Ассоциация полиморфных вариантов генов системы гемостаза с течением COVID-19

Полный текст

Введение

Появление новой коронавирусной инфекции в 2019 г., получившей название Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), стало глобальной проблемой здравоохранения. Этиологическим агентом этой инфекции оказался новый вирус SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2), принадлежащий к порядку Nidovirales, семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus [1]. Ранее, в 2002 и 2015 гг., произошли кратковременные вспышки тяжелых респираторных заболеваний, которые были вызваны двумя близкими зоонозными коронавирусами: SARS-CoV и MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome) [2].

Вирус SARS-CoV-2 чаще всего передается воздушно-капельным путем, и основным местом его репликации являются клетки дыхательного эпителия. Вирус может также поражать желудочно-кишечный тракт, нервную систему, сердце, печень, почки и другие органы. Чаще всего летальный исход при COVID-19 происходит из-за пневмонии и полиорганной недостаточности. По данным Всемирной организации здравоохранения, осенью 2023 г. в мире было зафиксировано 771 191 203 случая заболевания, из которых 6 961 014 случаев завершились летальным исходом¹.

Для COVID-19 характерны разные варианты клинического течения болезни: от бессимптомного до тяжелого, иногда завершающегося летальным исходом. У значительной доли инфицированных лиц врожденный и приобретенный иммунитет обеспечивают ограничение вирусной репликации и элиминацию вируса. Вероятно, тяжелое течение COVID-19 является мультикомпонентным сбоем в функционировании разных систем организма. В пользу этого свидетельствует более частое тяжелое течение у возрастных пациентов. Выделяют несколько факторов, предрасполагающих к более тяжелому течению болезни. Прежде всего, это неспособность иммунной системы ограничивать вирусную инфекцию, наличие хронических заболеваний дыхательной системы, склонность к развитию системной воспалительной реакции и «цитокинового шторма», нарушения в функционировании системы свертывания крови. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 отмечают коагулопатию, тромбозы, микротромбозы, системное внутрисосудистое свертывание [3, 4]. Есть данные, что инфицирование эндотелия сосудов приводит к формированию тромбов и ишемии в лимфоузлах [5]. При тяжелом течении COVID-19 отмечают высокие уровни D-димера и фибриногена [6], что отражает избыточное воспаление, вызванное повышенным уровнем провоспалительного цитокина IL-6 [7].

Внутрисосудистая коагуляция при COVID-19 может зависеть от вариабельности функциональной активности белков системы гемостаза, которая обусловлена генетическим полиморфизмом. Изучению вклада полиморфизма разных генов как фактора, обладающего влиянием на чувствительность к SARS-CoV-2 и на разное течение COVID-19, уделялось большое внимание [8–10]. К настоящему времени в геноме человека удалось выявить 49 полиморфных вариантов, ассоциированных с более тяжелым течением COVID-19 [11]. В большинстве работ по анализу генетической предрасположенности к тяжелому течению инфекции проводили сравнительные обширные геномные ассоциативные исследования с выявлением генов и их однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) у лиц, инфицированных SARS-CoV-2, и у лиц, входящих в соответствующую популяцию (так называемые исследования GWAS – genome-wide association study). В настоящей статье тоже выполнено сравнительное исследование, где сопоставляли ОНП генов гемостаза у пациентов с COVID-19, различающихся по клинической тяжести течения инфекции, а также с группой здоровых лиц.

Целью исследования являлся анализ возможного вклада полиморфизма генов системы гемостаза, а именно плазменного, тромбоцитарного и фибринолитического звеньев, в разные варианты течения COVID-19.

Материалы и методы

Пациенты и группы. Образцы венозной крови были собраны от 117 пациентов в период: с октября 2020 г. по август 2023 г. Все пациенты имели вирусологически подтвержденный диагноз COVID-19, тяжесть их состояния при поступлении в клинику оценивали по шкале National Early Warning System 2 (NEWS2). В исследовании участвовали 57 мужчин и 60 женщин, медиана возраста составила 50,0 года.

