Effect of inactivated whole-virion concentrated purified vaccine for the prevention of COVID-19 on clinical and biochemical blood parameters of immature rats

Aleksandra A. Siniugina; Синюгина Александра Александровна; Natalya A. Lycheva; Лычева Наталья Александровна; Anastasia A. Saprykina; Сапрыкина Анастасия Александровна; Kirill L. Kryshen’; Крышень Кирилл Леонидович; Vasiliy D. Apolokhov; Аполохов Василий Даниилович; Anastasiya D. Chernavtseva; Чернавцева Анастасия Дмитриевна; Anastasiya A. Kovpak; Ковпак Анастасия Александровна; Yuriy Yu. Ivin; Ивин Юрий Юрьевич; Anastasia N. Piniaeva; Пиняева Анастасия Николаевна; Marina N. Makarova; Макарова Марина Николаевна; Valery G. Makarov; Макаров Валерий Геннадьевич; Aidar A. Ishmukhametov; Ишмухаметов Айдар Айратович

doi:10.36233/0507-4088-303

Effect of inactivated whole-virion concentrated purified vaccine for the prevention of COVID-19 on clinical and biochemical blood parameters of immature rats

Authors: Siniugina A.A.¹, Lycheva N.A.¹, Saprykina A.A.², Kryshen’ K.L.², Apolokhov V.D.¹, Chernavtseva A.D.¹, Kovpak A.A.¹, Ivin Y.Y.¹, Piniaeva A.N.¹, Makarova M.N.², Makarov V.G.², Ishmukhametov A.A.¹
Affiliations:
1. Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Academy of Sciences (Institute of Poliomyelitis), Village of Institute of Poliomyelitis
2. Research-and-manufacturing company «HOME OF PHARMACY» Joint Stock company
Issue: Vol 70, No 2 (2025)
Pages: 177-188
Section: ORIGINAL RESEARCH
URL: https://virusjour.crie.ru/jour/article/view/16728
DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-303
EDN: https://elibrary.ru/sbaerc
ID: 16728

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Introduction. The prevalence of new coronavirus infection (COVID-19) in 2021-2022 in the pediatric population was 9.5%, and fatal outcomes began to be recorded. In 2022–2023, the proportion of children infected with COVID-19 increased to 18%. Developing a vaccine for the pediatric population is an urgent task.

The aim of the study is to explore the effect of the vaccine on the parameters of general and biochemical blood tests in immature rats.

Materials and methods. The study was performed on 112 immature rats (60 females, 52 males) of the Wistar line. Animals were randomized into groups that received the CoviVac vaccine at doses of 0.125, 0.25 and 0.5 mL/animal or placebo (0.5 mL/animal), intramuscularly on days 1, 15, 29 and 43 of the experiment. General and biochemical blood tests were performed twice, on the 57th and 71st days.

Results. Oligocythemia (0.25 and 0.5 mL/animal, p < 0.05), leukocytosis and thrombocytopenia (0.5 mL/animal, p < 0.05) were recorded in males. Monocytopenia (0.5 mL/animal, p < 0.05) and leukopenia (0.25 mL/animal, p < 0.05) were established in females. In males, an increase in the amount of globulins and total protein (0.5 mL/animal), a decrease in the A/G ratio (doses 0.25 and 0.5 mL/animal), a decrease in the cholesterol level (0.125 mL/animal) were detected. In females, an increase in the amount of albumin and total protein (0.5 mL/animal, p < 0.05), a decrease in the level of triglycerides (0.125, 0.25, 0.5 mL/animal, placebo, p < 0.05), a decrease in the level of lactate dehydrogenase, triglycerides and urea (0.25 mL/animal, p < 0.05) were recorded.

Conclusion. The safety of the CociVac vaccine in relation to clinical and biochemical blood parameters has been demonstrated.

Keywords

COVID-19, new coronavirus infection, safety, vaccine, CociVac, immature rats

Full Text

Введение

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) вызвала социальный и экономический кризис в мире и до настоящего времени представляет серьезную глобальную угрозу здоровью. В течение 2021 г. и в начале 2022 г. распространение COVID-19 в детской популяции составило 9,5%, увеличилась частота госпитализаций детей и подростков, стали регистрироваться летальные исходы. А в 2022–2023 гг. доля детей, заразившихся COVID-19, выросла до 18% [1].

Исследования первого года пандемии показали, что преобладающим направлением была передача вируса от взрослого к ребенку, а не от ребенка к взрослому. В семейных кластерах наиболее частым источником инфекции были родители (56%) [2].

Одним из перспективных способов предотвращения распространения вирусных инфекций является использование вакцин. Поскольку, по результатам исследований, дети и подростки, так же как и другие возрастные категории людей, подвержены риску заражения новой коронавирусной инфекцией и так же могут быть источником ее дальнейшего распространения [3], разработка вакцины для педиатрической популяции является актуальной задачей.

Одной из первых зарегистрированных вакцин на территории России является вакцина коронавирусная инактивированная цельновирионная концентрированная очищенная «КовиВак», разработанная ФГАНУ «ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова РАН» (Институт полиомиелита).

Поскольку, согласно современным требованиям, разработка безопасной и эффективной вакцины для детей требует проведения доклинических исследований на неполовозрелых животных, а затем клинических исследований с участием несовершеннолетних^¹,², целью настоящего исследования явилось изучение влияния вакцины на параметры общего и биохимического анализа крови у неполовозрелых крыс.

Материалы и методы

Проведение эксперимента было одобрено на заседании биоэтической комиссии АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ» (протокол заседания № 3.4/22). Животных содержали в стандартных условиях в соответствии с Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных^³и Директивой 2010/63/EU^⁴.

Состав вакцины и плацебо

Состав вакцины «КовиВак» на одну дозу (0,5 мл): действующее вещество – антиген инактивированного коронавируса SARS-CoV-2 (антиген очищенного вируса SARS-CoV-2, полученного путем репродукции в перевиваемой культуре клеток линии Vero и инактивированного β-пропиолактоном) не менее 3 мкг; вспомогательные вещества – алюминия гидроксид 0,3–0,5 мг; буферный раствор (фосфатный) (динатрия фосфат дигидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия хлорид, вода для инъекций) до 0,5 мл.

Состав плацебо на одну дозу (0,5 мл): алюминия гидроксид 0,3–0,5 мг; буферный раствор (фосфатный) (динатрия фосфат дигидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия хлорид, вода для инъекций) до 0,5 мл.

Вид и возраст животных в эксперименте

Для проведения эксперимента были выбраны крысы линии Wistar (АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ») как стандартный модельный объект для проведения токсикологических исследований^⁵,^[6]. Для получения необходимого числа неполовозрелых животных на подготовительном этапе исследования была проведена садка 15 половозрелых самцов и 30 половозрелых самок крыс. Для основного этапа исследования использовали полученное потомство ‒ 60 самцов и 52 самок крыс в возрасте 3 дней. Количество экспериментальных животных было минимально достаточным для статистической оценки полученных данных и оптимальным с точки зрения соблюдения принципа 3R. Экспериментальные группы были сформированы методом стратификации. До 28-дневного возраста крысята содержались с матерями. После отсадки были разделены на группы сиблингов одного пола.

