Effect of anticoagulant therapy on the course of COVID-19 in comorbid patients

Full Text

Введение

Анализ особенностей патогенеза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) демонстрирует существенное влияние нарушений микроциркуляции и процесса тромбообразования на её течение и исходы. Результаты оценки 2773 случаев болезни у госпитализированных пациентов, находившихся на искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), показали, что среди получавших антикоагулянтную терапию летальность была в 2 раза ниже: 29,1% по сравнению с 62,7% при отсутствии профилактики тромботических осложнений [1]. Эту тенденцию подтверждают и ранее опубликованные данные [2, 3]. Однако если при тяжёлом течении рассматриваемого заболевания необходимость применения парентеральных антикоагулянтов прямого действия на сегодняшний день очевидна, то при нетяжёлых формах на практике часто возникает вопрос о тактике антитромботической терапии. Кроме того, при значительном числе случаев лёгкого и стёртого течения COVID-19 в настоящее время, в том числе у лиц старше 65 лет, увеличиваются количество отказов от госпитализации и доля получающих лечение на дому. Назначение же парентеральной терапии в амбулаторных условиях часто нежелательно. В то же время, учитывая особенности протекания этой инфекции с возможностью быстрого нарастания симптоматики и ухудшения состояния на протяжении нескольких часов [4], тактика амбулаторного ведения пациентов, как правило, должна быть достаточно активной. Все её составляющие должны быть тщательно выверены.

Немалое количество больных получают ранее подобранную терапию в связи с сопутствующей соматической патологией; их число возрастает среди пожилых. В то же время хронические заболевания сердечно-сосудистой системы ассоциируются с риском тяжёлого течения и летальных исходов не только при COVID-19, но и при других инфекционных болезнях. В связи с этим в каждом случае необходимы изучение взаимодействия и взаимовлияния различных составляющих комплексной лечебной программы, оценка пользы от используемого медикаментозного вмешательства и его потенциальных рисков.

В соответствии с имеющимися актуальными рекомендациями у значительной доли пациентов имеются показания к постоянному приёму антикоагулянтных препаратов: персистирующая и пароксизмальная формы фибрилляции предсердий (ФП), тромбозы вен, тромбоэмболия лёгочной артерии в анамнезе, ограничения подвижности в связи с травмами, некоторыми хирургическими вмешательствами, заболеваниями нервной системы. Тем не менее приходится констатировать, что в настоящее время отсутствует общепринятый подход к назначению и коррекции схем антитромботической терапии при амбулаторном лечении COVID-19.

Цель данной работы – оценить влияние активности коагуляционной системы на течение новой коронавирусной инфекции и обосновать тактику ведения коморбидных пациентов, получающих пероральные антикоагулянты (ПОАК) в подобранных ранее дозах по имеющимся соматическим показаниям.

Материал и методы

Проанализировано 76 случаев подтверждённой новой коронавирусной инфекции у лиц, получавших стартовую антикоагулянтную терапию амбулаторно. Анализ медицинской документации, клинической картины, результатов лабораторных исследований и компьютерной томографии (КТ) лёгких у наблюдавшихся нами пациентов проведён методом сплошного скрининга. Основную группу составили 26 больных, получавших ПОАК (ривароксабан, апиксабан, дабигатран); 50 участников вошли в группу сравнения (контрольную), в которой до эпизода COVID-19 лекарственные средства, влияющие на свёртываемость крови, не назначались. По другой терапии, подобранной ранее в связи с хронической патологией, обе группы были сопоставимы (табл. 1). В первой группе 38% пациентов получали ацетилсалициловую кислоту в профилактической дозе 100 мг в сутки, а 14% не принимали регулярно каких-либо препаратов. После оценки жалоб, анамнеза и физикального осмотра всем больным было назначено лечение в соответствии с актуальной на момент начала терапии версией Временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/). При отсутствии на момент инициализации лечения лабораторных результатов, подтверждающих наличие SARS-CoV-2, использовались препараты, рекомендованные для терапии ОРВИ и гриппа.

Таблица 1. Лекарственные препараты схем поддерживающей терапии, регулярно назначавшиеся пациентам сравниваемых групп
Table 1. Medications of maintenance therapy regimens had been regularly administered to patients in the compared groups

Примечание. * – различия достоверны, р <0,05.
Note. * – differences are significant, p <0.05.

