Влияние инактивированной цельновирионной концентрированной очищенной вакцины для профилактики COVID-19 на клинические и биохимические параметры крови неполовозрелых крыс

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. С 2021 по 2022 г. распространение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) в детской популяции составляло 9,5%, регистрировались летальные исходы. В 2022–2023 гг. доля детей, заразившихся COVID-19, выросла до 18%. Таким образом, разработка вакцины для педиатрической популяции является актуальной задачей. Необходимо отметить общую недостаточность публикаций результатов исследований безопасности, выполненных на доклиническом этапе.

Цель исследования – изучение влияния вакцины против COVID-19 на параметры общего и биохимического анализа крови у неполовозрелых крыс.

Материалы и методы. Исследование выполнено на 112 неполовозрелых крысах (60 самок, 52 самца) линии Wistar. Животных рандомизировали на группы, получившие вакцину «КовиВак» в дозах 0,125, 0,25 и 0,5 мл/животное или плацебо в объеме 0,5 мл/животное, 4-кратно внутримышечно в 1, 15, 29 и 43-й дни эксперимента, начиная с 3-го дня от рождения животного. В ходе исследования дважды (на 57-й и 71-й дни) проводили общий и биохимический анализы крови.

Результаты. У самцов зарегистрировали олигоцитемию (0,25 и 0,5 мл/животное, р < 0,05), лейкоцитоз и тромбоцитопению (0,5 мл/животное, р < 0,05). У самок установили моноцитопению (0,5 мл/животное, р < 0,05) и лейкоцитопению (0,25 мл/животное, р < 0,05). У самцов выявили увеличение количества глобулинов и общего белка (0,5 мл/животное), снижение соотношения А/G (0,25 и 0,5 мл/животное), снижение уровня холестерина (0,125 мл/животное). У самок зафиксировали увеличение количества альбумина и общего белка (0,5 мл/животное, р < 0,05), снижение уровня триглицеридов (0,125, 0,25, 0,5 мл/животное, плацебо, р < 0,05), снижение уровня триглицеридов и мочевины (0,25 мл/животное, р < 0,05).

Заключение. Все зарегистрированные значения находились в пределах внутрилабораторных норм. Таким образом, показана безопасность вакцины «КовиВак» в отношении клинических и биохимических параметров крови.

Полный текст

Введение

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) вызвала социальный и экономический кризис в мире и до настоящего времени представляет серьезную глобальную угрозу здоровью. В течение 2021 г. и в начале 2022 г. распространение COVID-19 в детской популяции составило 9,5%, увеличилась частота госпитализаций детей и подростков, стали регистрироваться летальные исходы. А в 2022–2023 гг. доля детей, заразившихся COVID-19, выросла до 18% [1].

Исследования первого года пандемии показали, что преобладающим направлением была передача вируса от взрослого к ребенку, а не от ребенка к взрослому. В семейных кластерах наиболее частым источником инфекции были родители (56%) [2].

Одним из перспективных способов предотвращения распространения вирусных инфекций является использование вакцин. Поскольку, по результатам исследований, дети и подростки, так же как и другие возрастные категории людей, подвержены риску заражения новой коронавирусной инфекцией и так же могут быть источником ее дальнейшего распространения [3], разработка вакцины для педиатрической популяции является актуальной задачей.

Одной из первых зарегистрированных вакцин на территории России является вакцина коронавирусная инактивированная цельновирионная концентрированная очищенная «КовиВак», разработанная ФГАНУ «ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова РАН» (Институт полиомиелита).

Поскольку, согласно современным требованиям, разработка безопасной и эффективной вакцины для детей требует проведения доклинических исследований на неполовозрелых животных, а затем клинических исследований с участием несовершеннолетних1,2, целью настоящего исследования явилось изучение влияния вакцины на параметры общего и биохимического анализа крови у неполовозрелых крыс.

Материалы и методы

Проведение эксперимента было одобрено на заседании биоэтической комиссии АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ» (протокол заседания № 3.4/22). Животных содержали в стандартных условиях в соответствии с Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных3 и Директивой 2010/63/EU4.

Состав вакцины и плацебо

Состав вакцины «КовиВак» на одну дозу (0,5 мл): действующее вещество – антиген инактивированного коронавируса SARS-CoV-2 (антиген очищенного вируса SARS-CoV-2, полученного путем репродукции в перевиваемой культуре клеток линии Vero и инактивированного β-пропиолактоном) не менее 3 мкг; вспомогательные вещества – алюминия гидроксид 0,3–0,5 мг; буферный раствор (фосфатный) (динатрия фосфат дигидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия хлорид, вода для инъекций) до 0,5 мл.

Состав плацебо на одну дозу (0,5 мл): алюминия гидроксид 0,3–0,5 мг; буферный раствор (фосфатный) (динатрия фосфат дигидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия хлорид, вода для инъекций) до 0,5 мл.

Вид и возраст животных в эксперименте

Для проведения эксперимента были выбраны крысы линии Wistar (АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ») как стандартный модельный объект для проведения токсикологических исследований5,[6]. Для получения необходимого числа неполовозрелых животных на подготовительном этапе исследования была проведена садка 15 половозрелых самцов и 30 половозрелых самок крыс. Для основного этапа исследования использовали полученное потомство ‒ 60 самцов и 52 самок крыс в возрасте 3 дней. Количество экспериментальных животных было минимально достаточным для статистической оценки полученных данных и оптимальным с точки зрения соблюдения принципа 3R. Экспериментальные группы были сформированы методом стратификации. До 28-дневного возраста крысята содержались с матерями. После отсадки были разделены на группы сиблингов одного пола.

Дизайн эксперимента

В исследовании выполнили 4-кратное введение вакцины с интервалом 2 нед. Первое введение было осуществлено животным в 3-дневном возрасте, что соответствовало периоду новорожденности у человека. Далее вакцину или плацебо вводили на 17, 31 и 45-й дни после рождения. Данная схема введения позволила охватить значительный период онтогенеза вплоть до достижения ранней половой зрелости (включая подростковый период) и охватить этапы формирования основных систем органов: иммунной, нервной, выделительной и репродуктивной7.

Выбор доз и объемов введения

Вакцину «КовиВак» в клинической практике вводят внутримышечно в терапевтической дозе 0,5 мл. В настоящем исследовании в качестве максимальной дозы была изучена полная эквивалентная доза для взрослого человека – 0,5 мл/животное (профилактическая доза) без учета массы тела животного согласно рекомендациям WHO Guidelines on nonclinical evaluation of vaccines, 20058. Также оценивали влияние доз кратно ниже – 0,125 и 0,25 мл/животное. Поскольку первое введение исследуемых объектов крысятам необходимо было осуществить в 3-дневном возрасте, объемы введения были снижены и разделены на обе тазовые конечности в связи с массой тела животных.

