Problems of VirologyProblems of VirologyВопросы вирусологии0507-40882411-2097Central Research Institute for Epidemiology1615710.36233/0507-4088-197guttrzORIGINAL RESEARCHESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯResearch ArticleAssociation of polymorphic variants of hemostatic system genes with the course of COVID-19Ассоциация полиморфных вариантов генов системы гемостаза с течением COVID-19https://orcid.org/0000-0002-1323-5568NikolaevaLyudmila I.НиколаеваЛюдмила Ивановна
Russian Federation

D.Sci. in Biology, Leading Researcher of the Laboratory Gene Engineering Products

доктор биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории генно-инженерных препаратов

l.i.nikolaeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8544-7482StuchinskayaMaya D.СтучинскаяМайя Денисовна
Russian Federation

junior researcher of the Laboratory Gene Engineering Products

младший научный сотрудник лаборатории генно-инженерных препаратов

mayastaya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2491-9324DedovaAnna V.ДедоваАнна Владимировна
Russian Federation

graduate student of the Laboratory Gene Engineering Products

аспирант лаборатории генно-инженерных препаратов

dedova.anna2010@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2486-4554NadezhdaShevchenko G.ШевченкоНадежда Григорьевна
Russian Federation

junior researcher of the Laboratory Gene Engineering Products

младший научный сотрудник лаборатории генно-инженерных препаратов

dr.nadya@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7419-590XKhlopovaIrina N.ХлоповаИрина Николаевна
Russian Federation

C.Sci. in Medicine, leading researcher of the Laboratory chronic viral infections

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории хронических вирусных инфекций

khlopova.ira@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1983-481XKruzhkovaIrina S.КружковаИрина Сергеевна
Russian Federation

researcher of the Laboratory respiratory viral infections with drug testing

научный сотрудник лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств

irina-kru@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7260-0879MerkulovaLilya N.МеркуловаЛилия Николаевна
Russian Federation

C.Sci. in Medicine, leading researcher of the Laboratory respiratory of the viral infections with drug testing

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств

merkulova0320@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7336-409XKistenevaLidya B.КистеневаЛидия Борисовна
Russian Federation

D.Sci. in Medicine, leading researcher of the Laboratory chronic viral infections

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории хронических вирусных инфекций

lborisovna2007@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5775-3343KolobukhinaLyudmila V.КолобухинаЛюдмила Васильевна
Russian Federation

D.Sci. in Medicine, leading researcher of the Laboratory respiratory viral infections with drug testing

доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств, врач-инфекционист

lkolobuchina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5688-5309MukashevaEvgenya A.МукашеваЕвгения Андреевна
Russian Federation

researcher of the Laboratory of Influenza Etiology and Epidemiology

научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

mukasheva_evgeniya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1745-9128KrasnoslobodtsevKirill G.КраснослободцевКирилл Геннадьевич
Russian Federation

researcher of the Laboratory of Influenza Etiology and Epidemiology

научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

kkg_87@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9610-3041TrushakovaSvetlana V.ТрушаковаСветлана Викторовна
Russian Federation

C.Sci. in Biology, senior researcher of the Laboratory of Influenza Etiology and Epidemiology

кандидат биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

s.trushakova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7272-4011KrepkayaAnastasia S.КрепкаяАнастасия Сергеевна
Russian Federation

junior researcher of the Laboratory of Influenza Etiology and Epidemiology

младший научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

nastya18-96@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8602-1974KuprianovVictor V.КуприяновВиктор Васильевич
Russian Federation

C.Sci. in Biology, senior researcher of the Laboratory Gene Engineering Products

кандидат биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории генно-инженерных препаратов

vkoup@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5829-744XNikitenkoNatalia A.НикитенкоНаталья Анатольевна
Russian Federation

C.Sci. in Biology, senior researcher of the Cell Microbiology Laboratory

кандидат биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории клеточной микробиологии

nan-nikitenko@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0005-1816-0496KhadorichElizaveta A.ХадоричЕлизавета Андреевна
Russian Federation

laboratory assistant of the Cell Microbiology Laboratory

лаборант-исследователь лаборатории клеточной микробиологии

eli.hadd@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6592-8331BurmistrovEgor M.БурмистровЕгор Михайлович
Russian Federation

researcher of the Cell Microbiology Laboratory

научный сотрудник лаборатории клеточной микробиологии

burmistrov.gamaleya@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5696-1586TyurinIgor N.ТюринИгорь Николаевич
Russian Federation

C.Sci. in Medicine, Chief Physician, Infection Diseases Clinical Hospital No 1, Moscow Department of Health

кандидат медицинских наук, главный врач

tyurin.dti@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8578-2838AntipyatNatalia A.АнтипятНаталья Александровна
Russian Federation

Deputy Chief Physician for Medical Affairs, Infection Diseases Clinical Hospital No 1, Moscow Department of Health

заместитель главного врача по медицинской части

natadoc70@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2518-6801BurtsevaElena I.БурцеваЕлена Ивановна
Russian Federation

D.Sci. in Medicine, Head of the Laboratory of Influenza Etiology and Epidemiology

доктор медицинских наук, руководитель лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

elena-burtseva@yandex.ruN.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава РоссииInfection Diseases Clinical Hospital Number 1, Moscow Department of HealthГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения города Москвы0711202368544545319102023Copyright ©; 2023, Nikolaeva L.I., Stuchinskaya M.D., Dedova A.V., Nadezhda S.G., Khlopova I.N., Kruzhkova I.S., Merkulova L.N., Kisteneva L.B., Kolobukhina L.V., Mukasheva E.A., Krasnoslobodtsev K.G., Trushakova S.V., Krepkaya A.S., Kuprianov V.V., Nikitenko N.A., Khadorich E.A., Burmistrov E.M., Tyurin I.N., Antipyat N.A., Burtseva E.I.Copyright ©; 2023, Николаева Л.И., Стучинская М.Д., Дедова А.В., Шевченко Н.Г., Хлопова И.Н., Кружкова И.С., Меркулова Л.Н., Кистенева Л.Б., Колобухина Л.В., Мукашева Е.А., Краснослободцев К.Г., Трушакова С.В., Крепкая А.С., Куприянов В.В., Никитенко Н.А., Хадорич Е.А., Бурмистров Е.М., Тюрин И.Н., Антипят Н.А., Бурцева Е.И.2023Nikolaeva L.I., Stuchinskaya M.D., Dedova A.V., Nadezhda S.G., Khlopova I.N., Kruzhkova I.S., Merkulova L.N., Kisteneva L.B., Kolobukhina L.V., Mukasheva E.A., Krasnoslobodtsev K.G., Trushakova S.V., Krepkaya A.S., Kuprianov V.V., Nikitenko N.A., Khadorich E.A., Burmistrov E.M., Tyurin I.N., Antipyat N.A., Burtseva E.I.Николаева Л.И., Стучинская М.Д., Дедова А.В., Шевченко Н.Г., Хлопова И.Н., Кружкова И.С., Меркулова Л.Н., Кистенева Л.Б., Колобухина Л.В., Мукашева Е.А., Краснослободцев К.Г., Трушакова С.В., Крепкая А.С., Куприянов В.В., Никитенко Н.А., Хадорич Е.А., Бурмистров Е.М., Тюрин И.Н., Антипят Н.А., Бурцева Е.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://virusjour.crie.ru/jour/article/view/16157

Introduction. COVID-19 is characterized by a varied clinical course.

The aim of the work was to identify associations of SNPs of hemostatic system genes with COVID-19.

Materials and methods. DNA was isolated from patients (n=117) and healthy participants (n=104). All infected patients were divided into 3 groups, depending on disease severity assessment, which was appreciated by NEWS2. Another group consisted of participants, who had asymptomatic infection in the past. Determination of SNPs of the genes FGB (-455 G/A), FII (20210 G/A), FV (1691 G/A), FVII (10976 G/A), FXIIIA1 (103 G/T), ITGA2 (807 C/T), ITGB3 (1565 T/C), SERPINE1 (-675 5G/4G) were performed by PCR using the “Genetics of Hemostasis” kit (“DNA-Technology”, Russia).

Results. In analyzed SNPs, no significant differences were detected between the group of infected patients and healthy participants. But significant association was revealed in gene SERPINE1 (-675 5G/4G), when patient groups, differing in the disease severity, were analyzed relative to the group of participants with asymptomatic infection (p=0.0381; p=0 .0066; p=0.0009). It was found, that as COVID-19 severity scores increased, the proportion of 5G allele of gene SERPINE1 decreased, and the proportion of the 4G allele increased (p=0.005; p=0.009; p=0.0005). Similar processes were observed for genotypes 5G/5G and 4G/4G.

Discussion. The gene SERPINE1 (-675 5G/4G) is associated with the severity of COVID-19.

Conclusion. For the first time, it was discovered that 5G/5G genotype of gene SERPINE1 (-675 5G/4G) can be a marker of a milder course of COVID-19, and the 4G/4G genotype as a more severe one.

Введение. COVID-19 характеризуется разнообразным течением: от бессимптомного до тяжелого с летальным исходом. Комплекс неблагоприятных факторов инфицированного организма во многом определяет течение и исход болезни.

Цель работы – выявить возможные ассоциации полиморфных генов системы гемостаза с течением COVID-19.

Материалы и методы. ДНК выделяли из крови инфицированных пациентов (n=117) и участников группы сравнения (n=104). Все инфицированные были поделены на 3 группы в зависимости от тяжести состояния, которую оценивали по NEWS2. Еще одну группу составили участники, перенесшие инфекцию бессимптомно. Определение однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) генов FGB (-455 G/A), FII (20210 G/A), FV (1691 G/A), FVII (10976 G/A), FXIIIA1 (103 G/T), ITGA2 (807 C/T), ITGB3 (1565 T/C), SERPINE1 (-675 5G/4G) проводили методом ПЦР, используя набор «Генетика гемостаза» («ДНК-Технология», Россия).

Результаты. Достоверных различий в аллельных вариантах анализируемых генов между группой всех инфицированных и здоровыми участниками не выявлено. Но анализ групп пациентов, различающихся по тяжести COVID-19, относительно группы участников, бессимптомно перенесших инфекцию, показал, что в гене SERPINE1 (-675 5G/4G) обнаружена достоверная ассоциация ОНП с течением инфекции (р=0,0381; р=0,0066; р=0,0009). Установлено, что по мере увеличения баллов тяжести COVID-19 доля аллеля 5G гена SERPINE1 (-675 5G/4G) снижалась, а доля аллеля 4G увеличивалась (р=0,005; р=0,009; р=0,0005). Аналогичные процессы наблюдались для генотипов 5G/5G и 4G/4G.

Обсуждение. Анализ вклада ОНП генов системы гемостаза показал, что фибринолитическое звено ассоциировано с тяжестью COVID-19. Полиморфизм гена этого звена SERPINE1 (-675 5G/4G) имел достоверную связь с течением COVID-19.

Заключение. Впервые обнаружено, что ОНП гена SERPINE1 (-675 5G/4G) ассоциирован с течением COVID-19. Генотип 5G/5G этого гена может рассматриваться как маркер более легкого течения инфекции, генотип 4G/4G – более тяжелого.

COVID-19hemostatic gene polymorphismassociation with clinical courseCOVID-19полиморфизм генов гемостазаассоциация с клиническим течениемИсследования выполнены в рамках государственного задания (номер гос. регистрации 122021800184-3) без дополнительного финансирования.The research was carried out within the framework of a state assignment (state registration number 122021800184-3) without additional funding.Hui D.S., Azhar E.I., Madani T.A., Ntoumi F., Kock R., Dar O., et al. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health – The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int. J. Infect. Dis. 2020; 91: 264–66. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.01.009Chen Y., Lio Q., Guo D. Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis. J. Med. Virol. 2020; 92(4): 418–23. https://doi.org/10.1002/jmv.25681Connors J.M., Levy J.H. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020; 135(23): 2033–40. https://doi.org/10.1182/blood.2020006000Dolhnikoff M., Duarte-Neto A.N., de Almeida Monteiro R.A., da Silva L.F.F., de Oliveira E.P., Saldiva P.H.N., et al. Pathological evidence of pulmonary thrombotic phenomena in severe COVID-19. J. Thromb. Haemost. 2020; 18(6): 1517–9. https://doi.org/10.1111/jth.14844Varga Z., Flammer A.J., Steiger P., Haberecker M., Andermatt R., Zinkernagel A.S., et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020; 395(10234): 1417–8. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5Arachchillage D.R.J., Laffan M. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 2020; 18(5): 1233–4. https://doi.org/10.1111/jth.14820Gupta A., Madhavan M.V., Sehgal K., Nair N., Mahajan S., Sehrawat T.S., et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat. Med. 2020; 26(7): 1017–32. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.Baranova A., Cao H., Zhang F. Unraveling risk genes of COVID-19 by multi-omics integrative analyses. Front. Med. (Lausanne). 2021; 8: 738687. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.738687Saponi-Cortes J.M.R., Rivas M.D., Calle-Alonso F., Sanchez J.F., Costo A., Martin C., et al. IFNL4 genetic variant can predispose to COVID-19. Sci. Rep. 2021; 11(1): 21185. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00747-zSamadizadeh S., Masoudi M., Rastegar M., Salimi V., Shahbaz M.B., Tahamtan A. COVID-19: why does disease severity vary among individuals? Respir. Med. 2021; 180: 106356. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2021.106356Pairo-Castineira E., Rawlik K., Bretherick A.D., Qi T., Wu Y., Nassiri I., et al. GWAS and meta-analysis identifies 49 genetic variants underlying critical COVID-19. Nature. 2023; 617(7962): 764–8. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06034-3Chen J.Y., Zhai C.N., Wang Z.Q., Li R., Wu W.J., Hou K., et al. The susceptibility of SERPINE1 rs1799889 SNP in diabetic vascular complications: a meta-analysis of fifty-one case-control studies. BMC Endocr. Disord. 2021; 21(1): 195. https://doi.org/10.1186/s12902-021-00837-zGils A., Declerck P.J. Plasminogen activator inhibitor-1. Curr. Med. Chem. 2004; 11(17): 2323–34. https://doi.org/10.2174/0929867043364595Zhang Q., Jin Y., Li X., Peng X., Peng N., Song J. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphisms and risk of venous thromboembolism – a meta-analysis and systematic review. Vasa. 2020; 49(2): 141–6. https://doi.org/10.1024/0301-1526/a000839Huang X., Li Y., Huang Z., Wang C.., Xu Z. PAI-1 gene variants and COC use are associated with stroke risk: a case-control study in the Han Chinese women. J. Mol. Neurosci. 2014; 54(4): 803–10. https://doi.org/10.1007/s12031-014-0418-0Gao W.F., Guo Y.B., Bai Y., Ding X.Y., Yan Y.J., Wu ZQ. Association between PAI-1 4G/5G polymorphism and diabetic nephropathy: a meta-analysis in the Chinese population. Int. Urol. Nephrol. 2016; 48(9): 1483–9. https://doi.org/10.1007/s11255-016-1333-9Wang S., Cao Q., Wang X., Li B., Tang M., Yuan W., et al. PAI-1 4G/5G polymorphism contributes to cancer susceptibility: evidence from meta-analysis. PLoS One. 2013; 8(2): e56797. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0056797.Madàch K., Aladzsity I., Szilàgyi A., Fust G., Gàl J., Pénzes I., et al. 4G/5G polymorphism of PAI-1 gene is associated with multiple organ dysfunction and septic shock in pneumonia induced severe sepsis: prospective, observational, genetic study. Crit. Care. 2010; 14(2): R79. https://doi.org/10.1186/cc8992Wang Z., Kong L., Luo G., Zhang H., Sun F., Liang W., et al. Clinical impact of the PAI-1 4G/5G polymorphism in Chinese patients with venous thromboembolism. Thromb. J. 2022; 20(1): 68. https://doi.org/10.1186/s12959-022-00430-xLi W., Mao S., Wu L., Shi W., Zhang J., Wang Z. Association between the PAI-1 4G/5G gene polymorphism and the risk of systemic lupus erythematosus/lupus nephritis. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2019; 29(1): 85–94. https://doi.org/10.1615/critreveukaryotgeneexpr.2019025311Kong M., Zhang H., Cao X., Lu Z. Higher level of neutrophil-to-lymphocyte is associated with severe COVID-19. Epidemiol. Infect. 2020; 148: e139. https://doi.org/10.1017/S0950268820001557Gorodin V.N., Moysova D.P., Zotov S.V., Vanyukov A.A., Podsadnaya A.A., Tikhonenko Yu.V. Role of polymorphisms of genes involved in hemostasis in COVID-19 pathogenesis. Infektsionnye bolezni. 2021; 19(2): 16–26. https://doi.org/10.20953/1729-9225-2021-2-16-26 https://elibrary.ru/cooovc (in Russian)Городин В.Н., Мойсова Д.П., Зотов С.В., Ванюков А.А., Подсадная А.А., Тихоненко Ю.В. Роль полиморфизма генов системы гемостаза в патогенезе COVID-19. Инфекционные болезни. 2021; 19(2): 16–26. https://doi.org/10.20953/1729-9225-2021-2-16-26 https://elibrary.ru/cooovc