Дизайн эксперимента

В исследовании выполнили 4-кратное введение вакцины с интервалом 2 нед. Первое введение было осуществлено животным в 3-дневном возрасте, что соответствовало периоду новорожденности у человека. Далее вакцину или плацебо вводили на 17, 31 и 45-й дни после рождения. Данная схема введения позволила охватить значительный период онтогенеза вплоть до достижения ранней половой зрелости (включая подростковый период) и охватить этапы формирования основных систем органов: иммунной, нервной, выделительной и репродуктивной⁷.

Выбор доз и объемов введения

Вакцину «КовиВак» в клинической практике вводят внутримышечно в терапевтической дозе 0,5 мл. В настоящем исследовании в качестве максимальной дозы была изучена полная эквивалентная доза для взрослого человека – 0,5 мл/животное (профилактическая доза) без учета массы тела животного согласно рекомендациям WHO Guidelines on nonclinical evaluation of vaccines, 2005⁸. Также оценивали влияние доз кратно ниже – 0,125 и 0,25 мл/животное. Поскольку первое введение исследуемых объектов крысятам необходимо было осуществить в 3-дневном возрасте, объемы введения были снижены и разделены на обе тазовые конечности в связи с массой тела животных.

Исходя из вышеописанных данных, в эксперименте в качестве максимального объема введения были использованы дозы, представленные в табл. 1.

Таблица 1. Кратность и объем внутримышечных введений животным

Table 1. Frequency and volume of intramuscular injections into animals

День введения Day of introduction	№ группы Group No.	Исследуемый объект Object under study	Объем за одно введение/количество введений Volume per injection/number of injections	Доза, мл/жив. Dose, mL/animal
1-й 1^st	2	Плацебо Placebo	0,01 мл/животное, в правую и левую тазовую конечности, интервал между введениями 1 ч, всего 4 введения 0.01 mL/animal, into the right and left pelvic limbs, interval between injections 1 hour, total of 4 injections	0,04
	3	Вакцина «КовиВак» Vaccine CoviVac		0,04
	4			0,04
	5			0,04
15-й 15^th	2	Плацебо Placebo	По 0,1 мл в правую и левую тазовую конечности, всего 2 введения 0.1 mL each into the right and left pelvic limbs, for a total of 2 injections	0,2
	3	Вакцина «КовиВак» Vaccine CoviVac	Двумя частями (0,05 мл + 0,075 мл) в правую и левую тазовую конечности, однократно в каждую конечность Two parts (0.05 mL + 0.075 mL) into the right and left pelvic limbs, once into each limb	0,125
	4		По 0,1 мл в правую и левую тазовую конечности, всего 2 введения 0.1 mL each into the right and left pelvic limbs, for a total of 2 injections	0,2
	5			0,2
29-й 29^th	2	Плацебо Placebo	Двумя частями (0,250 мл + 0,250 мл) в правую и левую тазовую конечности, с разделением на несколько участков мышцы бедра, однократно в каждую конечность In two parts (0.250 mL + 0.250 mL) into the right and left pelvic limbs, divided into several sections of the thigh muscle, once into each limb	0,5
	3	Вакцина «КовиВак» Vaccine CoviVac	Двумя частями (0,05 мл + 0,075 мл) в правую и левую тазовую конечности, однократно в каждую конечность Two parts (0.05 mL + 0.075 mL) into the right and left pelvic limbs, once into each limb	0,125
	4		Двумя частями (0,125 мл + 0,125 мл) в правую и левую тазовую конечности, однократно в каждую конечность. In two parts (0.125 mL + 0.125 mL) into the right and left pelvic limbs, once in each limb	0,25
	5		Двумя частями (0,250 мл + 0,250 мл) в правую и левую тазовую конечности, с разделением на несколько участков мышцы бедра, однократно в каждую конечность. In two parts (0.250 mL + 0.250 mL) into the right and left pelvic limbs, divided into several sections of the thigh muscle, once into each limb	0,5
43-й 43^rd	2	Плацебо Placebo	Двумя частями (0,250 мл + 0,250 мл) в правую и левую тазовую конечности, с разделением на несколько участков мышцы бедра, однократно в каждую конечность. In two parts (0.250 mL + 0.250 mL) into the right and left pelvic limbs, divided into several sections of the thigh muscle, once into each limb	0,5
	3	Вакцина «КовиВак» Vaccine CoviVac	Двумя частями (0,05 мл + 0,075 мл) в правую и левую тазовую конечности, однократно в каждую конечность. Two parts (0.05 mL + 0.075 mL) into the right and left pelvic limbs, once into each limb	0,125
	4		Двумя частями (0,125 мл + 0,125 мл) в правую и левую тазовую конечности, однократно в каждую конечность In two parts (0.125 mL +0.125 mL) into the right and left pelvic limbs, once in each limb	0,25
	5		Двумя частями (0,250 мл + 0,250 мл) в правую и левую тазовую конечности, с разделением на несколько участков мышцы бедра, однократно в каждую конечность In two parts (0.250 mL + 0.250 mL) into the right and left pelvic limbs, divided into several sections of the thigh muscle, once into each limb	0,5

Выбранная схема дозирования с учетом средней массы тела животных и ребенка [4] в изучаемые возрастные периоды многократно превышала прививочную дозу для человека (табл. 2) [5].

Таблица 2. Пересчет профилактической дозы тестируемой вакцины в прививочную дозу для человека на крыс с учетом возрастных периодов и массы тела в исследуемый период [6]

Table 2. Conversion of the therapeutic dose of the tested vaccine to a human inoculation dose for rats, taking into account age periods and body weight during the study period [6]

Возраст человека Age of the person	3 мес 3 months	17 мес 17 months	6 лет 6 years	12 лет 12 years
Средняя масса, кг Average weight, kg	6	12	21	41
Доза, мл/кг Dose, mL/kg	0,08	0,04	0,02	0,01
Возраст крыс, сут Age of rats, days	3	17	31	45
Средняя масса, г Average weight, g	10	31	90	140
Доза, мл/кг Dose, mL/kg	50	16,1	5,6	3,6
Количество прививочных доз, абс. Number of vaccination doses, abs.	625	403	280	360

Оцениваемые параметры

В ходе исследования дважды, на 57-й и 71-й дни, проводили общий и биохимический анализы крови. Общий анализ крови выполняли на гематологическом анализаторе Mythic 18 Vet (Orphee, Швейцария). Биохимические показатели крови исследовались на биохимическом анализаторе Random Access А-25 (Biosystem, Испания).

Эвтаназия

Эвтаназию животных осуществляли в два этапа: с применением СО₂и последующим обескровливаниемполостей сердца, по 50% крыс обоего пола из каждой группы. Первую эвтаназию проводил через 2 нед после окончания введения вакцины или плацебо (57-й день), вторую – по окончании периода отсроченного наблюдения, через 28 дней после прекращения введения (71-й день).

Авторы подтверждают соблюдение институциональных и национальных стандартов по использованию лабораторных животных в соответствии с Consensus Author Guidelines for Animal Use (IAVES, 23.07.2010). Протокол исследования одобрен Биоэтической комиссией АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ» (протокол № 3.4/22 от 18.02.2022).

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с помощью лицензированного программного обеспечения Statistica 10.0 (StatSoft, США). Данные проверяли на соответствие закону нормального распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка. Данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены в виде медианы (Ме) и 25-го и 75-го процентилей (Q₂₅; Q₇₅). Для анализа данных использовали критерий Краскела–Уоллиса. Различия определяли при уровне значимости р ≤ 0,05. Расчет размера выборки осуществляли с использованием онлайн калькулятора размера выборки (https://www.stat.ubc.ca/~rollin/stats/ssize/n2.html).

Результаты и обсуждение

Данные и результаты статистической обработки показателей крови самцов представлены в табл. 3.

Таблица 3. Гематологические показатели самцов крыс, 57-й/71-й дни эксперимента

Table 3. Hematological parameters of male rats, 57^th/71^st days of the experiment

Показатель

Parameter

Норма

Norms

Интактная группа

Intact

Плацебо, 0,5 мл/жив.

Placebo,

0.5 mL/animal

Вакцина «КовиВак», мл/жив.

Vaccine CoviVac, mL/animal

0,125

0,25

0,5

n = 6

Лейкоциты, 10⁹/л

Leukocytes, 10⁹/L

3,8–16,0

10,0

(9,5; 4,8)/

11,50

(11,20; 13,40)

10,85

(10,35; 12,22)/

10,20

(9,40; 11,20)

15,75

(14,80; 21,20)/

12,35

(11,28; 14,93)

10,10

(8,50; 11,20)/

9,70

(9,23; 11,60)

15,70

(14,95; 20,58)/

13,70

(13,10; 17,15)**

Лимфоциты, %

Lymphocytes, %

62–89

82,00

(72,20; 82,80)/

81,9

(80,50; 84,10)

80,25

(76,78; 83,75)/

80,60

(77,55; 81,95)

73,00

(72,25; 73,68)/

78,30

(75,03; 80,90)

82,50

(74,70; 84,40)/

79,35

(68,98; 80,80)

79,55

(78,43; 80,45)/

77,90

(71,83; 81,43)

Моноциты, %

Monocytes, %

1,9–7,4

4,00

(3,50; 4,20)/

4,00

(3,55; 4,20)

3,90

(3,60; 4,53)/

3,60

(3,55; 4,15)

4,45

(4,33; 4,58)/

4,25

(3,85; 4,73)

4,00

(3,70; 4,40)/

4,30

(3,58; 4,88)

3,40

(3,33; 3,55)/

4,30

(3,58; 4,88)

Гранулоциты, %

Granulocytes, %

0,84–30,0

14,00

(18,60; 13,70)/

14,10

(12,05; 15,85)

15,20

(12,65; 18,05)/

15,00

(14,05; 19,35)

22,55

(22,10; 23,23)/

17,50

(15,63; 19,45)

13,80

(11,60; 19,40)/

16,80

(15,08; 26,40)

17,20

(16,03; 18,00)/

18,25

(14,23; 23,55)

Эритроциты, 10¹²/л

Erythrocytes, 10¹²/L

7,7–10,0

7,80

(7,58; 7,83)/

7,49

(6,89; 7,83)

7,86

(7,78; 7,90)/

8,38

(7,87; 8,49)

7,65

(7,43; 8,14)/

7,64

(7,63; 8,15)

7,55

(7,43; 7,63)/

7,82

(7,78; 8,10)

7,43

(7,13; 7,68)/

7,85

(7,58; 8,06)

Гемоглобин, г/л

Hemoglobin, g/L

150–200

155,00

(150,00; 158,00)/

155,00

(136,00; 155,50)

154,50

(152,00; 159,00)/

159,00

(157,00; 160,50)

152,50

(144,25; 157,75)/

156,00

(152,00; 160,00)

148,00

(145,00; 149,00)/

153,00

(152,25; 153,75)

144,00

(140,25; 147,00)/

149,00

(144,00; 154,75)

Гематокрит, %

Hematocrit, %

36–54

40,40

(39,30; 41,60)/

39,00

(34,30; 39,35)

40,25

(39,43; 40,93)/

40,10

(39,40; 41,85)

39,05

(38,03; 39,85)/

39,60

(38,60; 40,23)

38,10

(37,40; 38,20)*/

38,50

(38,18; 39,58)

37,45

(36,50; 38,33)*/

512,00

(462,50; 529,25)

Тромбоциты, 10⁹/л

Thrombocytes, 10⁹/L

512–1011

556,00

(507,00; 576,00)/

562,00

(536,00; 579,50)

609,00

(573,25; 657,00)/

494,00

(469,00; 516,00)

616,50

(563,75; 655,00)/

625,50

(592,25; 649,00)

539,00

(523,00; 600,00)/

512,00

(462,50; 529,25)

574,50

(559,75; 605,00)/

465,50

(454,25; 490,25)^#

Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и нижнего и верхнего квартиля (Q₁; Q₃); * – статистически значимые отличия от интактной группы при сравнении на 57-й день; ^# – статистически значимые отличия от интактной группы при сравнении на 71-й день; ** – статистически значимые отличия от группы плацебо при сравнении на 71-й день.

Note. Data are presented as median (Me) and lower and upper quartiles (Q1; Q3); * – statistically significant differences from the intact group when compared on day 57; ^# – statistically significant differences from the intact group when compared on day 71; ** – statistically significant differences from the placebo group when compared on day 71.

На 57-й день эксперимента выявлено статистически значимое снижение гематокрита у самцов, иммунизированных вакциной «КовиВак» в дозах 0,25 или 0,5 мл/животное в сравнении с интактной группой. На 71-й день установили значимое повышение количества лейкоцитов у самцов, получивших «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное относительно животных, получивших плацебо. Зарегистрировали значимое снижение количества тромбоцитов у самцов, получивших «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное относительно интактной группы.

Данные и результаты статистической обработки показателей крови самок представлены в табл. 4.

Таблица 4. Гематологические показатели самок крыс, 57-й/71-й дни эксперимента

Table 4. Hematological parameters of female rats, 57^th/71^st days of the experiment

Показатель

Parameter

Норма

Norm

Интактная группа

Intact

Плацебо, 0,5 мл/жив.

Placebo, 0.5 mL/animal

Вакцина «КовиВак», мл/жив.

