Влияние антикоагулянтной терапии на течение COVID-19 у коморбидных пациентов

Полный текст

Введение

Анализ особенностей патогенеза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) демонстрирует существенное влияние нарушений микроциркуляции и процесса тромбообразования на её течение и исходы. Результаты оценки 2773 случаев болезни у госпитализированных пациентов, находившихся на искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), показали, что среди получавших антикоагулянтную терапию летальность была в 2 раза ниже: 29,1% по сравнению с 62,7% при отсутствии профилактики тромботических осложнений [1]. Эту тенденцию подтверждают и ранее опубликованные данные [2, 3]. Однако если при тяжёлом течении рассматриваемого заболевания необходимость применения парентеральных антикоагулянтов прямого действия на сегодняшний день очевидна, то при нетяжёлых формах на практике часто возникает вопрос о тактике антитромботической терапии. Кроме того, при значительном числе случаев лёгкого и стёртого течения COVID-19 в настоящее время, в том числе у лиц старше 65 лет, увеличиваются количество отказов от госпитализации и доля получающих лечение на дому. Назначение же парентеральной терапии в амбулаторных условиях часто нежелательно. В то же время, учитывая особенности протекания этой инфекции с возможностью быстрого нарастания симптоматики и ухудшения состояния на протяжении нескольких часов [4], тактика амбулаторного ведения пациентов, как правило, должна быть достаточно активной. Все её составляющие должны быть тщательно выверены.

Немалое количество больных получают ранее подобранную терапию в связи с сопутствующей соматической патологией; их число возрастает среди пожилых. В то же время хронические заболевания сердечно-сосудистой системы ассоциируются с риском тяжёлого течения и летальных исходов не только при COVID-19, но и при других инфекционных болезнях. В связи с этим в каждом случае необходимы изучение взаимодействия и взаимовлияния различных составляющих комплексной лечебной программы, оценка пользы от используемого медикаментозного вмешательства и его потенциальных рисков.

В соответствии с имеющимися актуальными рекомендациями у значительной доли пациентов имеются показания к постоянному приёму антикоагулянтных препаратов: персистирующая и пароксизмальная формы фибрилляции предсердий (ФП), тромбозы вен, тромбоэмболия лёгочной артерии в анамнезе, ограничения подвижности в связи с травмами, некоторыми хирургическими вмешательствами, заболеваниями нервной системы. Тем не менее приходится констатировать, что в настоящее время отсутствует общепринятый подход к назначению и коррекции схем антитромботической терапии при амбулаторном лечении COVID-19.

Цель данной работы – оценить влияние активности коагуляционной системы на течение новой коронавирусной инфекции и обосновать тактику ведения коморбидных пациентов, получающих пероральные антикоагулянты (ПОАК) в подобранных ранее дозах по имеющимся соматическим показаниям.

Материал и методы

Проанализировано 76 случаев подтверждённой новой коронавирусной инфекции у лиц, получавших стартовую антикоагулянтную терапию амбулаторно. Анализ медицинской документации, клинической картины, результатов лабораторных исследований и компьютерной томографии (КТ) лёгких у наблюдавшихся нами пациентов проведён методом сплошного скрининга. Основную группу составили 26 больных, получавших ПОАК (ривароксабан, апиксабан, дабигатран); 50 участников вошли в группу сравнения (контрольную), в которой до эпизода COVID-19 лекарственные средства, влияющие на свёртываемость крови, не назначались. По другой терапии, подобранной ранее в связи с хронической патологией, обе группы были сопоставимы (табл. 1). В первой группе 38% пациентов получали ацетилсалициловую кислоту в профилактической дозе 100 мг в сутки, а 14% не принимали регулярно каких-либо препаратов. После оценки жалоб, анамнеза и физикального осмотра всем больным было назначено лечение в соответствии с актуальной на момент начала терапии версией Временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/). При отсутствии на момент инициализации лечения лабораторных результатов, подтверждающих наличие SARS-CoV-2, использовались препараты, рекомендованные для терапии ОРВИ и гриппа.

Таблица 1. Лекарственные препараты схем поддерживающей терапии, регулярно назначавшиеся пациентам сравниваемых групп
Table 1. Medications of maintenance therapy regimens had been regularly administered to patients in the compared groups

Примечание. * – различия достоверны, р <0,05.
Note. * – differences are significant, p <0.05.

Сравниваемые группы были сопоставимы по полу, степени тяжести на момент начала лечения, времени появления первых симптомов коронавирусной инфекции, а также по характеру назначенной стартовой терапии. Возраст пациентов составлял от 42 до 96 лет. Среди участников в обеих группах несколько преобладали женщины: 58% в основной и 56% – в контрольной. Срок от начала заболевания до инициализации медикаментозного вмешательства составлял от 1 до 5 сут. Лёгкая форма COVID-19 зарегистрирована у 6 (23%) пациентов основной группы и у 10 (20%) – контрольной.

Признаки поражения лёгочной ткани (от 3 до 25% объёма) (КТ-1) выявлены у 20 (77%) больных в основной группе и у 40 (80%) – в контрольной. В качестве этиотропного лечения назначали умифеновир, интерферон альфа-2b, имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, лопинавир/ритонавир, риамиловир, инозин пранобекс (табл. 2). По показаниям для снижения температуры тела использовали парацетамол. При признаках пневмонии применяли антибактериальные (азитромицин, амоксициллина клавуланат или левофлоксацин) и муколитические (ацетилцистеин, амброксол) препараты. В качестве дополнительной терапии некоторые пациенты получали энтеросорбенты (при клинически значимых проявлениях интоксикации) и витаминно-минеральные комплексы.

Таблица 2. Стартовая лекарственная терапия, назначавшаяся пациентам сравниваемых групп
Table 2. Initial drug therapy had been prescribed to patients in the compared groups

Примечание. р >0,05, использован двусторонний Z-критерий.
Note. p >0.05, bilateral Z-test is used.

У всех исследуемых ежедневно проводили мониторинг клинической симптоматики, температуры тела, сатурации крови кислородом. На 1–3-й день, а впоследствии при наличии изменений или иных показаний выполняли КТ лёгких, клинический анализ крови, исследование концентрации D-димера; по показаниям – биохимический анализ крови с определением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), уровней креатинина, С-реактивного белка, тропонина I.

Для оценки влияния лечения учитывали число госпитализаций, летальных исходов, дополнительно – прогрессирование симптоматики к концу 1-й недели заболевания, определяли необходимость коррекции схемы стартовой терапии.

Сравнение показателей проводили с помощью программы Statistica v.12. Оценивали средние значения, стандартное отклонение, Z-критерий. Различия считали достоверными при р <0,05.

Результаты и обсуждение

При сопоставлении показателей возраста выявлены достоверные межгрупповые различия: в основной группе они составили 74,8 ± 14,64 лет, а в группе контроля – 66,7 ± 14,66 (р <0,05). По структуре соматической патологии и степени её компенсации в основной группе было достоверно больше больных с нарушениями ритма сердца, ишемической болезнью сердца (ИБС), клиническими признаками недостаточности кровообращения II стадии по Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко (II-III функционального класса по NYHA), церебральным атеросклерозом и сахарным диабетом 2 типа, что представлено в табл. 3.

Таблица 3. Хронические соматические заболевания у пациентов сравниваемых групп
Table 3. Chronic somatic diseases in patients of the compared groups

Примечание. * – различия достоверны, р <0,05.
Note. * – differences are significant, p <0.05.

Большинство участников страдали сочетанной хронической соматической патологией, т.е. характеризовались мультиморбидностью. Наиболее часто одновременно регистрировались церебральный атеросклероз, ИБС, сахарный диабет 2 типа – заболевания, которые могут быть взаимосвязаны в рамках патогенетического механизма. В основной группе наиболее частой нозологической формой была ФП, что служило показанием к назначению антикоагулянтов в режиме непрерывного приёма [5]. У всех пациентов группы контроля также имелись заболевания, при которых необходимо постоянное назначение тех или иных медикаментов, в том числе пароксизмы ФП, требующие согласно современным рекомендациям антикоагулянтной терапии. Однако последняя не назначалась либо пациенты демонстрировали крайне низкую приверженность к лечению. В группе сравнения 14% исследуемых не принимали каких-либо препаратов, несмотря на наличие первоочередных показаний к применению антигипертензивных средств и статинов.

В целом в основной группе бо́льшая выраженность нарушений способствовала более тщательному соблюдению рекомендаций лечащего врача (высокой комплаентности) в отношении как антикоагулянтной, так и иной назначенной терапии.

На фоне лечения COVID-19 в результате инициального медикаментозного вмешательства в амбулаторных условиях с мониторингом клинического состояния благоприятный исход (выздоровление) был достигнут в 21 (81%) случае (табл. 4). Госпитализированы 5 (19%) больных ввиду отсутствия положительной динамики на 5–7‑е сут лечения, прогрессирования пневмонии по результатам КТ. Летальных исходов не зарегистрировано. Спустя 1 мес у всех пациентов отмечено выздоровление, при этом фиброзные изменения в лёгких сохранялись у 11 (40%) из них. Нежелательных явлений от приёма антикоагулянтов во время терапии новой коронавирусной инфекции не выявлено.

Таблица 4. Особенности течения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов сравниваемых групп
Table 4. Features of the course of coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 in patients of the compared groups

Примечание. * – различия достоверны, р <0,05.
Note. * – differences are significant, p <0.05.

В группе контроля течение инфекционного процесса оказалось менее благоприятным. Из общего числа участников выздоровели на фоне стартового лечения 17 (34%) пациентов, 33 (66%) были госпитализированы в связи с неэффективностью терапии; 2 (4%) больных скончались. У 5 (10%) наблюдавшихся спустя 1 мес от начала медикаментозного воздействия сохранялись различные выраженные клинические проявления COVID-19 (кашель, эпизоды повышения температуры тела, одышка с потребностью в кислородотерапии, слабость) с изменениями лабораторных показателей. В 2 (4%) случаях, несмотря на проводимую терапию, не отмечен регресс значительных изменений в лёгочной ткани (с поражением до 75% объёма) (КТ-3). Этим пациентам в течение 2-го месяца лечения была продолжена поддерживающая оксигенотерапия вследствие снижения сатурации до 90–88% на фоне отсутствия ингаляций кислорода. Ещё у 2 (4%) больных сохранялась необходимость в проведении гемодиализа с учётом выраженной почечной недостаточности (уровень креатинина сыворотки более 500 мкмоль/л, клиренс креатинина менее 15 мл/мин). В 1 (2%) случае персистировали выраженные симптомы дыхательной и почечной недостаточности, в связи с чем были продолжены кислородотерапия и гемодиализ.

Летальные исходы зарегистрированы на 3-и и 7-е сут от начала лечения. 1) Смерть пациентки А., 96 лет, наступила от повторного нарушения мозгового кровообращения на фоне нетяжёлого течения подтверждённой COVID-19. При первичном осмотре (на 1-е сут от момента появления симптомов) больная предъявляла жалобы на небольшую слабость, покашливание, при этом температура тела не поднималась выше 37 ºС. По данным КТ выявлены изменения по типу «матового стекла» с поражением до 15% объёма лёгочной ткани с обеих сторон на фоне умеренно выраженного пневмосклероза. В тот же день отмечены эпизод потери сознания, нарушение речи, левосторонний гемипарез; осуществлена госпитализация. На 3-и сут, несмотря на проводимое интенсивное лечение в условиях отделения реанимации, зарегистрировано нарастание неврологической симптоматики с последующими остановкой дыхания и асистолией.

2) В другом случае у больного Ю., 58 лет, причиной смерти стала массивная тромбоэмболия ветвей лёгочной артерии. Пациент был госпитализирован на 3-и сут от начала лечения в связи с нарастанием одышки и гипертермией до 39,6 ºС. При КТ – поражение лёгочной ткани по типу «матового стекла» (до 25%), при повторном обследовании (на 6-е сут) – до 60% с обеих сторон. На фоне нарастания сердечно-лёгочной недостаточности и неэффективности ИВЛ наступил летальный исход.

Сравнение исходов новой коронавирусной инфекции в обеих группах представлено в табл. 4. Можно видеть, что на фоне ранее подобранной антикоагулянтной терапии заболевание в целом протекало благоприятно, несмотря на большое количество факторов риска тяжёлого течения и наличие летальных исходов вследствие респираторных инфекций. Среди участников основной группы не отмечено ни одного случая смерти и выраженной дыхательной и/или почечной недостаточности, требующих кислородотерапии и/или гемодиализа, что достоверно отличается от показателей в группе контроля (р <0,05). Этот факт подчёркивает высокую значимость подбора адекватного противотромботического медикаментозного вмешательства при сопутствующей соматической патологии у коморбидных пациентов с целью профилактики осложнений COVID-19.

Полученные результаты подтверждают существенный вклад нарушений механизмов коагуляции в патогенез инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и роль гемореологических нарушений в её прогрессировании. В то же время данные наблюдения свидетельствуют о возможности амбулаторного ведения таких лиц и отсутствии необходимости коррекции доз и схем приёма антикоагулянтов при нетяжёлом течении COVID-19. В дальнейших исследованиях необходимо установить возможную роль антиагрегантной терапии и влияние каждой из составляющих поддерживающего лечения на течение инфекционного процесса у коморбидных больных. Учитывая риск кровотечений при приёме лекарственных средств этого класса, приведённые данные не могут свидетельствовать о необходимости и безопасности их профилактического приёма в других группах пациентов, не имеющих прямых показаний к нему. Очевидна важность индивидуального определения соотношения польза–риск при решении вопроса о назначении того или иного препарата, а также оценке его эффективности и безопасности.

Безусловно, во всех случаях наличия хронических заболеваний, особенно у людей старше 65 лет, требуются тщательный мониторинг клинической симптоматики, адекватная коррекция терапевтических схем с учётом особенностей течения инфекционной и соматической патологии с контролем за состоянием пациентов не реже 1 раза в сутки, в том числе и при амбулаторном ведении больных с нетяжёлой формой новой коронавирусной инфекции.

Заключение

1. Приём ПОАК в соответствии с показаниями по сопутствующей соматической патологии снижает вероятность тяжёлого течения и неблагоприятных исходов при развитии новой коронавирусной инфекции, что указывает на существенный вклад нарушений в различных звеньях свёртывающей системы крови в патогенез COVID-19.

2. У пациентов, получавших в амбулаторных условиях адекватное лечение препаратами указанной фармакологической группы на фоне нетяжёлого течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, не выявлено показаний для замены лекарственных средств и коррекции схем антикоагулянтной терапии.

Об авторах

Т. А. Руженцова

ФБУН Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Автор, ответственный за переписку.
Email: ruzhencova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6945-2019

Руженцова Татьяна Александровна – доктор медицинских наук, заместитель директора по клинической работе.

125212, Москва

Россия

Д. А. Хавкина

ФБУН Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: havkina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5919-9841

Хавкина Дарья Александровна – статистик отдела клинических исследований.

111123, Москва

Россия

П. В. Чухляев

ФБУН Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: pafachka@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1210-1215

Чухляев Павел Владимирович – методист отдела клинических исследований.

111123, Москва

Россия

А. А. Гарбузов

ФБУН Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: os.vertebra@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3378-8418

Гарбузов Александр Александрович – методист отдела клинических исследований.

111123, Москва

Россия

А. А. Плоскирева

ФБУН Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: antonina@ploskireva.com
ORCID iD: 0000-0002-3612-1889

Плоскирева Антонина Александровна – д-р мед. наук, доцент, заместитель директора по клинической работе.

111123, Москва

Россия

Список литературы

Дополнительные файлы