Сравниваемые группы были сопоставимы по полу, степени тяжести на момент начала лечения, времени появления первых симптомов коронавирусной инфекции, а также по характеру назначенной стартовой терапии. Возраст пациентов составлял от 42 до 96 лет. Среди участников в обеих группах несколько преобладали женщины: 58% в основной и 56% – в контрольной. Срок от начала заболевания до инициализации медикаментозного вмешательства составлял от 1 до 5 сут. Лёгкая форма COVID-19 зарегистрирована у 6 (23%) пациентов основной группы и у 10 (20%) – контрольной.

Признаки поражения лёгочной ткани (от 3 до 25% объёма) (КТ-1) выявлены у 20 (77%) больных в основной группе и у 40 (80%) – в контрольной. В качестве этиотропного лечения назначали умифеновир, интерферон альфа-2b, имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, лопинавир/ритонавир, риамиловир, инозин пранобекс (табл. 2). По показаниям для снижения температуры тела использовали парацетамол. При признаках пневмонии применяли антибактериальные (азитромицин, амоксициллина клавуланат или левофлоксацин) и муколитические (ацетилцистеин, амброксол) препараты. В качестве дополнительной терапии некоторые пациенты получали энтеросорбенты (при клинически значимых проявлениях интоксикации) и витаминно-минеральные комплексы.

Таблица 2. Стартовая лекарственная терапия, назначавшаяся пациентам сравниваемых групп
Table 2. Initial drug therapy had been prescribed to patients in the compared groups

Примечание. р >0,05, использован двусторонний Z-критерий.
Note. p >0.05, bilateral Z-test is used.

У всех исследуемых ежедневно проводили мониторинг клинической симптоматики, температуры тела, сатурации крови кислородом. На 1–3-й день, а впоследствии при наличии изменений или иных показаний выполняли КТ лёгких, клинический анализ крови, исследование концентрации D-димера; по показаниям – биохимический анализ крови с определением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), уровней креатинина, С-реактивного белка, тропонина I.

Для оценки влияния лечения учитывали число госпитализаций, летальных исходов, дополнительно – прогрессирование симптоматики к концу 1-й недели заболевания, определяли необходимость коррекции схемы стартовой терапии.

Сравнение показателей проводили с помощью программы Statistica v.12. Оценивали средние значения, стандартное отклонение, Z-критерий. Различия считали достоверными при р <0,05.

Результаты и обсуждение

При сопоставлении показателей возраста выявлены достоверные межгрупповые различия: в основной группе они составили 74,8 ± 14,64 лет, а в группе контроля – 66,7 ± 14,66 (р <0,05). По структуре соматической патологии и степени её компенсации в основной группе было достоверно больше больных с нарушениями ритма сердца, ишемической болезнью сердца (ИБС), клиническими признаками недостаточности кровообращения II стадии по Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко (II-III функционального класса по NYHA), церебральным атеросклерозом и сахарным диабетом 2 типа, что представлено в табл. 3.

Таблица 3. Хронические соматические заболевания у пациентов сравниваемых групп
Table 3. Chronic somatic diseases in patients of the compared groups

Примечание. * – различия достоверны, р <0,05.
Note. * – differences are significant, p <0.05.

Большинство участников страдали сочетанной хронической соматической патологией, т.е. характеризовались мультиморбидностью. Наиболее часто одновременно регистрировались церебральный атеросклероз, ИБС, сахарный диабет 2 типа – заболевания, которые могут быть взаимосвязаны в рамках патогенетического механизма. В основной группе наиболее частой нозологической формой была ФП, что служило показанием к назначению антикоагулянтов в режиме непрерывного приёма [5]. У всех пациентов группы контроля также имелись заболевания, при которых необходимо постоянное назначение тех или иных медикаментов, в том числе пароксизмы ФП, требующие согласно современным рекомендациям антикоагулянтной терапии. Однако последняя не назначалась либо пациенты демонстрировали крайне низкую приверженность к лечению. В группе сравнения 14% исследуемых не принимали каких-либо препаратов, несмотря на наличие первоочередных показаний к применению антигипертензивных средств и статинов.

В целом в основной группе бо́льшая выраженность нарушений способствовала более тщательному соблюдению рекомендаций лечащего врача (высокой комплаентности) в отношении как антикоагулянтной, так и иной назначенной терапии.

На фоне лечения COVID-19 в результате инициального медикаментозного вмешательства в амбулаторных условиях с мониторингом клинического состояния благоприятный исход (выздоровление) был достигнут в 21 (81%) случае (табл. 4). Госпитализированы 5 (19%) больных ввиду отсутствия положительной динамики на 5–7‑е сут лечения, прогрессирования пневмонии по результатам КТ. Летальных исходов не зарегистрировано. Спустя 1 мес у всех пациентов отмечено выздоровление, при этом фиброзные изменения в лёгких сохранялись у 11 (40%) из них. Нежелательных явлений от приёма антикоагулянтов во время терапии новой коронавирусной инфекции не выявлено.

Таблица 4. Особенности течения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов сравниваемых групп
Table 4. Features of the course of coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 in patients of the compared groups

Примечание. * – различия достоверны, р <0,05.
Note. * – differences are significant, p <0.05.

В группе контроля течение инфекционного процесса оказалось менее благоприятным. Из общего числа участников выздоровели на фоне стартового лечения 17 (34%) пациентов, 33 (66%) были госпитализированы в связи с неэффективностью терапии; 2 (4%) больных скончались. У 5 (10%) наблюдавшихся спустя 1 мес от начала медикаментозного воздействия сохранялись различные выраженные клинические проявления COVID-19 (кашель, эпизоды повышения температуры тела, одышка с потребностью в кислородотерапии, слабость) с изменениями лабораторных показателей. В 2 (4%) случаях, несмотря на проводимую терапию, не отмечен регресс значительных изменений в лёгочной ткани (с поражением до 75% объёма) (КТ-3). Этим пациентам в течение 2-го месяца лечения была продолжена поддерживающая оксигенотерапия вследствие снижения сатурации до 90–88% на фоне отсутствия ингаляций кислорода. Ещё у 2 (4%) больных сохранялась необходимость в проведении гемодиализа с учётом выраженной почечной недостаточности (уровень креатинина сыворотки более 500 мкмоль/л, клиренс креатинина менее 15 мл/мин). В 1 (2%) случае персистировали выраженные симптомы дыхательной и почечной недостаточности, в связи с чем были продолжены кислородотерапия и гемодиализ.

Летальные исходы зарегистрированы на 3-и и 7-е сут от начала лечения. 1) Смерть пациентки А., 96 лет, наступила от повторного нарушения мозгового кровообращения на фоне нетяжёлого течения подтверждённой COVID-19. При первичном осмотре (на 1-е сут от момента появления симптомов) больная предъявляла жалобы на небольшую слабость, покашливание, при этом температура тела не поднималась выше 37 ºС. По данным КТ выявлены изменения по типу «матового стекла» с поражением до 15% объёма лёгочной ткани с обеих сторон на фоне умеренно выраженного пневмосклероза. В тот же день отмечены эпизод потери сознания, нарушение речи, левосторонний гемипарез; осуществлена госпитализация. На 3-и сут, несмотря на проводимое интенсивное лечение в условиях отделения реанимации, зарегистрировано нарастание неврологической симптоматики с последующими остановкой дыхания и асистолией.

2) В другом случае у больного Ю., 58 лет, причиной смерти стала массивная тромбоэмболия ветвей лёгочной артерии. Пациент был госпитализирован на 3-и сут от начала лечения в связи с нарастанием одышки и гипертермией до 39,6 ºС. При КТ – поражение лёгочной ткани по типу «матового стекла» (до 25%), при повторном обследовании (на 6-е сут) – до 60% с обеих сторон. На фоне нарастания сердечно-лёгочной недостаточности и неэффективности ИВЛ наступил летальный исход.

Сравнение исходов новой коронавирусной инфекции в обеих группах представлено в табл. 4. Можно видеть, что на фоне ранее подобранной антикоагулянтной терапии заболевание в целом протекало благоприятно, несмотря на большое количество факторов риска тяжёлого течения и наличие летальных исходов вследствие респираторных инфекций. Среди участников основной группы не отмечено ни одного случая смерти и выраженной дыхательной и/или почечной недостаточности, требующих кислородотерапии и/или гемодиализа, что достоверно отличается от показателей в группе контроля (р <0,05). Этот факт подчёркивает высокую значимость подбора адекватного противотромботического медикаментозного вмешательства при сопутствующей соматической патологии у коморбидных пациентов с целью профилактики осложнений COVID-19.

Полученные результаты подтверждают существенный вклад нарушений механизмов коагуляции в патогенез инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и роль гемореологических нарушений в её прогрессировании. В то же время данные наблюдения свидетельствуют о возможности амбулаторного ведения таких лиц и отсутствии необходимости коррекции доз и схем приёма антикоагулянтов при нетяжёлом течении COVID-19. В дальнейших исследованиях необходимо установить возможную роль антиагрегантной терапии и влияние каждой из составляющих поддерживающего лечения на течение инфекционного процесса у коморбидных больных. Учитывая риск кровотечений при приёме лекарственных средств этого класса, приведённые данные не могут свидетельствовать о необходимости и безопасности их профилактического приёма в других группах пациентов, не имеющих прямых показаний к нему. Очевидна важность индивидуального определения соотношения польза–риск при решении вопроса о назначении того или иного препарата, а также оценке его эффективности и безопасности.

Безусловно, во всех случаях наличия хронических заболеваний, особенно у людей старше 65 лет, требуются тщательный мониторинг клинической симптоматики, адекватная коррекция терапевтических схем с учётом особенностей течения инфекционной и соматической патологии с контролем за состоянием пациентов не реже 1 раза в сутки, в том числе и при амбулаторном ведении больных с нетяжёлой формой новой коронавирусной инфекции.

Заключение

1. Приём ПОАК в соответствии с показаниями по сопутствующей соматической патологии снижает вероятность тяжёлого течения и неблагоприятных исходов при развитии новой коронавирусной инфекции, что указывает на существенный вклад нарушений в различных звеньях свёртывающей системы крови в патогенез COVID-19.

2. У пациентов, получавших в амбулаторных условиях адекватное лечение препаратами указанной фармакологической группы на фоне нетяжёлого течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, не выявлено показаний для замены лекарственных средств и коррекции схем антикоагулянтной терапии.

About the authors

T. A. Ruzhentsova

FSBI Gabrichevsky research institute for epidemiology and microbiology of the Surveillance of Consumer Rights Protection and Human Wellbeing (Rospotrebnadzor)

Author for correspondence.
Email: ruzhencova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6945-2019

Tatiana A. Ruzhentsova - Ph.D., D.Sci. (Med.), Head of Clinical Research Department, Professor of the Educational Center.

Moscow, 125212

Russian Federation

D. A. Khavkina

FSBI Central Research Institute for Epidemiology of the Surveillance of Consumer Rights Protection and Human Wellbeing (Rospotrebnadzor)

Email: havkina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5919-9841

Darya A. Khavkina - Statistician of the Clinical Research Department

Moscow, 111123

Russian Federation

P. V. Chukhliaev

FSBI Central Research Institute for Epidemiology of the Surveillance of Consumer Rights Protection and Human Wellbeing (Rospotrebnadzor)

Email: pafachka@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1210-1215

Pavel V. Chukhliaev - Methodologist of the Clinical Research Department.

Moscow, 111123

Russian Federation

A. A. Garbuzov

FSBI Central Research Institute for Epidemiology of the Surveillance of Consumer Rights Protection and Human Wellbeing (Rospotrebnadzor)

Email: os.vertebra@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3378-8418

Alexander A. Garbuzov - Methodologist of the Clinical Research Department.

Moscow, 111123

Russian Federation

A. A. Ploskireva

FSBI Central Research Institute for Epidemiology of the Surveillance of Consumer Rights Protection and Human Wellbeing (Rospotrebnadzor)

Email: antonina@ploskireva.com
ORCID iD: 0000-0002-3612-1889

Antonina A. Ploskireva - Ph.D., D.Sci. (Med.), Assistant Professor, Associate Director for Clinical Affairs.

Moscow, 111123

Russian Federation

References

Supplementary files