Vaccine CoviVac, mL/animal

0,125

0,25

0,5

n = 6

n = 5

n = 6

Лейкоциты, 10⁹/л

Leukocytes, 10⁹/L

3,9–15,0

12,85

(10,15; 14,50)/

12,45 (11,35; 14,45)

13,45

(10,00; 14,85)/

8,20

(8,20; 10,70)

9,30

(8,80; 10,00)

8,50

(5,90; 11,40)/

6,95

(6,05; 8,68)*

10,50

(9,90; 12,00)/

10,10

(9,48; 11,25)

Лимфоциты, %

Lymphocytes, %

51–97

87,75

(85,75; 89,45)/

77,65

(75,05; 79,13)

80,60

(77,65; 83,53)/

77,30

(74,30; 79,50)

85,00

(84,10; 85,70)

81,80

(76,20; 82,90)/

77,85

(76,48; 80,20)

83,30

(80,60; 85,90)/

85,15

(78,15; 86,38)

Моноциты, %

Monocytes, %

1,1–8,7

3,15

(2,65; 3,58)/

3,45

(3,33; 3,65)

4,55

(3,83; 4,78)/

3,50

(3,40; 3,70)

3,90

(3,60; 4,10)

4,10

(4,00; 4,20)/

4,25

(3,95; 4,70)

2,80

(2,80; 3,10)^#/

3,25

(2,55; 4,03)

Гранулоциты, %

Granulocytes, %

0,87–40,0

9,20

(7,80; 10,68)/

18,75

(17,58; 21,35)

14,25

(12,90; 17,80)/

18,80

(17,20; 22,20)

11,40

(11,10; 12,30)

15,20

(13,00; 19,80)/

17,50

(15,65; 19,35)

13,90

(11,60; 16,60)/

11,70

(10,93; 17,88)

Эритроциты, 10¹²/л

Erythrocytes, 10¹²/L

7,6–9,5

7,51

(7,36; 7,79)/

7,31

(6,73; 7,60)

7,67

(7,27; 8,12)/

7,52

(7,10; 7,62)

7,26

(7,21; 7,49)

7,81

(7,00; 7,90)/

7,69

(7,48; 7,75)

7,35

(7,15; 7,54)/

7,73

(7,39; 7,96)

Гемоглобин, г/л

Hemoglobin, g/L

150–180

155,50

(150,75; 158,00)/

144,50

(138,00; 148,75)

156,00

(148,00; 164,00)/

145,00

(144,00; 150,00)

153,00

(151,00; 157,00)

153,00

(149,00; 155,00)/

149,50 (147,50;

151,50)

148,00

(147,00; 151,00)/

149,50

(148,00; 152,50)

Гематокрит, %

Hematocrit, %

35–50

37,55

(36,68; 38,95)/

36,75

(34,18; 37,60)

39,05

(37,15; 41,08)/

37,30

(36,20; 37,70)

38,50

(37,10; 39,00)

37,70

(37,20; 39,20)/

37,70

(36,90; 37,90)

37,00

(36,90; 37,70)/

38,55

(36,80; 39,03)

Тромбоциты, 10⁹/л

Thrombocytes, 10⁹/L

449–1015

636,00

(588,50; 661,00)/

593,00

(583,50; 603,25)

561,50

(550,75; 570,75)/

591,00

(581,00; 595,00)

589,00

(559,00; 620,00)

513,00

(513,00; 591,00)/

518,00

(478,75; 594,75)

497,00

(384,00; 678,00)/

521,50

(468,75; 616,25)

Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и нижнего и верхнего квартиля (Q₁; Q₃); не представлены данные на 71-й день для самок, получавших вакцину «КовиВак» в дозе 0,125 мл/животное, т.к. все животные (n = 5) были эвтаназированы на 57-й день; * – статистически значимые отличия от интактной группы; ^# – статистически значимые отличия от группы плацебо.

Note. Data are presented as median (Me) and lower and upper quartiles (Q1; Q3); data on day 71 are not presented for females receiving the CoviVac vaccine at a dose of 0,125 ml/animal, since all animals (n = 5) were euthanized on day 57; * – statistically significant differences from the intact group; ^# – statistically significant differences from the placebo group.

На 57-й день исследования установили значимое снижение количества моноцитов у самок, получавших «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное, относительно группы плацебо. Изменения этого показателя не выходили за пределы референсных интервалов.

На 71-й день исследования было установлено значимое снижение количества лейкоцитов у самок, получавших вакцину в дозе 0,25 мл/животное, относительно интактной группы (р > 0,05).

Данные и результаты статистической обработки биохимических параметров крови самцов представлены в табл. 5.

Таблица 5. Биохимические показатели крови самцов крыс, 57-й/71-й дни эксперимента

Table 5. Biochemical parameters of blood of male rats, 57^th/71^st days of the experiment

Показатель

Parameter

Норма

Norm

Интактная группа

Intact

Плацебо, 0,5 мл/жив.

Placebo, 0.5 mL/animal

Вакцина «КовиВак», мл/жив.

Vaccine CoviVac, mL/animal

0,125

0,25

0,5

n = 6

Общий белок, г/л

Total protein, g/L

60–81

66,45

(64,95; 68,18)/

67,55

(71,08; 69,70)

69,40

(65,05; 73,30)/

72,45

(71,08; 73,98)

67,00

(64,93; 68,55)/

70,20

(69,35; 70,98)

67,70

(66,28; 69,43)/

74,15

(71,65; 75,83)*

75,10

(72,70; 75,55)/

73,65

(71,00; 75,78)*

Глобулины (G), г/л

Globulins (G), g/L

28–48

35,10

(33,35; 36,48)/

35,30

(37,15; 36,35)

38,20

(36,25; 41,95)/

37,45

(37,15; 37,68)

35,80

(35,05; 36,33)/

36,55

(35,53; 37,58)

35,60

(34,35; 36,40)/

39,80

(38,20; 40,50)*

41,40

(40,40; 42,18)*/

40,60

(38,48; 42,80)*

Отношение А/G

A/G ratio

0,62–1,1

0,93

(0,85; 0,97)/

0,92

(0,91; 1,06)

0,80

(0,77; 0,82)*/

0,93

(0,91; 0,97)

0,87

(0,84; 0,89)/

0,95

(0,87; 0,96)

0,90

(0,87; 0,94)/

0,87

(0,84; 0,90)*

0,80

(0,78; 0,82)/

0,80

(0,77; 0,83)*^#

Щелочная фосфатаза,Ед/л

Alkaline phosphatase, U/L

72–408

250,00

(218,25; 349,25)/

354,50

(348,50; 387,00)

363,00

(345,25; 381,50)/

354,00

(348,50; 367,00)

338,00

(258,25; 390,00)/

341,50

(273,75; 366,50)

472,00

(349,25; 516,00)/

378,50

(321,00; 442,00)

391,00

(330,75; 407,75)/

345,50

(333,75; 363,25)

АЛТ, Ед/л

ALT, U/L

34–101

64,95

(56,75; 66,55)/

57,65

(61,83; 68,75)

65,80

(62,80; 70,53)/

63,90

(61,83; 66,43)

50,95

(42,60; 65,75)/

61,45

(55,35; 70,55)

75,40

(68,28;

77,35)/

63,25

(60,08; 72,13)

61,55

(60,88; 67,10)/

67,15

(55,75; 78,25)

АСТ, Ед/л

AST, U/L

80–237

134,95

(122,23; 143,85)/

110,40

(107,63; 132,85)

127,40

(109,65; 151,23)/

113,80

(107,63; 118,55)

116,30

(113,85; 149,35)/

104,35

(94,40; 120,68)

133,30

(122,18; 139,10)/

115,45

(110,05; 135,63)

139,05

(133,55; 145,90)/

132,20

(118,25; 146,83)

Холестерин, ммоль/л

Cholesterol, mmol/L

1,3–2,7

1,63

(1,53; 1,83)/

1,70

(1,66; 1,75)

1,92

(1,77; 2,01)/

1,82

(1,66; 1,98)

1,68

(1,41; 1,78)/

1,14

(0,99; 1,17)*^#

1,74

(1,39; 1,95)/

11,19

(1,16; 1,61)

1,91

(1,76; 1,97)/

1,19

(1,09; 1,30)

Креатинин, мкмоль/л

Creatinine, μmol/L

44–84

58,70

(56,58; 59,63)/

55,45

(52,13; 57,85)

64,60

(57,43; 66,90)/

58,85

(52,13; 70,30)

65,25

(62,63; 65,85)/

60,55

(53,95; 74,95)

60,70

(55,43; 64,93)/ 61,75

(55,75; 67,83)

62,90

(55,95; 64,23)/

61,00

(59,78; 67,18)

Глюкоза, ммоль/л

Glucose, mmol/L

0,3–1,3

3,81

(2,84; 4,76)/

6,01

(7,38; 6,85)

5,66

(4,79; 6,68)/

7,61

(7,38; 8,02)

6,43

(5,19; 7,93)/

7,91

(7,15; 9,24)

5,04

(4,85; 5,10)/

7,92

(7,58; 8,20)

5,00

(4,90; 5,22)/ 6,80

(6,51; 7,05)

Триглицериды, ммоль/л

Triglycerides, mmol/L

3,5–8,8

0,56

(0,49; 0,60)/ 0,43

(0,37; 0,53)

0,37

(0,36; 0,52)/

0,44

(0,37; 0,47)

0,43

(0,34; 0,45)/

0,27

(0,22; 0,34)

0,61

(0,43; 0,77)/

0,32

(0,31; 0,33)

0,39

(0,36; 0,47)/

0,43

(0,33; 0,78)

Мочевина, ммоль/л

Urea, mmol/L

0,82–4,6

4,96

(3,92; 5,24)/

5,91

(5,60; 6,41)

4,44

(4,17; 4,91)/

5,65

(5,60; 6,06)

5,30

(5,01; 5,69)/

4,80

(4,19; 5,78)

4,82

(3,95; 5,47)/

5,67

(5,18; 6,04)

4,88

(4,42; 5,17)/

5,00

(4,65; 5,34)

Билирубин общий, мкмоль/л

Total bilirubin, μmol/L

4,2–13

3,66

(2,37; 5,67)/

3,00

(2,64; 3,51)

2,49

(2,03; 2,72)/

2,66

(2,64; 2,90)

2,80

(2,19; 3,02)/

3,03

(2,93; 3,10)

3,00

(2,01; 4,46)/

3,32

(3,04; 4,10)

2,59

(1,93; 2,88)/

2,90

(2,60; 3,10)

Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и нижнего и верхнего квартиля (Q₁; Q₃); * – статистически значимые отличия от интактной группы; ^# – статистически значимые отличия от группы плацебо. АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза.

Note. Data are presented as median (Me) and lower and upper quartiles (Q1; Q3); * – statistically significant differences from the intact group; ^#– statistically significant differences from the placebo group. ALT – alanine aminotransferase; AST – aspartateaminotransferase.

На 57-й день исследования выявили значимое увеличение количества глобулинов у самцов, получивших «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное, относительно интактной группы. Изменения этого показателя не выходили за пределы референсных интервалов. Также было установлено значимое снижение уровня соотношения А/G у самцов, получавших плацебо в дозе 0,5 мл/животное, относительно интактной группы. Изменения этого показателя не выходили за пределы референсных интервалов лаборатории.

На 71-й день исследования у самцов крыс зарегистрировали значимое увеличение количества общего белка в группах, получавших «КовиВак» в дозах 0,5 или 0,25 мл/животное, относительно интактной группы. Изменение данного показателя не выходило за пределы референсных интервалов лаборатории.

Установлено значимое увеличение количества глобулинов у самцов, получавших «КовиВак» в дозах 0,5 или 0,25 мл/животное, относительно интактной группы. Изменения этого показателя не выходили за пределы референсных интервалов лаборатории. Установлено значимое снижение уровня соотношения А/G у самцов, получавших «КовиВак» в дозах 0,5 или 0,25 мл/животное, относительно интактной группы. Изменение этого показателя не выходило за пределы референсных интервалов лаборатории. Установлено значимое снижение уровня холестерина у самцов, получавших «КовиВак» в дозе 0,125 мл/животное, относительно интактной группы и группы плацебо.

Данные и результаты статистической обработки биохимических параметров крови самок представлены в табл. 6.

Таблица 6. Биохимические показатели крови самок крыс, 57-й/71-й дни эксперимента

Table 6. Biochemical parameters of blood of female rats, 57^th/71^st days of the experiment

Показатель

Parameter

Норма

Norms

Интактная группа

Intact

Плацебо, 0,5 мл/жив.

Placebo,

0.5 mL/animal

Вакцина «КовиВак», мл/жив.

Vaccine CoviVac, mL/animal

0,125

0,25

0,5

n = 6

Общий белок, г/л

Total protein, g/L

58–80

64,00

(62,95; 64,45)/

71,70

(71,25; 72,30)

66,05

(65,23; 67,40)/

73,60

(70,70; 73,90)

66,00

(64,40; 66,50)

70,10

(68,73; 72,38)*/

70,80

(68,98; 72,03)

73,15

(72,08; 74,75)*^#/

75,20

(73,05; 76,75)

Глобулины (G), г/л

Globulins (G), g/L

29–48

30,60

(28,30; 33,50)/

36,75

(36,03; 37,10)

34,95

(34,13; 36,60)*/

37,60

(36,50; 40,50)

32,40

(32,00; 34,80)

37,65

(36,83; 39,15)*/

36,70

(34,80; 38,00)

39,45

(37,75; 39,80)*/

41,15

(39,53; 41,88)

Отношение А/G

A/G ratio

0,70–1,2

1,09

(0,98; 1,20)/

0,95

(0,94; 0,96)

0,89

(0,84; 0,92)*/

0,94

(0,89; 0,94)

0,99

(0,91; 1,03)

0,85

(0,85; 0,88)*/

0,94

(0,87; 1,00)

0,87

(0,87; 0,92)/ 0,86

(0,82; 0,89)

Щелочная фосфатаза,Ед/л

Alkaline phosphatase, U/L

67–366

236,50

(212,25; 293,75)/

343,50

(299,00; 407,50)

258,50

(227,75; 369,50)/

271,00

(239,00; 333,00)

179,00

(179,00; 256,00)

230,50

(182,75; 271,50)/

246,00

(231,50; 310,00)

313,50

(285,25; 374,00)/

277,50

(234,75; 351,75)

АЛТ, Ед/л

ALT, U/L

34–101

58,05

(51,10; 64,63)/

56,85

(56,15; 70,68)

64,00

(59,75; 75,53)/

61,00

(60,00; 63,20)

58,00

(49,30; 62,50)

55,35

(46,70; 63,48)/

61,00

(54,45; 65,08)

63,75

(55,83; 71,15)/

78,45

(65,85; 81,83)

АСТ, Ед/л

AST, U/L

99–295

164,10

(141,53; 174,68)/

167,10

(158,43; 199,85)

181,60

(173,00; 191,10)/

187,30

(163,80; 191,40)

149,90

(142,10; 161,80)

126,85

(123,75; 132,20)/

120,45

(104,45; 140,13)

149,80

(137,20; 171,48)/

150,45

(132,20; 162,10)

Холестерин, ммоль/л

Cholesterol, mmol/L

1,1–2,7

1,68

(1,51; 1,74)/

2,16

(1,95; 2,36)

1,50

(1,09; 1,84)/

1,04

(0,80; 1,56)

1,14

(0,82; 1,25)

1,97

(1,81; 2,05)/

1,91

(1,55; 2,21)

1,79

(1,48; 1,95)/

0,85

(0,79; 1,63)*

Креатинин, мкмоль/л

Creatinine, μmol/L

47–85

59,85

(58,30; 60,88)/

61,45

(60,08; 63,05)

61,40

(57,50; 63,13)/

75,30

(54,10; 78,10)

59,20

(56,70; 60,20)

58,80

(52,48; 59,80)/

62,65

(50,20; 70,08)

58,85

(57,70; 62,25)/

68,35

(64,63; 75,45)

Глюкоза, ммоль/л

Glucose, mmol/L

0,14–1,2

6,06

(5,91; 6,39)/

6,05

(5,77; 6,75)

5,02

(4,49; 5,37)/

6,51

(6,00; 6,81)

5,40

(5,37; 5,85)

5,49

(5,20; 6,50)/

6,19

(5,39; 6,51)

5,87

(5,33; 6,36)/

6,66

(6,17; 7,57)

Триглицериды, ммоль/л

Triglycerides, mmol/L

3,1–7,2

0,78

(0,74; 0,90)/

0,80

(0,71; 0,89)

0,50

(0,46; 0,52)*/

0,57

(0,45; 0,62)

0,40

(0,39; 0,55)*

0,46

(0,41; 0,56)*/

0,43

(0,42; 0,46)*

0,56

(0,50; 0,59)*/

0,58

(0,51; 0,89)

Мочевина, ммоль/л

Urea, mmol/L

1,0–4,6

6,06

(5,83; 6,39)/

7,06

(5,98; 7,30)

4,39

(4,14; 4,79)/

6,39

(6,02; 6,60)

5,45

(5,12; 7,18)

3,18

(2,88; 3,93)/

4,91

(4,38; 5,18)*

4,39

(3,98; 4,86)/

5,88

(5,48; 6,25)

Билирубин общий, мкмоль/л

Total bilirubin, μmol/L

4,2–13,0

2,71

(2,52; 3,66)/

3,50

(3,22; 3,64)

2,24

(1,99; 2,50)/

2,84

(2,81; 3,27)

1,24

(0,96; 1,36)

3,16

(1,83; 4,31)/

3,06

(2,65; 3,71)

2,25

(2,17; 2,36)/

3,03

(2,71; 3,55)

Note. Data are presented as median (Me) and lower and upper quartiles (Q1; Q3); * – statistically significant differences from the intact group; ^# – statistically significant differences from the placebo group. ALT – alanine aminotransferase; AST – aspartateaminotransferase.

На 57-й день установлено значимое увеличение количества альбумина у самок, получавших вакцину «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное, относительно группы плацебо. Изменение этого показателя не выходило за пределы референсных интервалов лаборатории. Установлено значимое увеличение количества общего белка у самок, получавших вакцину «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное, относительно интактной группы и группы плацебо, в дозе 0,25 мл/животное относительно интактной группы. Зафиксировали значимое снижение уровня триглицеридов у самок, получавших вакцину «КовиВак» во всех дозах и в группе плацебо, относительно интактной группы.

На 71-й день выявлено значимое снижение уровня холестерина у самок, получавших вакцину «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное, относительно интактной группы. Зарегистрировали значимое снижение уровня триглицеридов у самок, получавших вакцину «КовиВак» в дозе 0,25 мл/животное, относительно интактной группы. Выявили значимое снижение уровня мочевины у самок, получавших вакцину «КовиВак» в дозе 0,25 мл/животное, относительно интактной группы.

Обсуждение

Несмотря на то что вирус SARS-CoV-2, как правило, проявляется респираторными симптомами, он также оказывает системное воздействие, распространяясь на сердце, почки и головной мозг [7]. Возникающее в результате состояние, известное как «длительный COVID», представляет собой мультисистемный синдром, поражающий как взрослых, так и детей, причем значительная часть – от 50 до 70% – испытывает постоянные или возникающие симптомы в течение месяцев после первичного заражения [8, 9].

Длительные симптомы COVID-19 связаны с устойчивыми гематологическими отклонениями, наблюдаемыми после выздоровления. В частности, это распространяется на гематологические биомаркеры, такие как повышенный ферритин, сниженный гемоглобин и повышенная скорость оседания эритроцитов, наряду с наблюдаемыми фенотипическими изменениями в клетках крови, сохраняющимися в течение месяцев после заражения [10]. Таким образом, очевидно, что постоянная постинфекционная симптоматика требует более точного и обширного внимания к гематологическим проявлениям. Более того, инфекция SARS-CoV-2 связана с гемолитическими осложнениями, включая тромбоцитопению и анемию [11]. Кроме того, связывание гема с вирусными и хозяйскими белками, такими как белок 7a, Spike (S) и ACE2, предполагает роль эритроцитов в системном распространении вируса [12–15].

Разработка вакцин против SARS-CoV-2 является приоритетом для многих фармацевтических компаний и академических организаций по всему миру. В настоящее время разрабатываются различные вакцины против SARS-CoV-2, такие как белковые субъединицы [16], реплицирующиеся или нереплицирующиеся вирусные векторы [17–19], инактивированные вирусы [20], живые ослабленные вирусы [21, 22], вирусоподобные частицы (VLP) [23, 24] и вакцины на основе РНК [25, 26] и ДНК [27–29]. Традиционные вакцины в сравнении с вакцинами на основе белков или пептидов или вакцинами на основе РНК/ДНК имеют ряд преимуществ, т.к. они не вызывают вакциноассоциированных заболеваний; индуцируют гуморальный и клеточный иммунитет. Введение вакцины является важным фактором, повышающим эффективность иммунной защиты организма.

Заключение

Таким образом, полученные в настоящем исследовании результаты представляют интерес для научного сообщества ввиду их оригинальности и ограниченности публикаций по исследованиям безопасности вакцин на неполовозрелых животных. Показано, что 4-кратные инъекции коронавирусной инактивированной цельновирионной концентрированной очищенной вакцины «КовиВак» во всех испытанных дозах не вызывали системной токсичности у неполовозрелых крыс.

¹ Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с изменениями и дополнениями). URL: http://ivo.garant.ru/#/document/12174909/paragraph/25019:0

² Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 31.07.2018 № 13 «Об отборе образцов (проб) для проведения исследований (испытаний) и измерений пищевой продукции при применении и исполнении требований Технических регламентов Евразийского экономического союза». Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии. 2018;3: 12‒12.

³ Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных. 8-е изд. Пер. с англ. Под ред. И.В. Белозерцевой, Д.В. Блинова, М.С. Красильщиковой. М.: ИРБИС; 2017.

⁴ Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях.

⁵ Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К; 2012.

⁶ ICH guideline S11 on nonclinical safety testing in support of development of paediatric pharmaceuticals EMA/CHMP/ICH/616110/2018.

⁷ ICH guideline S11 on nonclinical safety testing in support of development of paediatric pharmaceuticals EMA/CHMP/ICH/616110/2018.

⁸ WHO Guidelines on nonclinical evaluation of vaccines. Geneva: WHO; 2005.

About the authors

Aleksandra A. Siniugina

Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Academy of Sciences (Institute of Poliomyelitis), Village of Institute of Poliomyelitis

Email: sinyugina@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0002-7251-6570

Cand. Sci. (Med.), Head of Quality and Innovation Development

Россия, Settlement Moskovskiy, 108819, Moscow

Natalya A. Lycheva

Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Academy of Sciences (Institute of Poliomyelitis), Village of Institute of Poliomyelitis

Author for correspondence.
Email: Lycheva_na@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0002-5842-5728

Cand. Sci. (Biol.), Deputy Head of the Department for Preclinical Research

Россия, Settlement Moskovskiy, 108819, Moscow

Anastasia A. Saprykina

Research-and-manufacturing company «HOME OF PHARMACY» Joint Stock company

Email: saprykina.aa@doclinika.ru
ORCID iD: 0000-0002-7588-3982

Junior Research Fellow

Россия, 188663, urban settlement Kuzmolovsky, Vsevolozhsky district, Leningrad region

Kirill L. Kryshen’

Research-and-manufacturing company «HOME OF PHARMACY» Joint Stock company

Email: kryshen.kl@doclinika.ru
ORCID iD: 0000-0003-1451-7716

Cand. Sci. (Biol.), Head of the Department of Specific Toxicology and Microbiology

Россия, 188663, urban settlement Kuzmolovsky, Vsevolozhsky district, Leningrad region

Vasiliy D. Apolokhov

Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Academy of Sciences (Institute of Poliomyelitis), Village of Institute of Poliomyelitis

Email: apolohov_vd@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0002-9978-222X

Researcher

Россия, Settlement Moskovskiy, 108819, Moscow

Anastasiya D. Chernavtseva

Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Academy of Sciences (Institute of Poliomyelitis), Village of Institute of Poliomyelitis

Email: chernavtseva_ad@chumakovs.su
ORCID iD: 0009-0009-6232-7512

Virologist of the department of preclinical studies and diagnostic drugs

Россия, Settlement Moskovskiy, 108819, Moscow

Anastasiya A. Kovpak

Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Academy of Sciences (Institute of Poliomyelitis), Village of Institute of Poliomyelitis

Email: kovpak_aa@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0003-3200-763X

Head of the group of purification processes and formulation of finished dosage forms

Россия, Settlement Moskovskiy, 108819, Moscow

Yuriy Yu. Ivin

Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Academy of Sciences (Institute of Poliomyelitis), Village of Institute of Poliomyelitis

Email: ivin_uu@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0003-0995-7944

Head of the Department for Development and Implementation of Innovative and Semi-Industrial Technologies

Россия, Settlement Moskovskiy, 108819, Moscow

Anastasia N. Piniaeva

Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Academy of Sciences (Institute of Poliomyelitis), Village of Institute of Poliomyelitis

Email: pinyaeva_an@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0001-5381-2393

Cand. Sci. (Biol.), Chief technologist

Россия, Settlement Moskovskiy, 108819, Moscow

Marina N. Makarova

Research-and-manufacturing company «HOME OF PHARMACY» Joint Stock company

Email: makarova.mn@doclinika.ru
ORCID iD: 0000-0003-3176-6386

D. Sci. (Med.), Director

Россия, 188663, urban settlement Kuzmolovsky, Vsevolozhsky district, Leningrad region

Valery G. Makarov

Research-and-manufacturing company «HOME OF PHARMACY» Joint Stock company

Email: makarov.vg@doclinika.ru
ORCID iD: 0000-0002-2447-7888

D. Sci. (Med.), Scientific supervisor

Россия, 188663, urban settlement Kuzmolovsky, Vsevolozhsky district, Leningrad region

Aidar A. Ishmukhametov

Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Academy of Sciences (Institute of Poliomyelitis), Village of Institute of Poliomyelitis

Email: ishmukhametov@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0001-6130-4145

D. Sci. (Med.), Prof., Academician of the Russian Academy of Sciences,General manager

Россия, Settlement Moskovskiy, 108819, Moscow

References

Musaelyan O.A. Features of the course and inflammatory markers in children with coronavirus infection COVID-19: Diss. Stavropol’; 2024. (in Russian)
Elkina T.N., Gribanova O.A., Pirozhkova N.I., Likhanova M.G., Kuznetsova A.S. The comparative characteristics of the fourth and the fifth waves of the new coronavirus infection in children. Mat’ i ditya v Kuzbasse. 2023; (1): 30–7. https://doi.org/10.24412/2686-7338-2023-1-30-37 https://elibrary.ru/kqnshp (in Russian)
Chepel’ T.V. COVID-19 and pediatric practice. In: Current Issues of Children and Adolescents Health: Proceedings of the Scientific and Practical Conference [Aktual’nye voprosy zdorov’ya detei i podrostkov: Materialy nauchno-prakticheskoi konferentsii]. Khabarovsk;2020:26–31. https://elibrary.ru/exsvfz (in Russian)
Vasil’eva E.I. Physical Development of Children: An Educational and Methodological Guide for Foreign Students [Fizicheskoe razvitie detei: uchebno-metodicheskoe posobie dlya inostrannykh studentov]. Irkutsk; 2013. (in Russian)
Yuansheng S., Gruber M., Matsumoto M. Overview of global regulatory toxicology requirements for vaccines and adjuvants. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2012; 65(2): 49–57. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2012.01.002
Markova I.V. Pharmacological study of age-related features in the action of medicines offered for clinical study in pediatric practice: Methodological recommendations. Moscow; 1988. (in Russian)
Raveendran A.V., Jayadevan R., Sashidharan S. Long COVID: An overview. Diabetes Metab. Syndr. 2021; 15(3): 869–75. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2021.04.007
Davis H.E., McCorkell L., Vogel J.M., Topol E.J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat. Rev. Microbiol. 2023; 21(3): 133–46. https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2
Lopez-Leon S., Wegman-Ostrosky T., Ayuzo del Valle N.C., Perelman C., Sepulveda R., Rebolledo P.A., et al. Long-COVID in children and adolescents: a systematic review and meta-analyses. Sci. Rep. 2022; 12(1): 9950. https://doi.org/10.1038/s41598-022-13495-5
Korompoki E., Gavriatopoulou M., Fotiou D., Ntanasis-Stathopoulos I., Dimopoulos M.A., Terpos E. Late-onset hematological complications post COVID-19: an emerging medical problem for the hematologist. Am. J. Hematol. 2022; 97(1): 119–28. https://doi.org/10.1002/ajh.26384
Sahu K.K., Borogovac A., Cerny J. COVID-19 related immune hemolysis and thrombocytopenia. J. Med. Virol. 2021; 93(2): 1164–70. https://doi.org/10.1002/jmv.26402
Hopp M.T., Rathod D.C., Imhof D. Host and viral proteins involved in SARS-CoV-2 infection differentially bind heme. Protein Sci. 2022; 31(11): e4451. https://doi.org/10.1002/pro.4451
Lechuga G.C., Souza-Silva F., Sacramento C.Q., Trugilho M.R.O., Valente R.H., Napoleão-Pêgo P., et al. SARS-CoV-2 proteins bind to hemoglobin and its metabolites. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(16): 9035. https://doi.org/10.3390/ijms22169035
Rosa A., Pye V.E., Graham C., Muir L., Seow J., Ng K.W., et al. SARS-CoV-2 can recruit a heme metabolite to evade antibody immunity. Sci. Adv. 2021; 7(22): eabg7607. https://doi.org/10.1126/sciadv.abg7607
Freeman S.L., Oliveira A.S.F., Gallio A.E., Rosa A., Simitakou M.K., Arthur C.J., et al. Heme binding to the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. J. Biol. Chem. 2023; 299(8): 105014. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2023.105014
Dai L., Zheng T., Xu K., Han Y., Xu L., Huang E., et al. A universal design of betacoronavirus vaccines against COVID-19, MERS, and SARS. Cell. 2020; 182(3): 722–33.e11. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.035
Dieterle M.E., Haslwanter D., Bortz R.H. 3rd, Wirchnianski A.S., Lasso G., Vergnolle O., et al. A replication-competent vesicular stomatitis virus for studies of SARS-CoV-2 spike-mediated cell entry and its inhibition. Cell Host Microbe. 2020; 28(3): 486–96.e6. https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.06.020
Zhu F.C., Guan X.H., Li Y.H., Huang J.Y., Jiang T., Hou L.H., et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020; 396(10249): 479–88. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31605-6
Zhu F.C., Li Y.H., Guan X.H., Hou L.H., Wang W.J., Li J.X., et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet. 2020; 395(10240): 1845–54. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31208-3
Palacios R., Patiño E.G., de Oliveira Piorelli R., Conde M.T.R.P., Batista A.P., Zeng G., et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled phase III clinical trial to evaluate the efficacy and safety of treating healthcare professionals with the adsorbed COVID-19 (inactivated) vaccine manufactured by Sinovac – PROFISCOV: a structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2020; 21(1): 853. https://doi.org/10.1186/s13063-020-04775-4
Armengaud J., Delaunay-Moisan A., Thuret J.Y., van Anken E., Acosta-Alvear D., Aragón T., et al. The importance of naturally attenuated SARS-CoV-2 in the fight against COVID-19. Environ. Microbiol. 2020; 22(6): 1997–2000. https://doi.org/10.1111/1462-2920.15039
Fidel P.L. Jr, Noverr M.C. Could an unrelated live attenuated vaccine serve as a preventive measure to dampen septic inflammation associated with COVID-19 infection? mBio. 2020; 11(3): e00907–20. https://doi.org/10.1128/mbio.00907-20
Ghorbani A., Zare F., Sazegari S., Afsharifar A., Eskandari M.H., Pormohammad A. Development of a novel platform of virus-like particle (VLP)-based vaccine against COVID-19 by exposing epitopes: an immunoinformatics approach. New Microbes New Infect. 2020; 38: 100786. https://doi.org/10.1016/j.nmni.2020.100786
Pushko P., Tretyakova I. Influenza virus like particles (VLPs): opportunities for H7N9 vaccine development. Viruses. 2020; 12(5): 518. https://doi.org/10.3390/v12050518
Anderson E.J., Rouphael N.G., Widge A.T., Jackson L.A., Roberts P.C., Makhene M., et al. Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in older adults. N. Engl. J. Med. 2020; 383(25): 2427–38. https://doi.org/10.1056/nejmoa2028436
Jackson L.A., Anderson E.J., Rouphael N.G., Roberts P.C., Makhene M., Coler R.N., et al. An mRNA vaccine against SARS-CoV-2 – preliminary report. N. Engl. J. Med. 2020; 383(20): 1920–31. https://doi.org/10.1056/nejmoa2022483
Hayashi H., Sun J., Yanagida Y., Otera T., Kubota-Koketsu R., Shioda T., et al. Preclinical study of DNA vaccines targeting SARS-CoV-2. Curr. Res. Transl. Med. 2022; 70(4): 103348. https://doi.org/10.1016/j.retram.2022.103348
Smith T.R.F., Patel A., Ramos S., Elwood D., Zhu X., Yan J., et al. Immunogenicity of a DNA vaccine candidate for COVID-19. Nat. Commun. 2020; 11(1): 2601. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16505-0
Yu J., Tostanoski L.H., Peter L., Mercado N.B., McMahan K., Mahrokhian S.H., et al. DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Science. 2020; 369(6505): 806–11. https://doi.org/10.1126/science.abc6284

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Username
Password
Remember me

Forgot password?	Register

Effect of inactivated whole-virion concentrated purified vaccine for the prevention of COVID-19 on clinical and biochemical blood parameters of immature rats

Full Text

Abstract

Keywords

Full Text

Введение

Материалы и методы

Состав вакцины и плацебо

Вид и возраст животных в эксперименте

Дизайн эксперимента

Выбор доз и объемов введения

Оцениваемые параметры

Эвтаназия

Статистический анализ

Результаты и обсуждение

Обсуждение

Заключение

About the authors

References

Supplementary files

This website uses cookies