Исходя из вышеописанных данных, в эксперименте в качестве максимального объема введения были использованы дозы, представленные в табл. 1.

 

Таблица 1. Кратность и объем внутримышечных введений животным

Table 1. Frequency and volume of intramuscular injections into animals

День введения

Day of introduction

№ группы

Group No.

Исследуемый объект

Object under study

Объем за одно введение/количество введений

Volume per injection/number of injections

Доза, мл/жив.

Dose, mL/animal

1-й

1st

2

Плацебо

Placebo

0,01 мл/животное, в правую и левую тазовую конечности, интервал между введениями 1 ч, всего 4 введения

0.01 mL/animal, into the right and left pelvic limbs, interval between injections 1 hour, total of 4 injections

0,04

3

Вакцина «КовиВак»

Vaccine

CoviVac

0,04

4

0,04

5

0,04

15-й

15th

2

Плацебо

Placebo

По 0,1 мл в правую и левую тазовую конечности, всего 2 введения

0.1 mL each into the right and left pelvic limbs, for a total of 2 injections

0,2

3

Вакцина «КовиВак»

Vaccine

CoviVac

Двумя частями (0,05 мл + 0,075 мл) в правую и левую тазовую конечности, однократно в каждую конечность

Two parts (0.05 mL + 0.075 mL) into the right and left pelvic limbs, once into each limb

0,125

4

По 0,1 мл в правую и левую тазовую конечности, всего 2 введения

0.1 mL each into the right and left pelvic limbs, for a total of 2 injections

0,2

5

0,2

29-й

29th

2

Плацебо

Placebo

Двумя частями (0,250 мл + 0,250 мл) в правую и левую тазовую конечности, с разделением на несколько участков мышцы бедра, однократно в каждую конечность

In two parts (0.250 mL + 0.250 mL) into the right and left pelvic limbs, divided into several sections of the thigh muscle, once into each limb

0,5

3

Вакцина «КовиВак»

Vaccine CoviVac

Двумя частями (0,05 мл + 0,075 мл) в правую и левую тазовую конечности, однократно в каждую конечность

Two parts (0.05 mL + 0.075 mL) into the right and left pelvic limbs, once into each limb

0,125

4

Двумя частями (0,125 мл + 0,125 мл) в правую и левую тазовую конечности, однократно в каждую конечность.

In two parts (0.125 mL + 0.125 mL) into the right and left pelvic limbs, once in each limb

0,25

5

Двумя частями (0,250 мл + 0,250 мл) в правую и левую тазовую конечности, с разделением на несколько участков мышцы бедра, однократно в каждую конечность.

In two parts (0.250 mL + 0.250 mL) into the right and left pelvic limbs, divided into several sections of the thigh muscle, once into each limb

0,5

43-й

43rd

2

Плацебо

Placebo

Двумя частями (0,250 мл + 0,250 мл) в правую и левую тазовую конечности, с разделением на несколько участков мышцы бедра, однократно в каждую конечность.

In two parts (0.250 mL + 0.250 mL) into the right and left pelvic limbs, divided into several sections of the thigh muscle, once into each limb

0,5

3

Вакцина «КовиВак»

Vaccine CoviVac

Двумя частями (0,05 мл + 0,075 мл) в правую и левую тазовую конечности, однократно в каждую конечность.

Two parts (0.05 mL + 0.075 mL) into the right and left pelvic limbs, once into each limb

0,125

4

Двумя частями (0,125 мл + 0,125 мл) в правую и левую тазовую конечности, однократно в каждую конечность

In two parts (0.125 mL +0.125 mL) into the right and left pelvic limbs, once in each limb

0,25

5

Двумя частями (0,250 мл + 0,250 мл) в правую и левую тазовую конечности, с разделением на несколько участков мышцы бедра, однократно в каждую конечность

In two parts (0.250 mL + 0.250 mL) into the right and left pelvic limbs, divided into several sections of the thigh muscle, once into each limb

0,5

 

Выбранная схема дозирования с учетом средней массы тела животных и ребенка [4] в изучаемые возрастные периоды многократно превышала прививочную дозу для человека (табл. 2) [5].

 

Таблица 2. Пересчет профилактической дозы тестируемой вакцины в прививочную дозу для человека на крыс с учетом возрастных периодов и массы тела в исследуемый период [6]

Table 2. Conversion of the therapeutic dose of the tested vaccine to a human inoculation dose for rats, taking into account age periods and body weight during the study period [6]

Возраст человека

Age of the person

3 мес

3 months

17 мес

17 months

6 лет

6 years

12 лет

12 years

Средняя масса, кг

Average weight, kg

6

12

21

41

Доза, мл/кг

Dose, mL/kg

0,08

0,04

0,02

0,01

Возраст крыс, сут

Age of rats, days

3

17

31

45

Средняя масса, г

Average weight, g

10

31

90

140

Доза, мл/кг

Dose, mL/kg

50

16,1

5,6

3,6

Количество прививочных доз, абс.

Number of vaccination doses, abs.

625

403

280

360

 

Оцениваемые параметры

В ходе исследования дважды, на 57-й и 71-й дни, проводили общий и биохимический анализы крови. Общий анализ крови выполняли на гематологическом анализаторе Mythic 18 Vet (Orphee, Швейцария). Биохимические показатели крови исследовались на биохимическом анализаторе Random Access А-25 (Biosystem, Испания).

Эвтаназия

Эвтаназию животных осуществляли в два этапа: с применением СО2 и последующим обескровливанием полостей сердца, по 50% крыс обоего пола из каждой группы. Первую эвтаназию проводил через 2 нед после окончания введения вакцины или плацебо (57-й день), вторую – по окончании периода отсроченного наблюдения, через 28 дней после прекращения введения (71-й день).

Авторы подтверждают соблюдение институциональных и национальных стандартов по использованию лабораторных животных в соответствии с Consensus Author Guidelines for Animal Use (IAVES, 23.07.2010). Протокол исследования одобрен Биоэтической комиссией АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ» (протокол № 3.4/22 от 18.02.2022).

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с помощью лицензированного программного обеспечения Statistica 10.0 (StatSoft, США). Данные проверяли на соответствие закону нормального распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка. Данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены в виде медианы (Ме) и 25-го и 75-го процентилей (Q25; Q75). Для анализа данных использовали критерий Краскела–Уоллиса. Различия определяли при уровне значимости р ≤ 0,05. Расчет размера выборки осуществляли с использованием онлайн калькулятора размера выборки (https://www.stat.ubc.ca/~rollin/stats/ssize/n2.html).

Результаты и обсуждение

Данные и результаты статистической обработки показателей крови самцов представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Гематологические показатели самцов крыс, 57-й/71-й дни эксперимента

Table 3. Hematological parameters of male rats, 57th/71st days of the experiment

Показатель

Parameter

Норма

Norms

Интактная группа

Intact

Плацебо, 0,5 мл/жив.

Placebo,

0.5 mL/animal

Вакцина «КовиВак», мл/жив.

Vaccine CoviVac, mL/animal

0,125

0,25

0,5

n = 6

n = 6

n = 6

n = 6

n = 6

Лейкоциты, 109/л

Leukocytes, 109/L

3,8–16,0

10,0

(9,5; 4,8)/

11,50

(11,20; 13,40)

10,85

(10,35; 12,22)/

10,20

(9,40; 11,20)

15,75

(14,80; 21,20)/

12,35

(11,28; 14,93)

10,10

(8,50; 11,20)/

9,70

(9,23; 11,60)

15,70

(14,95; 20,58)/

13,70

(13,10; 17,15)**

Лимфоциты, %

Lymphocytes, %

62–89

82,00

(72,20; 82,80)/

81,9

(80,50; 84,10)

80,25

(76,78; 83,75)/

80,60

(77,55; 81,95)

73,00

(72,25; 73,68)/

78,30

(75,03; 80,90)

82,50

(74,70; 84,40)/

79,35

(68,98; 80,80)

79,55

(78,43; 80,45)/

77,90

(71,83; 81,43)

Моноциты, %

Monocytes, %

1,9–7,4

4,00

(3,50; 4,20)/

4,00

(3,55; 4,20)

3,90

(3,60; 4,53)/

3,60

(3,55; 4,15)

4,45

(4,33; 4,58)/

4,25

(3,85; 4,73)

4,00

(3,70; 4,40)/

4,30

(3,58; 4,88)

3,40

(3,33; 3,55)/

4,30

(3,58; 4,88)

Гранулоциты, %

Granulocytes, %

0,84–30,0

14,00

(18,60; 13,70)/

14,10

(12,05; 15,85)

15,20

(12,65; 18,05)/

15,00

(14,05; 19,35)

22,55

(22,10; 23,23)/

17,50

(15,63; 19,45)

13,80

(11,60; 19,40)/

16,80

(15,08; 26,40)

17,20

(16,03; 18,00)/

18,25

(14,23; 23,55)

Эритроциты, 1012/л

Erythrocytes, 1012/L

7,7–10,0

7,80

(7,58; 7,83)/

7,49

(6,89; 7,83)

7,86

(7,78; 7,90)/

8,38

(7,87; 8,49)

7,65

(7,43; 8,14)/

7,64

(7,63; 8,15)

7,55

(7,43; 7,63)/

7,82

(7,78; 8,10)

7,43

(7,13; 7,68)/

7,85

(7,58; 8,06)

Гемоглобин, г/л

Hemoglobin, g/L

150–200

155,00

(150,00; 158,00)/

155,00

(136,00; 155,50)

154,50

(152,00; 159,00)/

159,00

(157,00; 160,50)

152,50

(144,25; 157,75)/

156,00

(152,00; 160,00)

148,00

(145,00; 149,00)/

153,00

(152,25; 153,75)

144,00

(140,25; 147,00)/

149,00

(144,00; 154,75)

Гематокрит, %

Hematocrit, %

36–54

40,40

(39,30; 41,60)/

39,00

(34,30; 39,35)

40,25

(39,43; 40,93)/

40,10

(39,40; 41,85)

39,05

(38,03; 39,85)/

39,60

(38,60; 40,23)

38,10

(37,40; 38,20)*/

38,50

(38,18; 39,58)

37,45

(36,50; 38,33)*/

512,00

(462,50; 529,25)

Тромбоциты, 109/л

Thrombocytes, 109/L

512–1011

556,00

(507,00; 576,00)/

562,00

(536,00; 579,50)

609,00

(573,25; 657,00)/

494,00

(469,00; 516,00)

616,50

(563,75; 655,00)/

625,50

(592,25; 649,00)

539,00

(523,00; 600,00)/

512,00

(462,50; 529,25)

574,50

(559,75; 605,00)/

465,50

(454,25; 490,25)#

Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и нижнего и верхнего квартиля (Q1; Q3); * – статистически значимые отличия от интактной группы при сравнении на 57-й день; # – статистически значимые отличия от интактной группы при сравнении на 71-й день; ** – статистически значимые отличия от группы плацебо при сравнении на 71-й день.

Note. Data are presented as median (Me) and lower and upper quartiles (Q1; Q3); * – statistically significant differences from the intact group when compared on day 57; # – statistically significant differences from the intact group when compared on day 71; ** – statistically significant differences from the placebo group when compared on day 71.

 

На 57-й день эксперимента выявлено статистически значимое снижение гематокрита у самцов, иммунизированных вакциной «КовиВак» в дозах 0,25 или 0,5 мл/животное в сравнении с интактной группой. На 71-й день установили значимое повышение количества лейкоцитов у самцов, получивших «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное относительно животных, получивших плацебо. Зарегистрировали значимое снижение количества тромбоцитов у самцов, получивших «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное относительно интактной группы.

Данные и результаты статистической обработки показателей крови самок представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Гематологические показатели самок крыс, 57-й/71-й дни эксперимента

Table 4. Hematological parameters of female rats, 57th/71st days of the experiment

Показатель

Parameter

Норма

Norm

Интактная группа

Intact

Плацебо, 0,5 мл/жив.

Placebo, 0.5 mL/animal

Вакцина «КовиВак», мл/жив.

Vaccine CoviVac, mL/animal

0,125

0,25

0,5

n = 6

n = 6

n = 5

n = 6

n = 6

Лейкоциты, 109/л

Leukocytes, 109/L

3,9–15,0

12,85

(10,15; 14,50)/

12,45 (11,35; 14,45)

13,45

(10,00; 14,85)/

8,20

(8,20; 10,70)

9,30

(8,80; 10,00)

8,50

(5,90; 11,40)/

6,95

(6,05; 8,68)*

10,50

(9,90; 12,00)/

10,10

(9,48; 11,25)

Лимфоциты, %

Lymphocytes, %

51–97

87,75

(85,75; 89,45)/

77,65

(75,05; 79,13)

80,60

(77,65; 83,53)/

77,30

(74,30; 79,50)

85,00

(84,10; 85,70)

81,80

(76,20; 82,90)/

77,85

(76,48; 80,20)

83,30

(80,60; 85,90)/

85,15

(78,15; 86,38)

Моноциты, %

Monocytes, %

1,1–8,7

3,15

(2,65; 3,58)/

3,45

(3,33; 3,65)

4,55

(3,83; 4,78)/

3,50

(3,40; 3,70)

3,90

(3,60; 4,10)

4,10

(4,00; 4,20)/

4,25

(3,95; 4,70)

2,80

(2,80; 3,10)#/

3,25

(2,55; 4,03)

Гранулоциты, %

Granulocytes, %

0,87–40,0

9,20

(7,80; 10,68)/

18,75

(17,58; 21,35)

14,25

(12,90; 17,80)/

18,80

(17,20; 22,20)

11,40

(11,10; 12,30)

15,20

(13,00; 19,80)/

17,50

(15,65; 19,35)

13,90

(11,60; 16,60)/

11,70

(10,93; 17,88)

Эритроциты, 1012/л

Erythrocytes, 1012/L

7,6–9,5

7,51

(7,36; 7,79)/

7,31

(6,73; 7,60)

7,67

(7,27; 8,12)/

7,52

(7,10; 7,62)

7,26

(7,21; 7,49)

7,81

(7,00; 7,90)/

7,69

(7,48; 7,75)

7,35

(7,15; 7,54)/

7,73

(7,39; 7,96)

Гемоглобин, г/л

Hemoglobin, g/L

150–180

155,50

(150,75; 158,00)/

144,50

(138,00; 148,75)

156,00

(148,00; 164,00)/

145,00

(144,00; 150,00)

153,00

(151,00; 157,00)

153,00

(149,00; 155,00)/

149,50 (147,50;

151,50)

148,00

(147,00; 151,00)/

149,50

(148,00; 152,50)

Гематокрит, %

Hematocrit, %

35–50

37,55

(36,68; 38,95)/

36,75

(34,18; 37,60)

39,05

(37,15; 41,08)/

37,30

(36,20; 37,70)

38,50

(37,10; 39,00)

37,70

(37,20; 39,20)/

37,70

(36,90; 37,90)

37,00

(36,90; 37,70)/

38,55

(36,80; 39,03)

Тромбоциты, 109/л

Thrombocytes, 109/L

449–1015

636,00

(588,50; 661,00)/

593,00

(583,50; 603,25)

561,50

(550,75; 570,75)/

591,00

(581,00; 595,00)

589,00

(559,00; 620,00)

513,00

(513,00; 591,00)/

518,00

(478,75; 594,75)

497,00

(384,00; 678,00)/

521,50

(468,75; 616,25)

Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и нижнего и верхнего квартиля (Q1; Q3); не представлены данные на 71-й день для самок, получавших вакцину «КовиВак» в дозе 0,125 мл/животное, т.к. все животные (n = 5) были эвтаназированы на 57-й день; * – статистически значимые отличия от интактной группы; # – статистически значимые отличия от группы плацебо.

Note. Data are presented as median (Me) and lower and upper quartiles (Q1; Q3); data on day 71 are not presented for females receiving the CoviVac vaccine at a dose of 0,125 ml/animal, since all animals (n = 5) were euthanized on day 57; * – statistically significant differences from the intact group; # – statistically significant differences from the placebo group.

 

На 57-й день исследования установили значимое снижение количества моноцитов у самок, получавших «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное, относительно группы плацебо. Изменения этого показателя не выходили за пределы референсных интервалов.

На 71-й день исследования было установлено значимое снижение количества лейкоцитов у самок, получавших вакцину в дозе 0,25 мл/животное, относительно интактной группы (р > 0,05).

Данные и результаты статистической обработки биохимических параметров крови самцов представлены в табл. 5.

 

Таблица 5. Биохимические показатели крови самцов крыс, 57-й/71-й дни эксперимента

Table 5. Biochemical parameters of blood of male rats, 57th/71st days of the experiment

Показатель

Parameter

Норма

Norm

Интактная группа

Intact

Плацебо, 0,5 мл/жив.

Placebo, 0.5 mL/animal

Вакцина «КовиВак», мл/жив.

Vaccine CoviVac, mL/animal

0,125

0,25

0,5

n = 6

n = 6

n = 6

n = 6

n = 6

Общий белок, г/л

Total protein, g/L

60–81

66,45

(64,95; 68,18)/

67,55

(71,08; 69,70)

69,40

(65,05; 73,30)/

72,45

(71,08; 73,98)

67,00

(64,93; 68,55)/

70,20

(69,35; 70,98)

67,70

(66,28; 69,43)/

74,15

(71,65; 75,83)*

75,10

(72,70; 75,55)/

73,65

(71,00; 75,78)*

Глобулины (G), г/л

Globulins (G), g/L

28–48

35,10

(33,35; 36,48)/

35,30

(37,15; 36,35)

38,20

(36,25; 41,95)/

37,45

(37,15; 37,68)

35,80

(35,05; 36,33)/

36,55

(35,53; 37,58)

35,60

(34,35; 36,40)/

39,80

(38,20; 40,50)*

41,40

(40,40; 42,18)*/

40,60

(38,48; 42,80)*

Отношение А/G

A/G ratio

0,62–1,1

0,93

(0,85; 0,97)/

0,92

(0,91; 1,06)

0,80

(0,77; 0,82)*/

0,93

(0,91; 0,97)

0,87

(0,84; 0,89)/

0,95

(0,87; 0,96)

0,90

(0,87; 0,94)/

0,87

(0,84; 0,90)*

0,80

(0,78; 0,82)/

0,80

(0,77; 0,83)*#

Щелочная фосфатаза, Ед/л

Alkaline phosphatase, U/L

72–408

250,00

(218,25; 349,25)/

354,50

(348,50; 387,00)

363,00

(345,25; 381,50)/

354,00

(348,50; 367,00)

338,00

(258,25; 390,00)/

341,50

(273,75; 366,50)

472,00

(349,25; 516,00)/

378,50

(321,00; 442,00)

391,00

(330,75; 407,75)/

345,50

(333,75; 363,25)

АЛТ, Ед/л

ALT, U/L

34–101

64,95

(56,75; 66,55)/

57,65

(61,83; 68,75)

65,80

(62,80; 70,53)/

63,90

(61,83; 66,43)

50,95

(42,60; 65,75)/

61,45

(55,35; 70,55)

75,40

(68,28;

77,35)/

63,25

(60,08; 72,13)

61,55

(60,88; 67,10)/

67,15

(55,75; 78,25)

АСТ, Ед/л

AST, U/L

80–237

134,95

(122,23; 143,85)/

110,40

(107,63; 132,85)

127,40

(109,65; 151,23)/

113,80

(107,63; 118,55)

116,30

(113,85; 149,35)/

104,35

(94,40; 120,68)

133,30

(122,18; 139,10)/

115,45

(110,05; 135,63)

139,05

(133,55; 145,90)/

132,20

(118,25; 146,83)

Холестерин, ммоль/л

Cholesterol, mmol/L

1,3–2,7

1,63

(1,53; 1,83)/

1,70

(1,66; 1,75)

1,92

(1,77; 2,01)/

1,82

(1,66; 1,98)

1,68

(1,41; 1,78)/

1,14

(0,99; 1,17)*#

1,74

(1,39; 1,95)/

11,19

(1,16; 1,61)

1,91

(1,76; 1,97)/

1,19

(1,09; 1,30)

Креатинин, мкмоль/л

Creatinine, μmol/L

44–84

58,70

(56,58; 59,63)/

55,45

(52,13; 57,85)

64,60

(57,43; 66,90)/

58,85

(52,13; 70,30)

65,25

(62,63; 65,85)/

60,55

(53,95; 74,95)

60,70

(55,43; 64,93)/ 61,75

(55,75; 67,83)

62,90

(55,95; 64,23)/

61,00

(59,78; 67,18)

Глюкоза, ммоль/л

Glucose, mmol/L

0,3–1,3

3,81

(2,84; 4,76)/

6,01

(7,38; 6,85)

5,66

(4,79; 6,68)/

7,61

(7,38; 8,02)

6,43

(5,19; 7,93)/

7,91

(7,15; 9,24)

5,04

(4,85; 5,10)/

7,92

(7,58; 8,20)

5,00

(4,90; 5,22)/ 6,80

(6,51; 7,05)

Триглицериды, ммоль/л

Triglycerides, mmol/L

3,5–8,8

0,56

(0,49; 0,60)/ 0,43

(0,37; 0,53)

0,37

(0,36; 0,52)/

0,44

(0,37; 0,47)

0,43

(0,34; 0,45)/

0,27

(0,22; 0,34)

0,61

(0,43; 0,77)/

0,32

(0,31; 0,33)

0,39

(0,36; 0,47)/

0,43

(0,33; 0,78)

Мочевина, ммоль/л

Urea, mmol/L

0,82–4,6

4,96

(3,92; 5,24)/

5,91

(5,60; 6,41)

4,44

(4,17; 4,91)/

5,65

(5,60; 6,06)

5,30

(5,01; 5,69)/

4,80

(4,19; 5,78)

4,82

(3,95; 5,47)/

5,67

(5,18; 6,04)

4,88

(4,42; 5,17)/

5,00

(4,65; 5,34)

Билирубин общий, мкмоль/л

Total bilirubin, μmol/L

4,2–13

3,66

(2,37; 5,67)/

3,00

(2,64; 3,51)

2,49

(2,03; 2,72)/

2,66

(2,64; 2,90)

2,80

(2,19; 3,02)/

3,03

(2,93; 3,10)

3,00

(2,01; 4,46)/

3,32

(3,04; 4,10)

2,59

(1,93; 2,88)/

2,90

(2,60; 3,10)

Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и нижнего и верхнего квартиля (Q1; Q3); * – статистически значимые отличия от интактной группы; # – статистически значимые отличия от группы плацебо. АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза.

Note. Data are presented as median (Me) and lower and upper quartiles (Q1; Q3); * – statistically significant differences from the intact group; # – statistically significant differences from the placebo group. ALT – alanine aminotransferase; AST – aspartateaminotransferase.

 

На 57-й день исследования выявили значимое увеличение количества глобулинов у самцов, получивших «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное, относительно интактной группы. Изменения этого показателя не выходили за пределы референсных интервалов. Также было установлено значимое снижение уровня соотношения А/G у самцов, получавших плацебо в дозе 0,5 мл/животное, относительно интактной группы. Изменения этого показателя не выходили за пределы референсных интервалов лаборатории.

На 71-й день исследования у самцов крыс зарегистрировали значимое увеличение количества общего белка в группах, получавших «КовиВак» в дозах 0,5 или 0,25 мл/животное, относительно интактной группы. Изменение данного показателя не выходило за пределы референсных интервалов лаборатории.

Установлено значимое увеличение количества глобулинов у самцов, получавших «КовиВак» в дозах 0,5 или 0,25 мл/животное, относительно интактной группы. Изменения этого показателя не выходили за пределы референсных интервалов лаборатории. Установлено значимое снижение уровня соотношения А/G у самцов, получавших «КовиВак» в дозах 0,5 или 0,25 мл/животное, относительно интактной группы. Изменение этого показателя не выходило за пределы референсных интервалов лаборатории. Установлено значимое снижение уровня холестерина у самцов, получавших «КовиВак» в дозе 0,125 мл/животное, относительно интактной группы и группы плацебо.

Данные и результаты статистической обработки биохимических параметров крови самок представлены в табл. 6.

 

Таблица 6. Биохимические показатели крови самок крыс, 57-й/71-й дни эксперимента

Table 6. Biochemical parameters of blood of female rats, 57th/71st days of the experiment

Показатель

Parameter

Норма

Norms

Интактная группа

Intact

Плацебо, 0,5 мл/жив.

Placebo,

0.5 mL/animal

Вакцина «КовиВак», мл/жив.

Vaccine CoviVac, mL/animal

0,125

0,25

0,5

n = 6

n = 6

n = 6

n = 6

n = 6

Общий белок, г/л

Total protein, g/L

58–80

64,00

(62,95; 64,45)/

71,70

(71,25; 72,30)

66,05

(65,23; 67,40)/

73,60

(70,70; 73,90)

66,00

(64,40; 66,50)

70,10

(68,73; 72,38)*/

70,80

(68,98; 72,03)

73,15

(72,08; 74,75)*#/

75,20

(73,05; 76,75)

Глобулины (G), г/л

Globulins (G), g/L

29–48

30,60

(28,30; 33,50)/

36,75

(36,03; 37,10)

34,95

(34,13; 36,60)*/

37,60

(36,50; 40,50)

32,40

(32,00; 34,80)

37,65

(36,83; 39,15)*/

36,70

(34,80; 38,00)

39,45

(37,75; 39,80)*/

41,15

(39,53; 41,88)

Отношение А/G

A/G ratio

0,70–1,2

1,09

(0,98; 1,20)/

0,95

(0,94; 0,96)

0,89

(0,84; 0,92)*/

0,94

(0,89; 0,94)

0,99

(0,91; 1,03)

0,85

(0,85; 0,88)*/

0,94

(0,87; 1,00)

0,87

(0,87; 0,92)/ 0,86

(0,82; 0,89)

Щелочная фосфатаза, Ед/л

Alkaline phosphatase, U/L

67–366

236,50

(212,25; 293,75)/

343,50

(299,00; 407,50)

258,50

(227,75; 369,50)/

271,00

(239,00; 333,00)

179,00

(179,00; 256,00)

230,50

(182,75; 271,50)/

246,00

(231,50; 310,00)

313,50

(285,25; 374,00)/

277,50

(234,75; 351,75)

АЛТ, Ед/л

ALT, U/L

34–101

58,05

(51,10; 64,63)/

56,85

(56,15; 70,68)

64,00

(59,75; 75,53)/

61,00

(60,00; 63,20)

58,00

(49,30; 62,50)

55,35

(46,70; 63,48)/

61,00

(54,45; 65,08)

63,75

(55,83; 71,15)/

78,45

(65,85; 81,83)

АСТ, Ед/л

AST, U/L

99–295

164,10

(141,53; 174,68)/

167,10

(158,43; 199,85)

181,60

(173,00; 191,10)/

187,30

(163,80; 191,40)

149,90

(142,10; 161,80)

126,85

(123,75; 132,20)/

120,45

(104,45; 140,13)

149,80

(137,20; 171,48)/

150,45

(132,20; 162,10)

Холестерин, ммоль/л

Cholesterol, mmol/L

1,1–2,7

1,68

(1,51; 1,74)/

2,16

(1,95; 2,36)

1,50

(1,09; 1,84)/

1,04

(0,80; 1,56)

1,14

(0,82; 1,25)

1,97

(1,81; 2,05)/

1,91

(1,55; 2,21)

1,79

(1,48; 1,95)/

0,85

(0,79; 1,63)*

Креатинин, мкмоль/л

Creatinine, μmol/L

47–85

59,85

(58,30; 60,88)/

61,45

(60,08; 63,05)

61,40

(57,50; 63,13)/

75,30

(54,10; 78,10)

59,20

(56,70; 60,20)

58,80

(52,48; 59,80)/

62,65

(50,20; 70,08)

58,85

(57,70; 62,25)/

68,35

(64,63; 75,45)

Глюкоза, ммоль/л

Glucose, mmol/L

0,14–1,2

6,06

(5,91; 6,39)/

6,05

(5,77; 6,75)

5,02

(4,49; 5,37)/

6,51

(6,00; 6,81)

5,40

(5,37; 5,85)

5,49

(5,20; 6,50)/

6,19

(5,39; 6,51)

5,87

(5,33; 6,36)/

6,66

(6,17; 7,57)

Триглицериды, ммоль/л

Triglycerides, mmol/L

3,1–7,2

0,78

(0,74; 0,90)/

0,80

(0,71; 0,89)

0,50

(0,46; 0,52)*/

0,57

(0,45; 0,62)

0,40

(0,39; 0,55)*

0,46

(0,41; 0,56)*/

0,43

(0,42; 0,46)*

0,56

(0,50; 0,59)*/

0,58

(0,51; 0,89)

Мочевина, ммоль/л

Urea, mmol/L

1,0–4,6

6,06

(5,83; 6,39)/

7,06

(5,98; 7,30)

4,39

(4,14; 4,79)/

6,39

(6,02; 6,60)

5,45

(5,12; 7,18)

3,18

(2,88; 3,93)/

4,91

(4,38; 5,18)*

4,39

(3,98; 4,86)/

5,88

(5,48; 6,25)

Билирубин общий, мкмоль/л

Total bilirubin, μmol/L

4,2–13,0

2,71

(2,52; 3,66)/

3,50

(3,22; 3,64)

2,24

(1,99; 2,50)/

2,84

(2,81; 3,27)

1,24

(0,96; 1,36)

3,16

(1,83; 4,31)/

3,06

(2,65; 3,71)

2,25

(2,17; 2,36)/

3,03

(2,71; 3,55)

Примечание. Данные представлены в виде медианы (Me) и нижнего и верхнего квартиля (Q1; Q3); * – статистически значимые отличия от интактной группы; # – статистически значимые отличия от группы плацебо. АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза.

Note. Data are presented as median (Me) and lower and upper quartiles (Q1; Q3); * – statistically significant differences from the intact group; # – statistically significant differences from the placebo group. ALT – alanine aminotransferase; AST – aspartateaminotransferase.

 

На 57-й день установлено значимое увеличение количества альбумина у самок, получавших вакцину «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное, относительно группы плацебо. Изменение этого показателя не выходило за пределы референсных интервалов лаборатории. Установлено значимое увеличение количества общего белка у самок, получавших вакцину «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное, относительно интактной группы и группы плацебо, в дозе 0,25 мл/животное относительно интактной группы. Зафиксировали значимое снижение уровня триглицеридов у самок, получавших вакцину «КовиВак» во всех дозах и в группе плацебо, относительно интактной группы.

На 71-й день выявлено значимое снижение уровня холестерина у самок, получавших вакцину «КовиВак» в дозе 0,5 мл/животное, относительно интактной группы. Зарегистрировали значимое снижение уровня триглицеридов у самок, получавших вакцину «КовиВак» в дозе 0,25 мл/животное, относительно интактной группы. Выявили значимое снижение уровня мочевины у самок, получавших вакцину «КовиВак» в дозе 0,25 мл/животное, относительно интактной группы.

Обсуждение

Несмотря на то что вирус SARS-CoV-2, как правило, проявляется респираторными симптомами, он также оказывает системное воздействие, распространяясь на сердце, почки и головной мозг [7]. Возникающее в результате состояние, известное как «длительный COVID», представляет собой мультисистемный синдром, поражающий как взрослых, так и детей, причем значительная часть – от 50 до 70% – испытывает постоянные или возникающие симптомы в течение месяцев после первичного заражения [8, 9].

Длительные симптомы COVID-19 связаны с устойчивыми гематологическими отклонениями, наблюдаемыми после выздоровления. В частности, это распространяется на гематологические биомаркеры, такие как повышенный ферритин, сниженный гемоглобин и повышенная скорость оседания эритроцитов, наряду с наблюдаемыми фенотипическими изменениями в клетках крови, сохраняющимися в течение месяцев после заражения [10]. Таким образом, очевидно, что постоянная постинфекционная симптоматика требует более точного и обширного внимания к гематологическим проявлениям. Более того, инфекция SARS-CoV-2 связана с гемолитическими осложнениями, включая тромбоцитопению и анемию [11]. Кроме того, связывание гема с вирусными и хозяйскими белками, такими как белок 7a, Spike (S) и ACE2, предполагает роль эритроцитов в системном распространении вируса [12–15].

Разработка вакцин против SARS-CoV-2 является приоритетом для многих фармацевтических компаний и академических организаций по всему миру. В настоящее время разрабатываются различные вакцины против SARS-CoV-2, такие как белковые субъединицы [16], реплицирующиеся или нереплицирующиеся вирусные векторы [17–19], инактивированные вирусы [20], живые ослабленные вирусы [21, 22], вирусоподобные частицы (VLP) [23, 24] и вакцины на основе РНК [25, 26] и ДНК [27–29]. Традиционные вакцины в сравнении с вакцинами на основе белков или пептидов или вакцинами на основе РНК/ДНК имеют ряд преимуществ, т.к. они не вызывают вакциноассоциированных заболеваний; индуцируют гуморальный и клеточный иммунитет. Введение вакцины является важным фактором, повышающим эффективность иммунной защиты организма.

Заключение

Таким образом, полученные в настоящем исследовании результаты представляют интерес для научного сообщества ввиду их оригинальности и ограниченности публикаций по исследованиям безопасности вакцин на неполовозрелых животных. Показано, что 4-кратные инъекции коронавирусной инактивированной цельновирионной концентрированной очищенной вакцины «КовиВак» во всех испытанных дозах не вызывали системной токсичности у неполовозрелых крыс.

 

1 Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с изменениями и дополнениями). URL: http://ivo.garant.ru/#/document/12174909/paragraph/25019:0

2 Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 31.07.2018 № 13 «Об отборе образцов (проб) для проведения исследований (испытаний) и измерений пищевой продукции при применении и исполнении требований Технических регламентов Евразийского экономического союза». Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии. 2018;3: 12‒12.

3 Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных. 8-е изд. Пер. с англ. Под ред. И.В. Белозерцевой, Д.В. Блинова, М.С. Красильщиковой. М.: ИРБИС; 2017.

4 Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях.

5 Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К; 2012.

6 ICH guideline S11 on nonclinical safety testing in support of development of paediatric pharmaceuticals EMA/CHMP/ICH/616110/2018.

7 ICH guideline S11 on nonclinical safety testing in support of development of paediatric pharmaceuticals EMA/CHMP/ICH/616110/2018.

8 WHO Guidelines on nonclinical evaluation of vaccines. Geneva: WHO; 2005.

×

Об авторах

Александра Александровна Синюгина

ФГАНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова РАН» (Институт полиомиелита)

Email: sinyugina@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0002-7251-6570

канд. мед. наук, руководитель направления по качеству и инновационным разработкам 

Россия, 108819, п. Московский, г. Москва

Наталья Александровна Лычева

ФГАНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова РАН» (Институт полиомиелита)

Автор, ответственный за переписку.
Email: Lycheva_na@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0002-5842-5728

канд. биол. наук, заместитель начальника управления разработки и внедрения полупромышленных технологий по доклиническим исследованиям

Россия, 108819, п. Московский, г. Москва

Анастасия Александровна Сапрыкина

АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ»

Email: saprykina.aa@doclinika.ru
ORCID iD: 0000-0002-7588-3982

младший научный сотрудник

Россия, 188663, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский район, Ленинградская область

Кирилл Леонидович Крышень

АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ»

Email: kryshen.kl@doclinika.ru
ORCID iD: 0000-0003-1451-7716

канд. биол. наук, руководитель отдела специфической токсикологии и микробиологии 

Россия, 188663, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский район, Ленинградская область

Василий Даниилович Аполохов

ФГАНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова РАН» (Институт полиомиелита)

Email: apolohov_vd@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0002-9978-222X

научный сотрудник 

Россия, 108819, п. Московский, г. Москва

Анастасия Дмитриевна Чернавцева

ФГАНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова РАН» (Институт полиомиелита)

Email: chernavtseva_ad@chumakovs.su
ORCID iD: 0009-0009-6232-7512

вирусолог отдела доклинических исследований и диагностических препаратов 

Россия, 108819, п. Московский, г. Москва

Анастасия Александровна Ковпак

ФГАНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова РАН» (Институт полиомиелита)

Email: kovpak_aa@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0003-3200-763X

руководитель группы процессов очистки и формуляции готовых лекарственных форм 

Россия, 108819, п. Московский, г. Москва

Юрий Юрьевич Ивин

ФГАНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова РАН» (Институт полиомиелита)

Email: ivin_uu@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0003-0995-7944

канд. биол. наук, начальник управления разработки и внедрения инновационных и полупромышленных технологий 

Россия, 108819, п. Московский, г. Москва

Анастасия Николаевна Пиняева

ФГАНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова РАН» (Институт полиомиелита)

Email: pinyaeva_an@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0001-5381-2393

канд. биол. наук, главный технолог 

Россия, 108819, п. Московский, г. Москва

Марина Николаевна Макарова

АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ»

Email: makarova.mn@doclinika.ru
ORCID iD: 0000-0003-3176-6386

д-р мед. наук, директор

Россия, 188663, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский район, Ленинградская область

Валерий Геннадьевич Макаров

АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ»

Email: makarov.vg@doclinika.ru
ORCID iD: 0000-0002-2447-7888

д-р мед. наук, научный руководитель 

Россия, 188663, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский район, Ленинградская область

Айдар Айратович Ишмухаметов

ФГАНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова РАН» (Институт полиомиелита)

Email: ishmukhametov@chumakovs.su
ORCID iD: 0000-0001-6130-4145

д-р мед. наук, проф., акад. РАН, генеральный директор 

Россия, 108819, п. Московский, г. Москва

Список литературы

  1. Мусаелян О.А. Особенности течения и воспалительные маркеры у детей с коронавирусной инфекцией COVID-19: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Ставрополь; 2024.
  2. Елкина Т.Н., Грибанова О.А., Пирожкова Н.И., ЛихановаМ.Г., Кузнецова А.С. Сравнительная характеристика течения четвертой и пятой волн новой коронавирусной инфекции у детей. Мать и дитя в Кузбассе. 2023; (1): 30–7. https://doi.org/10.24412/2686-7338-2023-1-30-37 https://elibrary.ru/kqnshp
  3. Чепель Т.В. COVID-19 и педиатрическая практика. В кн.: Актуальные вопросы здоровья детей и подростков: Материалы научно-практической конференции. Хабаровск;2020:26–31. https://elibrary.ru/exsvfz
  4. Васильева Е.И. Физическое развитие детей: учебно-методическое пособие для иностранных студентов. Иркутск; 2013.
  5. Yuansheng S., Gruber M., Matsumoto M. Overview of global regulatory toxicology requirements for vaccines and adjuvants. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2012; 65(2): 49–57. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2012.01.002
  6. Маркова И.В. Фармакологическое изучение возрастных особенностей в действии лекарственных средств, предлагаемых для клинического изучения в педиатрической практике: Методические рекомендации. М.; 1988.
  7. Raveendran A.V., Jayadevan R., Sashidharan S. Long COVID: An overview. Diabetes Metab. Syndr. 2021; 15(3): 869–75. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2021.04.007
  8. Davis H.E., McCorkell L., Vogel J.M., Topol E.J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat. Rev. Microbiol. 2023; 21(3): 133–46. https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2
  9. Lopez-Leon S., Wegman-Ostrosky T., Ayuzo del Valle N.C., Perelman C., Sepulveda R., Rebolledo P.A., et al. Long-COVID in children and adolescents: a systematic review and meta-analyses. Sci. Rep. 2022; 12(1): 9950. https://doi.org/10.1038/s41598-022-13495-5
  10. Korompoki E., Gavriatopoulou M., Fotiou D., Ntanasis-Stathopoulos I., Dimopoulos M.A., Terpos E. Late-onset hematological complications post COVID-19: an emerging medical problem for the hematologist. Am. J. Hematol. 2022; 97(1): 119–28. https://doi.org/10.1002/ajh.26384
  11. Sahu K.K., Borogovac A., Cerny J. COVID-19 related immune hemolysis and thrombocytopenia. J. Med. Virol. 2021; 93(2): 1164–70. https://doi.org/10.1002/jmv.26402
  12. Hopp M.T., Rathod D.C., Imhof D. Host and viral proteins involved in SARS-CoV-2 infection differentially bind heme. Protein Sci. 2022; 31(11): e4451. https://doi.org/10.1002/pro.4451
  13. Lechuga G.C., Souza-Silva F., Sacramento C.Q., Trugilho M.R.O., Valente R.H., Napoleão-Pêgo P., et al. SARS-CoV-2 proteins bind to hemoglobin and its metabolites. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(16): 9035. https://doi.org/10.3390/ijms22169035
  14. Rosa A., Pye V.E., Graham C., Muir L., Seow J., Ng K.W., et al. SARS-CoV-2 can recruit a heme metabolite to evade antibody immunity. Sci. Adv. 2021; 7(22): eabg7607. https://doi.org/10.1126/sciadv.abg7607
  15. Freeman S.L., Oliveira A.S.F., Gallio A.E., Rosa A., Simitakou M.K., Arthur C.J., et al. Heme binding to the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. J. Biol. Chem. 2023; 299(8): 105014. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2023.105014
  16. Dai L., Zheng T., Xu K., Han Y., Xu L., Huang E., et al. A universal design of betacoronavirus vaccines against COVID-19, MERS, and SARS. Cell. 2020; 182(3): 722–33.e11. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.035
  17. Dieterle M.E., Haslwanter D., Bortz R.H. 3rd, Wirchnianski A.S., Lasso G., Vergnolle O., et al. A replication-competent vesicular stomatitis virus for studies of SARS-CoV-2 spike-mediated cell entry and its inhibition. Cell Host Microbe. 2020; 28(3): 486–96.e6. https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.06.020
  18. Zhu F.C., Guan X.H., Li Y.H., Huang J.Y., Jiang T., Hou L.H., et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020; 396(10249): 479–88. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31605-6
  19. Zhu F.C., Li Y.H., Guan X.H., Hou L.H., Wang W.J., Li J.X., et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet. 2020; 395(10240): 1845–54. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31208-3
  20. Palacios R., Patiño E.G., de Oliveira Piorelli R., Conde M.T.R.P., Batista A.P., Zeng G., et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled phase III clinical trial to evaluate the efficacy and safety of treating healthcare professionals with the adsorbed COVID-19 (inactivated) vaccine manufactured by Sinovac – PROFISCOV: a structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2020; 21(1): 853. https://doi.org/10.1186/s13063-020-04775-4
  21. Armengaud J., Delaunay-Moisan A., Thuret J.Y., van Anken E., Acosta-Alvear D., Aragón T., et al. The importance of naturally attenuated SARS-CoV-2 in the fight against COVID-19. Environ. Microbiol. 2020; 22(6): 1997–2000. https://doi.org/10.1111/1462-2920.15039
  22. Fidel P.L. Jr, Noverr M.C. Could an unrelated live attenuated vaccine serve as a preventive measure to dampen septic inflammation associated with COVID-19 infection? mBio. 2020; 11(3): e00907–20. https://doi.org/10.1128/mbio.00907-20
  23. Ghorbani A., Zare F., Sazegari S., Afsharifar A., Eskandari M.H., Pormohammad A. Development of a novel platform of virus-like particle (VLP)-based vaccine against COVID-19 by exposing epitopes: an immunoinformatics approach. New Microbes New Infect. 2020; 38: 100786. https://doi.org/10.1016/j.nmni.2020.100786
  24. Pushko P., Tretyakova I. Influenza virus like particles (VLPs): opportunities for H7N9 vaccine development. Viruses. 2020; 12(5): 518. https://doi.org/10.3390/v12050518
  25. Anderson E.J., Rouphael N.G., Widge A.T., Jackson L.A., Roberts P.C., Makhene M., et al. Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in older adults. N. Engl. J. Med. 2020; 383(25): 2427–38. https://doi.org/10.1056/nejmoa2028436
  26. Jackson L.A., Anderson E.J., Rouphael N.G., Roberts P.C., Makhene M., Coler R.N., et al. An mRNA vaccine against SARS-CoV-2 – preliminary report. N. Engl. J. Med. 2020; 383(20): 1920–31. https://doi.org/10.1056/nejmoa2022483
  27. Hayashi H., Sun J., Yanagida Y., Otera T., Kubota-Koketsu R., Shioda T., et al. Preclinical study of DNA vaccines targeting SARS-CoV-2. Curr. Res. Transl. Med. 2022; 70(4): 103348. https://doi.org/10.1016/j.retram.2022.103348
  28. Smith T.R.F., Patel A., Ramos S., Elwood D., Zhu X., Yan J., et al. Immunogenicity of a DNA vaccine candidate for COVID-19. Nat. Commun. 2020; 11(1): 2601. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16505-0
  29. Yu J., Tostanoski L.H., Peter L., Mercado N.B., McMahan K., Mahrokhian S.H., et al. DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Science. 2020; 369(6505): 806–11. https://doi.org/10.1126/science.abc6284

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Синюгина А.А., Лычева Н.А., Сапрыкина А.А., Крышень К.Л., Аполохов В.Д., Чернавцева А.Д., Ковпак А.А., Ивин Ю.Ю., Пиняева А.Н., Макарова М.Н., Макаров В.Г., Ишмухаметов А.А., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-77676 от 29.01.2020.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах