Association of polymorphic variants of hemostatic system genes with the course of COVID-19

Full Text

Введение

Появление новой коронавирусной инфекции в 2019 г., получившей название Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), стало глобальной проблемой здравоохранения. Этиологическим агентом этой инфекции оказался новый вирус SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2), принадлежащий к порядку Nidovirales, семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus [1]. Ранее, в 2002 и 2015 гг., произошли кратковременные вспышки тяжелых респираторных заболеваний, которые были вызваны двумя близкими зоонозными коронавирусами: SARS-CoV и MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome) [2].

Вирус SARS-CoV-2 чаще всего передается воздушно-капельным путем, и основным местом его репликации являются клетки дыхательного эпителия. Вирус может также поражать желудочно-кишечный тракт, нервную систему, сердце, печень, почки и другие органы. Чаще всего летальный исход при COVID-19 происходит из-за пневмонии и полиорганной недостаточности. По данным Всемирной организации здравоохранения, осенью 2023 г. в мире было зафиксировано 771 191 203 случая заболевания, из которых 6 961 014 случаев завершились летальным исходом¹.

Для COVID-19 характерны разные варианты клинического течения болезни: от бессимптомного до тяжелого, иногда завершающегося летальным исходом. У значительной доли инфицированных лиц врожденный и приобретенный иммунитет обеспечивают ограничение вирусной репликации и элиминацию вируса. Вероятно, тяжелое течение COVID-19 является мультикомпонентным сбоем в функционировании разных систем организма. В пользу этого свидетельствует более частое тяжелое течение у возрастных пациентов. Выделяют несколько факторов, предрасполагающих к более тяжелому течению болезни. Прежде всего, это неспособность иммунной системы ограничивать вирусную инфекцию, наличие хронических заболеваний дыхательной системы, склонность к развитию системной воспалительной реакции и «цитокинового шторма», нарушения в функционировании системы свертывания крови. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 отмечают коагулопатию, тромбозы, микротромбозы, системное внутрисосудистое свертывание [3, 4]. Есть данные, что инфицирование эндотелия сосудов приводит к формированию тромбов и ишемии в лимфоузлах [5]. При тяжелом течении COVID-19 отмечают высокие уровни D-димера и фибриногена [6], что отражает избыточное воспаление, вызванное повышенным уровнем провоспалительного цитокина IL-6 [7].

Внутрисосудистая коагуляция при COVID-19 может зависеть от вариабельности функциональной активности белков системы гемостаза, которая обусловлена генетическим полиморфизмом. Изучению вклада полиморфизма разных генов как фактора, обладающего влиянием на чувствительность к SARS-CoV-2 и на разное течение COVID-19, уделялось большое внимание [8–10]. К настоящему времени в геноме человека удалось выявить 49 полиморфных вариантов, ассоциированных с более тяжелым течением COVID-19 [11]. В большинстве работ по анализу генетической предрасположенности к тяжелому течению инфекции проводили сравнительные обширные геномные ассоциативные исследования с выявлением генов и их однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) у лиц, инфицированных SARS-CoV-2, и у лиц, входящих в соответствующую популяцию (так называемые исследования GWAS – genome-wide association study). В настоящей статье тоже выполнено сравнительное исследование, где сопоставляли ОНП генов гемостаза у пациентов с COVID-19, различающихся по клинической тяжести течения инфекции, а также с группой здоровых лиц.

Целью исследования являлся анализ возможного вклада полиморфизма генов системы гемостаза, а именно плазменного, тромбоцитарного и фибринолитического звеньев, в разные варианты течения COVID-19.

Материалы и методы

Пациенты и группы. Образцы венозной крови были собраны от 117 пациентов в период: с октября 2020 г. по август 2023 г. Все пациенты имели вирусологически подтвержденный диагноз COVID-19, тяжесть их состояния при поступлении в клинику оценивали по шкале National Early Warning System 2 (NEWS2). В исследовании участвовали 57 мужчин и 60 женщин, медиана возраста составила 50,0 года.

В соответствии с тяжестью перенесенного заболевания пациенты были поделены на 4 группы с учетом баллов по шкале NEWS2. В 1-ю группу были включены пациенты, перенесшие COVID-19 бессимптомно (n = 20). В этой группе преобладали женщины (n = 13; 65%), медиана возраста составила 55,0 года, бо́льшая часть пациентов (65%) относилась к возрастной группе 40–69 лет. Во 2-ю группу были включены пациенты, состояние которых было оценено в 0 или 1 балл (n = 33). Доля женщин в этой группе составила 57,6% (n = 19), мужчин – 42,4% (n = 14), медиана возраста – 38,0 года, основная часть пациентов (84,8%) принадлежала к возрастной группе 30–69 лет. В 3-ю группу были включены пациенты, чье состояние было оценено в 2–4 балла (n = 34). Доля женщин составила 47% (n = 16), мужчин – 53% (n = 18), медиана возраста – 55,0 года, основная возрастная группа (91%) – 18–79 лет. В 4-ю группу были включены пациенты, тяжесть состояния которых была оценена в 5–9 баллов (n = 30). Доля женщин составила 40% (n = 12), мужчин – 60% (n = 18), медиана возраста – 60,0 года, основная возрастная группа (77,9%) – 30–79 лет.

Группа сравнения была сформирована из 104 здоровых добровольцев, проживающих в Московском регионе. Доля мужчин составила 20,2% (n = 21), женщин – 79,8% (n = 83), медиана возраста – 39,0 года, основная возрастная группа (84,2%) – 20–59 лет. На момент забора крови никто из участников не болел COVID-19. Однако из данных анамнеза было установлено, что все, кроме одного, переболели ранее.

Исследование проводилось при добровольном информированном согласии пациентов. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГБУЗ ИКБ № 1 (протоколы № 11/А от 16.10.2020 и № 8 от 28.12.2022).

Идентификацию РНК SARS-CoV-2 в клиническом материале (назальные, носоглоточные смывы) осуществляли с использованием наборов «РИБО-ПРЕП» («Интерлабсервис», Россия) согласно инструкции производителя. Выявление РНК вируса SARS-CoV-2 проводили методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени, используя коммерческую тест-систему «SARS-CoV-2/Грипп Комплекс» («ДНК-Технология» , Россия), а также набор «CDC Influenza SARS-CoV-2 (Flu SC2) Multiplex Assay» (CDC, США) на детектирующих амплификаторах Bio-Rad CFX-96 («Bio-Rad», США) и ДТ-лайт («ДНК-Технология», Россия).

Выделение ДНК выполняли из лейкоцитов венозной крови, используя набор реагентов «ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА» («ДНК-Технология», Россия).

Определение генотипов в полиморфных локусах генов, кодирующих или влияющих на экспрессию: факторов свертывания крови FGB (-455, rs1800790 G/A), FII (20210, rs1799963 G/A), FV (1691, rs6025 G/A), FVII (10976, rs6046 G/A), FXIIIA1 (103, rs5985 G/T); генов субъединиц рецептора тромбоцитов к коллагену (ITGA2, 807, rs1126643 C/T) и фибриногену (ITGB3, 1565, rs5918 T/C); гена-антагониста тканевого активатора плазминогена типа 1 (SERPINE1, -675, rs1799889 5G/4G) – проводили с использованием набора реагентов «Генетика гемостаза» («ДНК-Технология», Россия) и детектирующего амплификатора ДТ-лайт («ДНК-Технология», Россия).

Статистический анализ выполняли с применением пакета программ Statistica 10 (StatSoft, США). Соответствие частот генотипов изучаемых генов равновесию Харди–Вайнберга оценивали с помощью таблиц сопряжения и критерия χ², в случае малых значений сравниваемых величин (в любой ячейке менее 10) – с применением точного симметричного теста Фишера. Нулевую гипотезу отвергали при значении p < 0,05. Для подтверждения значимости также рассчитывали 95% доверительный интервал (ДИ) и отношение шансов (ОШ). В случаях, если величина ОШ имела значение меньше 1, указывали шансы исхода (ШИ). Последний показатель рассчитывали как величину, обратную ОШ. Тетрахорический показатель связи (он же коэффициент Бравэ, r_B), рассчитывали по общепринятой формуле Бравэ.

Результаты

Результаты анализа полиморфных локусов генов системы гемостаза для группы сравнения представлены в табл. 1.

Результаты анализа полиморфных локусов генов системы гемостаза для пациентов с COVID-19 представлены в табл. 2.

Достоверных различий в частоте обнаружения доминантных и рецессивных аллелей во всех анализируемых генах в группе сравнения и у пациентов с COVID-19 не было обнаружено (табл. 2). В связи с этим был выполнен анализ ОНП в 4 группах пациентов с COVID-19, различающихся по тяжести болезни, оцененной в баллах (сведения в разделе «Материалы и методы»).

Частота обнаружения аллелей значимо различалась только для ОНП гена SERPINE1 (rs1799889 5G/4G) (табл. 3). Доля аллеля 5G постепенно снижалась от 1-й к 4-й группе. А доля аллеля 4G увеличивалась от 1-й к 4-й группе.

Частоты встречаемости различных генотипов полиморфного локус гена SERPINE1 пациентов с COVID-19 представлены в табл. 4.

 

Таблица 1. Генотипы и аллели полиморфных локусов генов в группе сравнения (n = 104)

Table 1. Genotypes and alleles of polymorphic gene loci in the comparison group (n = 104)

Генотипы и аллели Genotypes and alleles	FGB (rs1800790 G>A)	F2 (rs179963 G>A)	F5 (rs6025 G>A)	F7 (rs6046 G>A)	F13A1 (rs5985 G/T)	SERPINE1 (rs1799889 5G>4G)	ITGA2 (rs1126643 C>T)	ITGB3 (rs5918 T>C)
Доминантный генотип, n Dominant genotype, n	60	103	98	67	49	24	48	73
Гетерозиготный и рецессивный генотипы, n Heterozygous and recessive genotype, n	44	1	6	37	55	80	56	31
Аллель доминантная/рецессивная, n (%) Allele dominant/recessive, n (%)	160/48 (76,9/23,1)	207/1 (99,5/0,5)	202/6 (97,1/2,9)	168/40 (80,8/19,2)	136/72 (65,4/34,6)	97/111 (46,6/53,4)	135/73 (64,9/35,1)	177/31 (85,1/14,9)

 

Таблица 2. Генотипы и аллели полиморфных локусов генов у пациентов с COVID-19 (n = 117)

Table 2. Genotypes and alleles of polymorphic gene loci in COVID-19 patients (n=117)

Генотипы и аллели Genotypes and alleles	FGB (rs1800790 G>A)	F2 (rs179963 G>A)	F5 (rs6025 G>A)	F7 (rs6046 G>A)	F13A1 (rs5985 G/T)	SERPINE1 (rs1799889 5G>4G)	ITGA2 (rs1126643 C>T)	ITGB3 (rs5918 T>C)
Доминантный генотип, n (p) Dominant genotype, n (р)	62 (0,4830)	115 (1,0000)	114 (0,3119)	89 (0,0579)	63 (0,3178)	28 (0,8812)	40 (0,0697)	93 (0,1107)
Гетерозиготный и рецессивный генотипы, n (р) Heterozygous and recessive genotype, n (р)	55 (0,4830)	2 (1,0000)	3 (0,3119)	28 (0,0579)	54 (0,3178)	89 (0,8812)	77 (0,0697)	24 (0,1107)
Аллель доминантная/рецессивная, % (р) Allele dominant/recessive, % (р)	74,4/25,6 (0,5312)	99,2/0,8 (1,0000)	98,7/1,3 (0,3169)	87,6/12,4 (0,0501)	73,9/26,1 (0,0505)	47,4/52,6 (0,8662)	59,8/40,2 (0,4296)	88,5/11,5 (0,2956)

Примечание. Величина р рассчитана относительно данных группы сравнения.

Note. The p value was calculated relative to the comparison group data.

 

Таблица 3. Частоты выявления доминантных и рецессивных аллелей в четырех группах пациентов с COVID-19

Table 3. Frequencies of detection of dominant and recessive alleles in four groups of COVID-19 patients

Группа Group	FGB (rs1800790 G>A)	F2 (rs179963 G>A)	F5 (rs6025 G>A)	F7 (rs6046 G>A)	F13A1 (rs5985 G/T)	SERPINE1 (rs1799889 5G>4G)	ITGA2 (rs1126643 C>T)	ITGB3 (rs5918 T>C)
1-я группа 1st group	72,5/27,5	100/0	97,5/2,5	90/10	72,5/27,5	72,5/27,5	55/45	87,5/12,5
2-я группа (р)* 2nd group (р)*	69,7/30,3 (0,8280)	98,5/0,5 (1,0000)	100/0 (0,3774)	86,4/13,6 (0,7625)	75,8/24,2 (0,8188)	44/56 (0,0050)	57,6/42,4 (0,8415)	80,3/19,7 (0,4287)
3-я группа (р)* 3rd group (р)*	75/25 (0,8220)	100/0 (> 0,05)	100/0 (0,3704)	83,8/16,2 (0,5655)	73,5/26,5 (1,0000)	45,6/54,4 (0,0090)	55,9/44,1 (1,0000)	91,2/8,8 (0,5315)
4-я группа (р)* 4th group (р)*	80/20 (0,4686)	98,3/1,7 (1,0000)	96,7/3,3 (1,0000)	91,7/8,3 (1,0000)	75/25 (1,0000)	36,7/63,3 (0,0005)	70/30 (0,1415)	95/5 (0,2607)

Примечание. * – достоверность различий рассчитывали относительно соответствующих показателей 1-й группы.

Note. * – the significance of the differences was calculated relative to the corresponding indicators of 1^st group.

 

Таблица 4. Частота встречаемости различных генотипов полиморфного локуса гена SERPINE1 (rs1799889 5G/4G) в четырех группах пациентов с COVID-19

Table 4. Frequency of occurrence of various genotypes of the polymorphic locus of the SERPINE1 gene (rs1799889 5G/4G) in four groups of COVID-19 patients

Генотипы и аллели Genotypes and alleles	1-я группа (n = 20) 1st group (n = 20)	2-я группа (n = 33) 2nd group (n = 33)	3-я группа (n = 34) 3rd group (n = 34)	4-я группа (n = 30) 4th group (n = 30)
Доминантный генотип, n (p) Dominant genotype, n (p)	11	8 (0,0381)	6 (0,0066)	3 (0,0009)
Гетерозиготный генотип, n (p) Heterozygous genotype, n (р)	7	13 (0,7791)	19 (0,1670)	16 (0,2538)
Рецессивный генотип, n (p) Recessive genotype, n (р)	2	12 (0,0533)	9 (0,1810)	11 (0,0498)
Аллель доминантная/рецессивная, n (p) Allele dominant/recessive, n (р)	29/11	29/37 (0,0050)	31/37 (0,0090)	22/38 (0,0005)

Примечание. Значение р рассчитано относительно соответствующих показателей 1-й группы.

Note. The p value was calculated relative to the corresponding indicators of the 1^st group.

 

Статистические показатели ассоциации отдельных генотипов и аллелей, рассчитанные по 4 группам инфицированных пациентов, представлены в табл. 5.

 

Таблица 5. Статистические показатели ассоциации генотипов и аллелей гена SERPINE1 (rs1799889 5G/4G) с тяжестью COVID-19

Table 5. Statistical indicators of the association of genotypes and alleles of the SERPINE1 gene (rs1799889 5G/4G) with COVID-19 severity

Генотип и аллели Genotypes and alleles	ОШ или ШИ OR or 1/OR (Chance of outcome)	95% ДИ 95% CI	Коэффициент cвязи (rB) Connection coefficient (rB)
Относительно 2-й группы Regarding 2nd group
SERPINE1 5G/5G	3,819	1,165–12,522	0,311
SERPINE1 5G vs 4G	3,364	1,441–7,849	0,278
Относительно 3-й группы Regarding 3rd group
SERPINE1 5G/5G	5,704	1,640–19,837	0,388
SERPINE1 5G vs 4G	3,147	1,355–7,305	0,228
Относительно 4-й группы Regarding 4th group
SERPINE1 5G/5G	11,000	2,497–48,461	0,491
SERPINE1 4G/4G	5,211 (ШИ) 5,211 (1/OR)	1,012–26,829	0,298
SERPINE1 5G vs 4G	4,554	1.907–10,873	0,351

 

Шанс выявления генотипа 5G/5G у участников, перенесших COVID-19 бессимптомно, относительно пациентов с более тяжелым течением инфекции был высоким (ОШ от 3,819 до 11,000). Нижняя граница 95% ДИ во всех случаях была более 1,0. Коэффициент связи (r_B) факта наличия генотипа 5G/5G (rs1799889) гена SERPINE1 в группе бессимптомно перенесших COVID-19 относительно групп с более тяжелым течением инфекции (2, 3, 4-я группы) свидетельствовал о наличии умеренной связи (> 3,0). Очевидно, существуют другие факторы, влияющие на тяжесть течения инфекции. Коэффициент связи (r_B) факта наличия генотипа 4G/4G (rs1799889) гена SERPINE1 в группе бессимптомно перенесших COVID-19 относительно 4-й группы пациентов соответствовал слабой связи (< 3,0). Тем не менее только в этой паре групп при сравнении частот аллелей 5G и 4G величина коэффициента связи соответствовала умеренной силе.

Обсуждение

В настоящем исследовании показано, что достоверных различий в аллельных вариантах полиморфных локусов 8 генов системы гемостаза между группами пациентов с COVID-19 (инфицированные) и здоровыми добровольцами (неинфицированные) не выявлено. Очевидно, это связано с тем, что в исследовании не была предусмотрена группа пациентов с летальным исходом. Кроме того, почти все участники группы сравнения переболели COVID-19, но в более ранний временной период. Поэтому, в представленном исследовании были сопоставлены ОНП изучаемых генов в группах с постепенно увеличивающейся тяжестью COVID-19, что позволило выявить значимые различия, которые ранее не удавалось обнаружить.

Анализ ОНП 8 генов системы гемостаза в группах пациентов с COVID-19, имевших разную тяжесть клинического течения, и участниками, перенесшими эту инфекцию бессимптомно, выявил достоверные различия только в ОНП одного гена SERPINE1 (rs1799889 5G/4G). Генотип 5G/5G был ассоциирован с более легким течением инфекции, а генотип 4G/4G ‒ с более тяжелым. Частота выявления аллеля 5G гена SERPINE1 (rs1799889 5G/4G) в настоящем исследовании составила 47% (табл. 1, 2), что соответствует показателям европейской популяции [12]. Продуктом гена SERPINE1 является белок РАI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), основная функция которого ингибировать активатор плазминогена как клеточного, так и урокиназного типа [13]. Известно, что при наличии аллеля 4G (rs1799889) в регионе промотора происходит более высокая экспрессия гена SERPINE1, чем при доминантном генотипе 5G/5G. Избыток белка РАI-1 приводит к повышенному тромбообразованию за счет снижения фибринолитической активности [14]. В ранее проведенных исследованиях установлено, что наличие генотипа 4G/4G или аллеля 4G (rs1799889) в гене SERPINE1 ассоциировано с повышенным риском развития венозных тромбозов [14], ишемического инсульта [15], диабетической нефропатии [16], онкологии [17], сепсиса [18], со снижением баланса нейтрофилов и лимфоцитов [19] и системной красной волчанкой [20]. Учитывая вовлеченность аллеля 4G (rs1799889) в соотношение баланса нейтрофилов/лимфоцитов, можно предположить, что этот факт может влиять на клиническое течение COVID-19. Известно, что при тяжелом течении COVID-19 это соотношение повышено за счет лимфопении, что является показателем неспособности завершить воспаление [21]. Нейтрофилы как важный компонент иммунной защиты скапливаются в местах наличия патогена.

Изучая роль полиморфизма генов системы гемостаза в патогенезе COVID-19, отечественные исследователи В.Н. Городин и соавт. пришли к выводу, что аллель риска 4G в полиморфной зоне (rs1799889) гена SERPINE1 может иметь защитное значение при данном заболевании [22]. Такое заключение вызывает сомнение, поскольку аллель риска 4G повышает тромбообразование, которое отягчает течение COVID-19 и может привести к летальному исходу. Вероятно, анализируя небольшую группу пациентов (52 больных), авторы сделали ошибочный вывод.

Проанализированные в настоящем исследовании ОНП генов плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза не имели ассоциации с вариантами течения COVID-19.

Заключение

В настоящем исследовании был изучен потенциально возможный вклад ОНП генов плазменного, тромбоцитарного и фибринолитического звена гемостаза в варианты течения COVID-19. Сформировав 4 группы участников, различающиеся по тяжести клинических проявлений, удалось выявить ассоциацию гена фибринолитического звена гемостаза SERPINE1 (rs1799889 5G/4G) с течением COVID-19.

Анализ генотипов и аллелей в этих 4 группах позволил обнаружить, что частота аллеля 5G и генотипа 5G/5G снижается по мере увеличения тяжести COVID-19, в то время как частота аллеля 4G и генотипа 4G/4G увеличивается. Можно предположить, что аллель риска 4G (rs1799889) гена SERPINE1 вовлечена в патогенез инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2.

Предиктивным генетическим маркером более легкого клинического течения COVID-19 является генотип 5G/5G (rs1799889) гена SERPINE1. Наличие генотипа 4G/4G (rs1799889) гена SERPINE1 является маркером более тяжелого течения COVID-19. Данное исследование представляет интерес для развития персонифицированной медицины.

 

--------------------------------------

^[1] WHO. Coronavirus (COVID-19): Dashboard. Available at: https://covid19.who.int/

About the authors

Lyudmila I. Nikolaeva

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: l.i.nikolaeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1323-5568

D.Sci. in Biology, Leading Researcher of the Laboratory Gene Engineering Products

Russian Federation, 123098, Moscow

Maya D. Stuchinskaya

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: mayastaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8544-7482

junior researcher of the Laboratory Gene Engineering Products

Russian Federation, 123098, Moscow

Anna V. Dedova

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: dedova.anna2010@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2491-9324

graduate student of the Laboratory Gene Engineering Products

Russian Federation, 123098, Moscow

Shevchenko G. Nadezhda

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: dr.nadya@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-2486-4554

junior researcher of the Laboratory Gene Engineering Products

Russian Federation, 123098, Moscow

Irina N. Khlopova

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: khlopova.ira@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7419-590X

C.Sci. in Medicine, leading researcher of the Laboratory chronic viral infections

Russian Federation, 123098 Moscow

Irina S. Kruzhkova

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia; Infection Diseases Clinical Hospital Number 1, Moscow Department of Health

Email: irina-kru@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1983-481X

researcher of the Laboratory respiratory viral infections with drug testing

Russian Federation, 123098 Moscow; 125367, Moscow

Lilya N. Merkulova

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: merkulova0320@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7260-0879

C.Sci. in Medicine, leading researcher of the Laboratory respiratory of the viral infections with drug testing

Russian Federation, 123098, Moscow

Lidya B. Kisteneva

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: lborisovna2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7336-409X

D.Sci. in Medicine, leading researcher of the Laboratory chronic viral infections

Russian Federation, 123098, Moscow

Lyudmila V. Kolobukhina

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia; Infection Diseases Clinical Hospital Number 1, Moscow Department of Health

Email: lkolobuchina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5775-3343

D.Sci. in Medicine, leading researcher of the Laboratory respiratory viral infections with drug testing

Russian Federation, 123098 Moscow; 125367, Moscow

Evgenya A. Mukasheva

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: mukasheva_evgeniya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5688-5309

researcher of the Laboratory of Influenza Etiology and Epidemiology

Russian Federation, 123098, Moscow

Kirill G. Krasnoslobodtsev

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: kkg_87@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1745-9128

researcher of the Laboratory of Influenza Etiology and Epidemiology

Russian Federation, 123098, Moscow

Svetlana V. Trushakova

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: s.trushakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9610-3041

C.Sci. in Biology, senior researcher of the Laboratory of Influenza Etiology and Epidemiology

Russian Federation, 123098, Moscow

Anastasia S. Krepkaya

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: nastya18-96@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7272-4011

junior researcher of the Laboratory of Influenza Etiology and Epidemiology

Russian Federation, 123098, Moscow

Victor V. Kuprianov

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: vkoup@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8602-1974

C.Sci. in Biology, senior researcher of the Laboratory Gene Engineering Products

Russian Federation, 123098, Moscow

Natalia A. Nikitenko

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: nan-nikitenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5829-744X

C.Sci. in Biology, senior researcher of the Cell Microbiology Laboratory

Russian Federation, 123098, Moscow

Elizaveta A. Khadorich

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: eli.hadd@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0005-1816-0496

laboratory assistant of the Cell Microbiology Laboratory

Russian Federation, 123098, Moscow

Egor M. Burmistrov

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: burmistrov.gamaleya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6592-8331

researcher of the Cell Microbiology Laboratory

Russian Federation, 123098, Moscow

Igor N. Tyurin

Infection Diseases Clinical Hospital Number 1, Moscow Department of Health

Email: tyurin.dti@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5696-1586

C.Sci. in Medicine, Chief Physician, Infection Diseases Clinical Hospital No 1, Moscow Department of Health

Russian Federation, 125367, Moscow

Natalia A. Antipyat

Infection Diseases Clinical Hospital Number 1, Moscow Department of Health

Email: natadoc70@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-8578-2838

Deputy Chief Physician for Medical Affairs, Infection Diseases Clinical Hospital No 1, Moscow Department of Health

Russian Federation, 125367, Moscow

Elena I. Burtseva

N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of Russia

Email: elena-burtseva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2518-6801

D.Sci. in Medicine, Head of the Laboratory of Influenza Etiology and Epidemiology

Russian Federation, 123098, Moscow

References

Supplementary files