В соответствии с тяжестью перенесенного заболевания пациенты были поделены на 4 группы с учетом баллов по шкале NEWS2. В 1-ю группу были включены пациенты, перенесшие COVID-19 бессимптомно (n = 20). В этой группе преобладали женщины (n = 13; 65%), медиана возраста составила 55,0 года, бо́льшая часть пациентов (65%) относилась к возрастной группе 40–69 лет. Во 2-ю группу были включены пациенты, состояние которых было оценено в 0 или 1 балл (n = 33). Доля женщин в этой группе составила 57,6% (n = 19), мужчин – 42,4% (n = 14), медиана возраста – 38,0 года, основная часть пациентов (84,8%) принадлежала к возрастной группе 30–69 лет. В 3-ю группу были включены пациенты, чье состояние было оценено в 2–4 балла (n = 34). Доля женщин составила 47% (n = 16), мужчин – 53% (n = 18), медиана возраста – 55,0 года, основная возрастная группа (91%) – 18–79 лет. В 4-ю группу были включены пациенты, тяжесть состояния которых была оценена в 5–9 баллов (n = 30). Доля женщин составила 40% (n = 12), мужчин – 60% (n = 18), медиана возраста – 60,0 года, основная возрастная группа (77,9%) – 30–79 лет.

Группа сравнения была сформирована из 104 здоровых добровольцев, проживающих в Московском регионе. Доля мужчин составила 20,2% (n = 21), женщин – 79,8% (n = 83), медиана возраста – 39,0 года, основная возрастная группа (84,2%) – 20–59 лет. На момент забора крови никто из участников не болел COVID-19. Однако из данных анамнеза было установлено, что все, кроме одного, переболели ранее.

Исследование проводилось при добровольном информированном согласии пациентов. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГБУЗ ИКБ № 1 (протоколы № 11/А от 16.10.2020 и № 8 от 28.12.2022).

Идентификацию РНК SARS-CoV-2 в клиническом материале (назальные, носоглоточные смывы) осуществляли с использованием наборов «РИБО-ПРЕП» («Интерлабсервис», Россия) согласно инструкции производителя. Выявление РНК вируса SARS-CoV-2 проводили методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени, используя коммерческую тест-систему «SARS-CoV-2/Грипп Комплекс» («ДНК-Технология» , Россия), а также набор «CDC Influenza SARS-CoV-2 (Flu SC2) Multiplex Assay» (CDC, США) на детектирующих амплификаторах Bio-Rad CFX-96 («Bio-Rad», США) и ДТ-лайт («ДНК-Технология», Россия).

Выделение ДНК выполняли из лейкоцитов венозной крови, используя набор реагентов «ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА» («ДНК-Технология», Россия).

Определение генотипов в полиморфных локусах генов, кодирующих или влияющих на экспрессию: факторов свертывания крови FGB (-455, rs1800790 G/A), FII (20210, rs1799963 G/A), FV (1691, rs6025 G/A), FVII (10976, rs6046 G/A), FXIIIA1 (103, rs5985 G/T); генов субъединиц рецептора тромбоцитов к коллагену (ITGA2, 807, rs1126643 C/T) и фибриногену (ITGB3, 1565, rs5918 T/C); гена-антагониста тканевого активатора плазминогена типа 1 (SERPINE1, -675, rs1799889 5G/4G) – проводили с использованием набора реагентов «Генетика гемостаза» («ДНК-Технология», Россия) и детектирующего амплификатора ДТ-лайт («ДНК-Технология», Россия).

Статистический анализ выполняли с применением пакета программ Statistica 10 (StatSoft, США). Соответствие частот генотипов изучаемых генов равновесию Харди–Вайнберга оценивали с помощью таблиц сопряжения и критерия χ², в случае малых значений сравниваемых величин (в любой ячейке менее 10) – с применением точного симметричного теста Фишера. Нулевую гипотезу отвергали при значении p < 0,05. Для подтверждения значимости также рассчитывали 95% доверительный интервал (ДИ) и отношение шансов (ОШ). В случаях, если величина ОШ имела значение меньше 1, указывали шансы исхода (ШИ). Последний показатель рассчитывали как величину, обратную ОШ. Тетрахорический показатель связи (он же коэффициент Бравэ, r_B), рассчитывали по общепринятой формуле Бравэ.

Результаты

Результаты анализа полиморфных локусов генов системы гемостаза для группы сравнения представлены в табл. 1.

Результаты анализа полиморфных локусов генов системы гемостаза для пациентов с COVID-19 представлены в табл. 2.

Достоверных различий в частоте обнаружения доминантных и рецессивных аллелей во всех анализируемых генах в группе сравнения и у пациентов с COVID-19 не было обнаружено (табл. 2). В связи с этим был выполнен анализ ОНП в 4 группах пациентов с COVID-19, различающихся по тяжести болезни, оцененной в баллах (сведения в разделе «Материалы и методы»).

Частота обнаружения аллелей значимо различалась только для ОНП гена SERPINE1 (rs1799889 5G/4G) (табл. 3). Доля аллеля 5G постепенно снижалась от 1-й к 4-й группе. А доля аллеля 4G увеличивалась от 1-й к 4-й группе.

Частоты встречаемости различных генотипов полиморфного локус гена SERPINE1 пациентов с COVID-19 представлены в табл. 4.

 

Таблица 1. Генотипы и аллели полиморфных локусов генов в группе сравнения (n = 104)

Table 1. Genotypes and alleles of polymorphic gene loci in the comparison group (n = 104)

Генотипы и аллели Genotypes and alleles	FGB (rs1800790 G>A)	F2 (rs179963 G>A)	F5 (rs6025 G>A)	F7 (rs6046 G>A)	F13A1 (rs5985 G/T)	SERPINE1 (rs1799889 5G>4G)	ITGA2 (rs1126643 C>T)	ITGB3 (rs5918 T>C)
Доминантный генотип, n Dominant genotype, n	60	103	98	67	49	24	48	73
Гетерозиготный и рецессивный генотипы, n Heterozygous and recessive genotype, n	44	1	6	37	55	80	56	31
Аллель доминантная/рецессивная, n (%) Allele dominant/recessive, n (%)	160/48 (76,9/23,1)	207/1 (99,5/0,5)	202/6 (97,1/2,9)	168/40 (80,8/19,2)	136/72 (65,4/34,6)	97/111 (46,6/53,4)	135/73 (64,9/35,1)	177/31 (85,1/14,9)

 

Таблица 2. Генотипы и аллели полиморфных локусов генов у пациентов с COVID-19 (n = 117)

Table 2. Genotypes and alleles of polymorphic gene loci in COVID-19 patients (n=117)

Генотипы и аллели Genotypes and alleles	FGB (rs1800790 G>A)	F2 (rs179963 G>A)	F5 (rs6025 G>A)	F7 (rs6046 G>A)	F13A1 (rs5985 G/T)	SERPINE1 (rs1799889 5G>4G)	ITGA2 (rs1126643 C>T)	ITGB3 (rs5918 T>C)
Доминантный генотип, n (p) Dominant genotype, n (р)	62 (0,4830)	115 (1,0000)	114 (0,3119)	89 (0,0579)	63 (0,3178)	28 (0,8812)	40 (0,0697)	93 (0,1107)
Гетерозиготный и рецессивный генотипы, n (р) Heterozygous and recessive genotype, n (р)	55 (0,4830)	2 (1,0000)	3 (0,3119)	28 (0,0579)	54 (0,3178)	89 (0,8812)	77 (0,0697)	24 (0,1107)
Аллель доминантная/рецессивная, % (р) Allele dominant/recessive, % (р)	74,4/25,6 (0,5312)	99,2/0,8 (1,0000)	98,7/1,3 (0,3169)	87,6/12,4 (0,0501)	73,9/26,1 (0,0505)	47,4/52,6 (0,8662)	59,8/40,2 (0,4296)	88,5/11,5 (0,2956)

Примечание. Величина р рассчитана относительно данных группы сравнения.

Note. The p value was calculated relative to the comparison group data.

 

Таблица 3. Частоты выявления доминантных и рецессивных аллелей в четырех группах пациентов с COVID-19

Table 3. Frequencies of detection of dominant and recessive alleles in four groups of COVID-19 patients

Группа Group	FGB (rs1800790 G>A)	F2 (rs179963 G>A)	F5 (rs6025 G>A)	F7 (rs6046 G>A)	F13A1 (rs5985 G/T)	SERPINE1 (rs1799889 5G>4G)	ITGA2 (rs1126643 C>T)	ITGB3 (rs5918 T>C)
1-я группа 1st group	72,5/27,5	100/0	97,5/2,5	90/10	72,5/27,5	72,5/27,5	55/45	87,5/12,5
2-я группа (р)* 2nd group (р)*	69,7/30,3 (0,8280)	98,5/0,5 (1,0000)	100/0 (0,3774)	86,4/13,6 (0,7625)	75,8/24,2 (0,8188)	44/56 (0,0050)	57,6/42,4 (0,8415)	80,3/19,7 (0,4287)
3-я группа (р)* 3rd group (р)*	75/25 (0,8220)	100/0 (> 0,05)	100/0 (0,3704)	83,8/16,2 (0,5655)	73,5/26,5 (1,0000)	45,6/54,4 (0,0090)	55,9/44,1 (1,0000)	91,2/8,8 (0,5315)
4-я группа (р)* 4th group (р)*	80/20 (0,4686)	98,3/1,7 (1,0000)	96,7/3,3 (1,0000)	91,7/8,3 (1,0000)	75/25 (1,0000)	36,7/63,3 (0,0005)	70/30 (0,1415)	95/5 (0,2607)

Примечание. * – достоверность различий рассчитывали относительно соответствующих показателей 1-й группы.

Note. * – the significance of the differences was calculated relative to the corresponding indicators of 1^st group.

 

Таблица 4. Частота встречаемости различных генотипов полиморфного локуса гена SERPINE1 (rs1799889 5G/4G) в четырех группах пациентов с COVID-19

Table 4. Frequency of occurrence of various genotypes of the polymorphic locus of the SERPINE1 gene (rs1799889 5G/4G) in four groups of COVID-19 patients

Генотипы и аллели Genotypes and alleles	1-я группа (n = 20) 1st group (n = 20)	2-я группа (n = 33) 2nd group (n = 33)	3-я группа (n = 34) 3rd group (n = 34)	4-я группа (n = 30) 4th group (n = 30)
Доминантный генотип, n (p) Dominant genotype, n (p)	11	8 (0,0381)	6 (0,0066)	3 (0,0009)
Гетерозиготный генотип, n (p) Heterozygous genotype, n (р)	7	13 (0,7791)	19 (0,1670)	16 (0,2538)
Рецессивный генотип, n (p) Recessive genotype, n (р)	2	12 (0,0533)	9 (0,1810)	11 (0,0498)
Аллель доминантная/рецессивная, n (p) Allele dominant/recessive, n (р)	29/11	29/37 (0,0050)	31/37 (0,0090)	22/38 (0,0005)

Примечание. Значение р рассчитано относительно соответствующих показателей 1-й группы.

Note. The p value was calculated relative to the corresponding indicators of the 1^st group.

 

Статистические показатели ассоциации отдельных генотипов и аллелей, рассчитанные по 4 группам инфицированных пациентов, представлены в табл. 5.

 

Таблица 5. Статистические показатели ассоциации генотипов и аллелей гена SERPINE1 (rs1799889 5G/4G) с тяжестью COVID-19

Table 5. Statistical indicators of the association of genotypes and alleles of the SERPINE1 gene (rs1799889 5G/4G) with COVID-19 severity

Генотип и аллели Genotypes and alleles	ОШ или ШИ OR or 1/OR (Chance of outcome)	95% ДИ 95% CI	Коэффициент cвязи (rB) Connection coefficient (rB)
Относительно 2-й группы Regarding 2nd group
SERPINE1 5G/5G	3,819	1,165–12,522	0,311
SERPINE1 5G vs 4G	3,364	1,441–7,849	0,278
Относительно 3-й группы Regarding 3rd group
SERPINE1 5G/5G	5,704	1,640–19,837	0,388
SERPINE1 5G vs 4G	3,147	1,355–7,305	0,228
Относительно 4-й группы Regarding 4th group
SERPINE1 5G/5G	11,000	2,497–48,461	0,491
SERPINE1 4G/4G	5,211 (ШИ) 5,211 (1/OR)	1,012–26,829	0,298
SERPINE1 5G vs 4G	4,554	1.907–10,873	0,351

 

Шанс выявления генотипа 5G/5G у участников, перенесших COVID-19 бессимптомно, относительно пациентов с более тяжелым течением инфекции был высоким (ОШ от 3,819 до 11,000). Нижняя граница 95% ДИ во всех случаях была более 1,0. Коэффициент связи (r_B) факта наличия генотипа 5G/5G (rs1799889) гена SERPINE1 в группе бессимптомно перенесших COVID-19 относительно групп с более тяжелым течением инфекции (2, 3, 4-я группы) свидетельствовал о наличии умеренной связи (> 3,0). Очевидно, существуют другие факторы, влияющие на тяжесть течения инфекции. Коэффициент связи (r_B) факта наличия генотипа 4G/4G (rs1799889) гена SERPINE1 в группе бессимптомно перенесших COVID-19 относительно 4-й группы пациентов соответствовал слабой связи (< 3,0). Тем не менее только в этой паре групп при сравнении частот аллелей 5G и 4G величина коэффициента связи соответствовала умеренной силе.

Обсуждение

В настоящем исследовании показано, что достоверных различий в аллельных вариантах полиморфных локусов 8 генов системы гемостаза между группами пациентов с COVID-19 (инфицированные) и здоровыми добровольцами (неинфицированные) не выявлено. Очевидно, это связано с тем, что в исследовании не была предусмотрена группа пациентов с летальным исходом. Кроме того, почти все участники группы сравнения переболели COVID-19, но в более ранний временной период. Поэтому, в представленном исследовании были сопоставлены ОНП изучаемых генов в группах с постепенно увеличивающейся тяжестью COVID-19, что позволило выявить значимые различия, которые ранее не удавалось обнаружить.

Анализ ОНП 8 генов системы гемостаза в группах пациентов с COVID-19, имевших разную тяжесть клинического течения, и участниками, перенесшими эту инфекцию бессимптомно, выявил достоверные различия только в ОНП одного гена SERPINE1 (rs1799889 5G/4G). Генотип 5G/5G был ассоциирован с более легким течением инфекции, а генотип 4G/4G ‒ с более тяжелым. Частота выявления аллеля 5G гена SERPINE1 (rs1799889 5G/4G) в настоящем исследовании составила 47% (табл. 1, 2), что соответствует показателям европейской популяции [12]. Продуктом гена SERPINE1 является белок РАI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), основная функция которого ингибировать активатор плазминогена как клеточного, так и урокиназного типа [13]. Известно, что при наличии аллеля 4G (rs1799889) в регионе промотора происходит более высокая экспрессия гена SERPINE1, чем при доминантном генотипе 5G/5G. Избыток белка РАI-1 приводит к повышенному тромбообразованию за счет снижения фибринолитической активности [14]. В ранее проведенных исследованиях установлено, что наличие генотипа 4G/4G или аллеля 4G (rs1799889) в гене SERPINE1 ассоциировано с повышенным риском развития венозных тромбозов [14], ишемического инсульта [15], диабетической нефропатии [16], онкологии [17], сепсиса [18], со снижением баланса нейтрофилов и лимфоцитов [19] и системной красной волчанкой [20]. Учитывая вовлеченность аллеля 4G (rs1799889) в соотношение баланса нейтрофилов/лимфоцитов, можно предположить, что этот факт может влиять на клиническое течение COVID-19. Известно, что при тяжелом течении COVID-19 это соотношение повышено за счет лимфопении, что является показателем неспособности завершить воспаление [21]. Нейтрофилы как важный компонент иммунной защиты скапливаются в местах наличия патогена.

Изучая роль полиморфизма генов системы гемостаза в патогенезе COVID-19, отечественные исследователи В.Н. Городин и соавт. пришли к выводу, что аллель риска 4G в полиморфной зоне (rs1799889) гена SERPINE1 может иметь защитное значение при данном заболевании [22]. Такое заключение вызывает сомнение, поскольку аллель риска 4G повышает тромбообразование, которое отягчает течение COVID-19 и может привести к летальному исходу. Вероятно, анализируя небольшую группу пациентов (52 больных), авторы сделали ошибочный вывод.

Проанализированные в настоящем исследовании ОНП генов плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза не имели ассоциации с вариантами течения COVID-19.

Заключение

В настоящем исследовании был изучен потенциально возможный вклад ОНП генов плазменного, тромбоцитарного и фибринолитического звена гемостаза в варианты течения COVID-19. Сформировав 4 группы участников, различающиеся по тяжести клинических проявлений, удалось выявить ассоциацию гена фибринолитического звена гемостаза SERPINE1 (rs1799889 5G/4G) с течением COVID-19.

Анализ генотипов и аллелей в этих 4 группах позволил обнаружить, что частота аллеля 5G и генотипа 5G/5G снижается по мере увеличения тяжести COVID-19, в то время как частота аллеля 4G и генотипа 4G/4G увеличивается. Можно предположить, что аллель риска 4G (rs1799889) гена SERPINE1 вовлечена в патогенез инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2.

Предиктивным генетическим маркером более легкого клинического течения COVID-19 является генотип 5G/5G (rs1799889) гена SERPINE1. Наличие генотипа 4G/4G (rs1799889) гена SERPINE1 является маркером более тяжелого течения COVID-19. Данное исследование представляет интерес для развития персонифицированной медицины.

 

--------------------------------------

^[1] WHO. Coronavirus (COVID-19): Dashboard. Available at: https://covid19.who.int/

Об авторах

Людмила Ивановна Николаева

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: l.i.nikolaeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1323-5568

доктор биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории генно-инженерных препаратов

Россия, 123098, Москва

Майя Денисовна Стучинская

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: mayastaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8544-7482

младший научный сотрудник лаборатории генно-инженерных препаратов

Россия, 123098, Москва

Анна Владимировна Дедова

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: dedova.anna2010@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2491-9324

аспирант лаборатории генно-инженерных препаратов

Россия, 123098, Москва

Надежда Григорьевна Шевченко

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: dr.nadya@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-2486-4554

младший научный сотрудник лаборатории генно-инженерных препаратов

Россия, 123098, Москва

Ирина Николаевна Хлопова

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: khlopova.ira@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7419-590X

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории хронических вирусных инфекций

Россия, 123098, Москва

Ирина Сергеевна Кружкова

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России; ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения города Москвы

Email: irina-kru@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1983-481X

научный сотрудник лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств

Россия, 123098, Москва; 125367, Москва

Лилия Николаевна Меркулова

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: merkulova0320@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7260-0879

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств

Россия, 123098, Москва

Лидия Борисовна Кистенева

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: lborisovna2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7336-409X

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории хронических вирусных инфекций

Россия, 123098, Москва

Людмила Васильевна Колобухина

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России; ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения города Москвы

Email: lkolobuchina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5775-3343

доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств, врач-инфекционист

Россия, 123098, Москва; 125367, Москва

Евгения Андреевна Мукашева

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: mukasheva_evgeniya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5688-5309

научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

Россия, 123098, Москва

Кирилл Геннадьевич Краснослободцев

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: kkg_87@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1745-9128

научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

Россия, 123098, Москва

Светлана Викторовна Трушакова

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: s.trushakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9610-3041

кандидат биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

Россия, 123098, Москва

Анастасия Сергеевна Крепкая

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: nastya18-96@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7272-4011

младший научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

Россия, 123098, Москва

Виктор Васильевич Куприянов

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: vkoup@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8602-1974

кандидат биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории генно-инженерных препаратов

Россия, 123098, Москва

Наталья Анатольевна Никитенко

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: nan-nikitenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5829-744X

кандидат биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории клеточной микробиологии

Россия, 123098, Москва

Елизавета Андреевна Хадорич

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: eli.hadd@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0005-1816-0496

лаборант-исследователь лаборатории клеточной микробиологии

Россия, 123098, Москва

Егор Михайлович Бурмистров

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: burmistrov.gamaleya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6592-8331

научный сотрудник лаборатории клеточной микробиологии

Россия, 123098, Москва

Игорь Николаевич Тюрин

ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения города Москвы

Email: tyurin.dti@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5696-1586

кандидат медицинских наук, главный врач

Россия, 125367, Москва

Наталья Александровна Антипят

ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения города Москвы

Email: natadoc70@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-8578-2838

заместитель главного врача по медицинской части

Россия, 125367, Москва

Елена Ивановна Бурцева

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: elena-burtseva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2518-6801

доктор медицинских наук, руководитель лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

Россия, 123098, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы