Quality analysis of a combined domestic vaccine for the prevention of measles, rubella and mumps

Full Text

Введение

Корь, краснуха и эпидемический паротит – широко распространённые социально значимые инфекции вирусной этиологии, управляемые средствами специфической профилактики. До внедрения вакцинопрофилактики кори в практику здравоохранения во всём мире от этого заболевания ежегодно умирали 2,6 млн человек, в основном дети [1]. Краснуха – тератогенное заболевание, что обусловливает особую важность вакцинопрофилактики этой инфекции. Эпидемический паротит не характеризуется столь высокой заболеваемостью и смертностью, как корь, или фатальными осложнениями развития плода у беременных, как краснуха, но может привести к нейросенсорной глухоте, вирусному менингиту, орхиту, оофориту и бесплодию. Для профилактики этих инфекций используются комбинированные вакцины, благодаря чему заболеваемость вышеназванными инфекциями, включая эпидемический паротит, значительно снизилась [2].

Возможность элиминации кори и краснухи с помощью специфической вакцинопрофилактики была подтверждена теоретическими данными, в основе которых лежат стойкий иммунитет после заболевания, отсутствие вирусоносительства и других резервуаров этих вирусов в природе, кроме человека, наличие безопасных и эффективных вакцин, а также кардинальными изменениями эпидемического процесса названных инфекций [1, 3]. Это позволило Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) разработать стратегический план глобальной ликвидации кори и краснухи в Европейском регионе [4].

С 2002 г. наша страна проводит работу по элиминации кори и краснухи, основанную на стратегическом плане ВОЗ. В 2007–2010 гг. в соответствии с индикативными критериями элиминации (заболеваемость менее 1 человека на 1 млн жителей, охват вакцинацией не менее 95% населения декретированного возраста, отсутствие циркуляции эндемичного вируса) Россия вступила в стадию элиминации кори [5]. По состоянию на конец 2018 г. 35 стран Европейского региона приобрели или сохраняли статус элиминации кори.

После устойчивого глобального прогресса по элиминации кори в ряде стран происходил постепенный рост заболеваемости. Четыре страны Европейского региона (Албания, Чехия, Греция, Соединённое Королевство Великобритании и Северной Ирландии) в 2018 г. утратили статус стран, победивших коревую инфекцию [6]. В 2000 г. было объявлено о полной ликвидации кори в США, ликвидирована циркуляция эндемичной кори в Японии, Монголии, Бразилии [7].

В 2019 г. показатели заболеваемости корью во всём мире достигли самого высокого уровня за 23 года [8]. По данным эпидемиологического мониторинга инфекционной заболеваемости, в 2019 г. в России было зарегистрировано 3705 случаев коревой инфекции. В результате Россия вошла в пятёрку стран с высоким уровнем заболеваемости корью после Украины, Казахстана, Грузии и Израиля. В 2019 г. также были зарегистрированы 22 вспышки коревой инфекции и более 1200 заболевших в США, что угрожало статусу этого государства как страны, достигшей элиминации кори [9].

По итогам анализа вспышек кори в мире было установлено, что распространение инфекции и рост смертности отмечались преимущественно у невакцинированного населения; главной причиной роста заболеваемости считается несвоевременная вакцинация детей двумя дозами моно- или ассоциированных вакцин с коревым компонентом [8].

При анализе причин повышения заболеваемости корью в нашей стране установлена отрицательная роль отказов от вакцинации, а также многочисленных долгосрочных, а нередко и необоснованных медицинских отводов. Примечательно, что отказывались от вакцинации в первую очередь работники медицинских организаций, торговли, образовательных учреждений и студенты средних и высших учебных заведений [2, 9]. Определённую роль играет риск завоза коревой инфекции из сопредельных стран с неблагоприятной эпидемической ситуацией и низким охватом населения вакцинацией.

Нельзя не отметить, что в 2020 г. повсеместно произошёл спад заболеваемости корью, в России показатель заболеваемости составил 0,83 на 100 тыс. населения, что в 3,6 раза ниже уровня 2019 г. [2]. Важно подчеркнуть, что спад заболеваемости корью в мире произошёл на фоне пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19, начавшейся в конце декабря 2019 г., и был обусловлен, по всей вероятности, карантинными мероприятиями, проводившимися для ограничения распространения этого заболевания. Кроме того, в связи с пандемией произошло нарушение схем и объёма плановой вакцинации. Как сообщалось в докладе ВОЗ, из-за пандемии COVID-19 были перенесены 24 кампании вакцинации против кори, запланированные на 2020 г. в 23 странах мира, что усугубило глобальные пробелы в иммунизации и подвергло риску инфицирования более 93 млн человек. Таким образом, пандемия COVID-19 привела к опасному снижению охвата иммунизацией, в результате чего увеличился риск вспышек кори [10–12].

В 2021 г. продолжился наметившийся в 2020 г. спад заболеваемости корью, обусловленный ограничительными мероприятиями по COVID-19. В России в течение года был зарегистрирован 1 случай кори; показатель заболеваемости составил 0,0007 на 100 тыс. населения.

Охват своевременной вакцинацией против кори в 2021 г. в Российской Федерации составлял 98,8%. Вспышки кори на Украине, в Казахстане, Таджикистане обусловливают необходимость сохранять высокий уровень охвата иммунизацией против кори населения нашей страны, включая иностранцев [13].

Следует особо подчеркнуть, что две особенности вируса кори создают серьёзную угрозу для здоровья. Первая – это исключительная контагиозность вируса, вторая – способность поражать иммунные клетки и нарушать иммунную память организма, вызывая так называемую иммунную амнезию. По мнению профессора Гарвардской медицинской школы генетика С. Элледжа, одного из исследователей феномена иммунной амнезии, вызываемой вирусом кори у больных, угроза, которую корь представляет для людей, намного больше, чем предполагалось ранее [14]. В результате проведённых исследований получены убедительные доказательства того, что вирус кори вызывает изменения в иммунной системе больного корью. Получены данные, описывающие процессы, лежащие в основе иммунной амнезии у переболевших. Угнетение иммунитета, вызванное коревой инфекцией, снижает способность противостоять даже таким инфекциям, к которым в организме уже ранее сформировался иммунитет, постинфекционный или поствакцинальный. Иммуносупрессия может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет [6, 15, 16].

Очень важными также являются исследования, в которых представлены доказательства того, что вакцинация против кори, защищающая от инфицирования, предотвращает потерю организмом иммунной памяти и сохраняет его устойчивость к другим инфекциям в долгосрочной перспективе [15–18]. Результаты этих исследований обеспечивают убедительную мотивацию для вакцинопрофилактики кори. Использование таких научных данных в просветительских целях может способствовать снижению отказов от вакцинации.

С 2017 г. Российская Федерация признана Европейским региональным бюро ВОЗ территорией, свободной от эндемичной краснухи [19]. Показательна статистика её заболеваемости: в 2017 г. в России было выявлено 6 случаев краснухи, в 2018 – 5, в 2019 г. – ни одного. В 2020 г. в РФ выявлено 3 случая краснухи, показатель заболеваемости составил 0,002 на 100 тыс. населения [20]. В 2021 г. зарегистрирован один случай краснухи на территории РФ: заболел человек, не привитый против этой инфекции. Случаев синдрома врождённой краснухи, как и летальных, на территории Российской Федерации не зарегистрировано. Уровень охвата вакцинацией против краснухи детей второго года жизни в стране в 2021 г. составляет более 97%. В стране продолжает сохраняться период элиминации краснухи [13].

В 2021 г. в Российской Федерации показатель заболеваемости эпидемическим паротитом составил 0,19 на 100 тыс. населения, что в 1,6 раза меньше, чем в 2020 г. (0,3 на 100 тыс. населения). Эпидемический процесс эпидемического паротита поддерживается за счёт непривитых и лиц с неизвестным прививочным анамнезом, на долю которых приходилось 81,1% заболевших. Однократно привитые болели в 13,5% случаев, двукратно привитые – в 5,4%, что свидетельствует об эффективности вакцинопрофилактики [13].

Несмотря на эффективность вакцинопрофилактики, эпидемический паротит продолжает привлекать внимание исследователей, которые отмечают увеличение количества его вспышек с акцентом на взрослое население даже при высоком уровне охвата вакцинацией, в том числе среди правильно привитых [21–23]. Исследователи пришли к выводу, что в условиях уменьшения циркуляции дикого вируса эпидемического паротита не происходит бустеризации поствакцинального иммунитета, а существующие штаммы вируса паротита, входящие в комбинированные вакцины с паротитным компонентом, вероятно, не обеспечивают полной невосприимчивости к циркулирующим диким штаммам вируса паротита, что, по-видимому, и приводит к вспышечной заболеваемости среди правильно привитых. Таким образом, появилась необходимость углублённого изучения состояния и продолжительности иммунитета у привитых против паротита [23, 24]. При этом исследователи отмечают, что вакцинация против паротита полезна, потому что, по их наблюдениям, даже если вакцинация против паротита не устраняет риск заражения у всех привитых, то защищает их от тяжёлых клинических проявлений заболевания и осложнений [25].

В связи с существующим риском завоза коревой, краснушной и паротитной инфекции из сопредельных стран очевидно, что защитить население России от названных инфекций можно с помощью максимального охвата вакцинацией, для обеспечения которой необходимы профилактические препараты регламентированного качества [26].

Облегчает работу по увеличению охвата населения прививками применение комбинированной вакцины против кори, паротита и краснухи. В РФ в настоящее время зарегистрирован препарат культуральной живой комбинированной вакцины против кори, краснухи и паротита. Новая трёхвалентная вакцина успешно прошла полный цикл доклинических и клинических испытаний по оценке безопасности, реактогенности и иммуногенности. Первые коммерческие серии препарата поступили в гражданский оборот в конце 2020 г.

В свете выполнения программы по элиминации вышеназванных инфекций важен и необходим анализ качества новой отечественной комбинированной вакцины.

Цель исследования – анализ качества коммерческих серий нового отечественного препарата культуральной живой комбинированной вакцины против кори, краснухи и паротита за время её выпуска с ноября 2020 по март 2022 г.

Материалы и методы

Образцы комбинированной вакцины были предоставлены АО «НПО Микроген». Анализ качества препарата производился по сводным протоколам производства 86 коммерческих серий и по результатам контроля этих серий в Испытательном центре экспертизы качества ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России (далее ИЦ). Испытания всех серий были проведены по показателям спецификации методами, строго соответствующими нормативной документации (НД) и Государственной фармакопее Российской Федерации:

– подлинность;

– специфическая активность;

– термостабильность;

– рН раствора;

– потеря в массе при высушивании;

– остаточное количество бычьего сывороточного альбумина (БСА);

– содержание гентамицина сульфата [27].

По материалам сводных протоколов производства также сделан анализ качества вакцины по таким показателям, по которым контроль вакцины проводят в процессе производства, а именно: точность розлива и содержание остаточного кислорода в ампулах с препаратом, запаянных в среде инертного газа.

При каждом проведении контроля специфической активности вакцины для подтверждения приемлемости получаемых результатов на предприятии и в ИЦ использовали актуальные серии (сер.) аттестованных отраслевых стандартных образцов (ОСО):

– ОСО активности живой коревой вакцины (ОСО 42-28-347-2017 сер. 10), годен до 01.12.2022;

– ОСО активности живой паротитной вакцины (ОСО 42-28-348-2019 сер. 5), годен до 16.08.2024;

– ОСО активности вакцины против краснухи (ОСО 42-28-426-2018, сер. 1), годен до 13.06.2023;

– ОСО активности вакцины против краснухи (ОСО 42-28-426-2021, сер. 2), годен до 15.03.2026.

При испытаниях активности краснушного компонента вакцины ККП в ИЦ в 5 опытах была использована сер. 1 ОСО и в 12 опытах – сер 2. ОСО. На предприятии в указанных целях использована сер. 1 ОСО.

С 1 июля 2021 г. перечисленные отраслевые стандартные образцы включены в Реестр фармакопейных стандартных образцов Государственной фармакопеи Российской Федерации в соответствии с пунктами 2 и 3 Приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 марта 2020 г. № 202 [28].

При каждом проведении контроля специфической активности вирусных компонентов вакцины одну ампулу ОСО каждого наименования титровали трижды. Для оценки приемлемости получаемых результатов проводили расчёт доверительного интервала (ДИ) среднего значения титра ОСО, определённого при трёхкратном титровании 1 ампулы. Результаты определения активности вирусных компонентов вакцины считались действительными, если:

1) диапазон ДИ (Р = 0,95) среднего значения титра ОСО каждого наименования, определённого при трёхкратном титровании 1 ампулы, не превышал ± 0,3 lg ТЦД₅₀ (тканевых цитопатогенных доз);

2) активность ОСО каждого наименования не выходила за пределы доверительных границ средней геометрической титра, установленного при его аттестации.

Указанные критерии приемлемости результатов определения активности вируса в вакцине содержатся в НД и соответствуют Европейской фармакопее 10.0 [29].

Статистическую обработку полученных результатов (расчёт среднеарифметического значения (M), стандартного (среднеквадратического) отклонения (SD) и ДИ) проводили общепринятыми методами [30] с помощью программы Microsoft Excel 2007.

Результаты

Препарат для профилактики кори, краснухи и паротита представляет собой лиофилизированную смесь жидких полуфабрикатов коревой, паротитной и краснушной вакцин. Для изготовления вакцины использованы аттенуированные штаммы вируса кори Ленинград-16, вируса паротита Ленинград-3 и вируса краснухи RA 27/3. На основе этих штаммов предприятие производит моновалентные вакцины против кори и паротита с 1967 и 1980 г. соответственно, ассоциированную паротитно-коревую вакцину – с 2002 г.; вакцину против краснухи предприятие производит с 2008 г.

В исследованиях, проведённых нами ранее, мы сообщали о всестороннем изучении названных штаммов и их генетической стабильности, об особенностях технологии производства отечественных вакцин против кори и паротита и о результатах шестнадцатилетнего мониторинга качества вакцин против кори и паротита, а также о результатах пятилетнего мониторинга качества вакцины против краснухи отечественного производства. Результаты этих исследований свидетельствовали о стабильности качества препаратов и технологии их производства за время наблюдения [31, 32].

Материалы анализа коммерческих серий новой вакцины по ряду показателей представлены в табл. 1. Точность дозирования вакцины контролируется на производстве и оценивается по коэффициенту вариации массы сухого остатка в ампуле, который в анализируемых сериях колебался от 0,1 до 0,7%. Среднее значение коэффициента вариации массы сухого остатка 86 серий по данным сводных протоколов предприятия составило 0,43 ± 0,10%, при нормативном требовании к этому показателю – не более 10%. Высокая точность розлива препарата обеспечивает равномерное распределение действующего вещества по массе препарата, в том числе равноценное содержание вируса в каждой ампуле серии.

 

Таблица 1. Показатели качества 86 серий вакцины ККП по данным сводных протоколов предприятия и испытательного центра, M ± SD

Table 1. Quality indicators of 86 series of MRM vaccine according to the summary protocols of manufacturer and tests in the test center, M ± SD

Данные Data	Потеря в массе при высушивании, % Weight loss during drying, %	Точность розлива, % Filling accuracy, %	рН рН	БСА, нг / 0,5 мл BSA, ng / 0.5 ml	Остаточный кислород, % Residual oxygen, %
	НД: не более 2% ND: not more than 2%	НД: не более 10% ND: not more than 10%	НД: 7,3–7,9 ND: 7,3–7,9	НД: не более 50 нг / 0,5 мл ND: not more than 50 ng / 0.5 ml	НД: не более 1% ND: not more than 1%
Паспортные Passport	0,76 ± 0,17 (0,5–1,0)	0,43 ± 0,10 (0,1–0,7)	7,63 ± 0,05 (7,5–7,8)	6,01 ± 1,80 (2,4–10,4)	0,53 ± 0,11 (0,4–0,8)
Испытательного центра Test center	0,79 ± 0,23 (0,2–1,3)	–	7,62 ± 0,04 (7,5–7,8)	2,23 ± 0,61 (1,2–3,8)	–

Примечание. НД – нормативная документация; прочерк (–) – не определяли. В скобках указан диапазон значений.

Note. ND – normative documentation; dash (–) – not determined. The range of values is given in parentheses.

 

Качество инертного газа, в атмосфере которого производится герметизация препарата, оценивается по количеству остаточного кислорода, которое не должно превышать 1%. Контроль этого показателя осуществляет предприятие при герметизации каждой серии. Среднее содержание остаточного кислорода в азоте, который используется при герметизации вакцины ККП, по данным сводных протоколов предприятия составляло 0,53 ± 0,11% при колебании числового показателя от серии к серии от 0,4 до 0,8%.

Анализ качества новой вакцины по показателю потери в массе при высушивании показал, что среднее значение, полученное при испытании 86 серий на предприятии, составило 0,76 ± 0,17%, при испытании этих серий в ИЦ – 0,79 ± 0,23%, нормативное требование к этому показателю качества – не более 2%.

Нормативные требования к значению водородного показателя рН восстановленного раствора вакцины – 7,3–7,9. Среднее значение рН 86 серий при контроле на предприятии составило 7,63 ± 0,05, при контроле в ИЦ – 7,62 ± 0,04. Колебания значений рН при контроле на предприятии и в ИЦ находились в диапазоне 7,5–7,8.

Стабильные значения вышеназванных показателей качества препарата, определённые как на предприятии, так и в ИЦ, свидетельствуют о том, что условия для сохранения активности вирусных компонентов обеспечиваются технологией производства.

Результаты анализа специфической активности коревого, паротитного и краснушного компонента в вакцине представлены в табл. 2. Нормативное требование к содержанию вируса кори и краснухи в прививочной дозе – не менее 3,0 lg ТЦД₅₀ / 0,5 мл; к содержанию вируса паротита – не менее 4,3 lg ТЦД₅₀ / 0,5 мл. Как видно из таблицы, среднее значение активности коревого компонента 86 серий вакцины ККП на предприятии составляло 4,3 ± 0,15, при испытаниях в ИЦ – 4,3 ± 0,19, краснушного компонента: на предприятии – 4,09 ± 0,20, в ИЦ – 3,84 ± 0,19; паротитного компонента: на предприятии – 5,32 ± 0,10, в ИЦ – 5,44 ± 0,16. Таким образом, все анализируемые серии по данным контроля специфической активности вирусных компонентов как на предприятии, так и в ИЦ соответствовали нормативным требованиям; активность вирусных компонентов во всех сериях была выше минимального регламентированного уровня.

 

Таблица 2. Характеристика 86 серий вакцины ККП по активности вирусных компонентов по данным сводных протоколов и испытательного центра, M ± SD

Table 2. Characteristics of 86 series of MRM vaccine on the activity of viral components according to the summary protocols of manufacturer and tests in the test center

Данные Data	Активность компонента в lg ТЦД50 / 0,5 мл Activity in lg TCD50 / 0.5 ml			Снижение активности компонента в тесте термостабильности lg ТЦД50 / 0,5 мл Reduced activity in the thermal stability test lg TCD50 / 0.5 ml
	коревого The measles	краснушного The rubella	паротитного The mumps	коревого The measles	краснушного The rubella	паротитного The mumps
	НД: не менее 3 lg ТЦД50 в дозе ND: not less than 3 lg TCD50 in dose	НД: не менее 3 lg ТЦД50 в дозе ND: not less than 3 lg TCD50 in dose	НД: не менее 4,3 lg ТЦД50 в дозе ND: not less than 4.3 lg TCD50 in dose	НД: снижение титра не более чем на 1 lg ND: reduction of the titer by no more than 1 lg
Паспортные Passport	4,30 ± 0,15 (3,87–4,57)	4,09 ± 0,20 (3,73–4,2)	5,32 ± 0,10 (5,1–5,47)	0,54 ± 0,15	0,27 ± 0,14	0,58 ± 0,15
Испытательного центра Test center	4,23 ± 0,19 (3,87–4,7)	3,84 ± 0,19 (3,53–4,43)	5,44 ± 0,16 (5,03–5,73)	0,56 ± 0,16	0,25 ± 0,16	0,71 ± 0,47

Примечание. НД – нормативная документация. В скобках указан диапазон значений.

Note. ND – normative documentation. The range of values is given in parentheses.

 

Одновременно с определением специфической активности вирусных компонентов в вакцине, хранившейся в регламентированных условиях, была определена специфическая активность компонентов в тесте термостабильности, т. е. после семидневного выдерживания вакцины при температуре 37 ± 1 °C. По нашим данным, средняя арифметическая величина титра каждого вируса в образцах всех серий вакцины после прогревания снижалась не более чем на 1 lg ТЦД₅₀ / 0,5 мл (табл. 2), что соответствовало требованиям НД.

Приемлемость результатов определения активности вирусных компонентов в вакцине подтверждали, анализируя результаты исследования активности вируса кори, паротита и краснухи в ОСО каждого наименования. Аттестованные значения ОСО указаны в табл. 3. Как видно из таблицы, активность вируса в ОСО каждого наименования при определении на предприятии и в ИЦ не выходила за пределы доверительных границ среднего значения титра, установленного при его аттестации, и отличалась от аттестованного значения менее чем на 0,5 lg ТЦД₅₀ / 0,5 мл. При расчёте ДИ среднего значения титра ОСО каждого наименования, определённого при трёхкратном титровании 1 ампулы, было установлено, что диапазон ДИ (Р = 0,95) среднего значения титра ОСО колебался в пределах ±0,3 lg ТЦД₅₀. Таким образом, данные определения активности вируса в ОСО каждого наименования свидетельствовали об их соответствии критериям приемлемости, указанным в НД, и позволили считать результаты определения активности вирусных компонентов в вакцине достоверными.

 

Таблица 3. Активность вируса кори, краснухи и паротита в отраслевых стандартных образцах активности живой коревой вакцины, живой паротитной вакцины и вакцины против краснухи, используемых при контроле активности компонентов вакцины ККП, M ± SD

Table 3. Activity of measles virus, rubella and mumps in the in industry standard samples of activity of live measles vaccine, live mumps vaccine and rubella vaccine used in the control of the activity of the MRM vaccine components, M ± SD

Титр вируса кори в ОСО 42-28-347-2017 активности живой коревой вакцины сер. 10, аттестованное значение в lg ТЦД50 – 4,63 ± 0,5 The titer of the measles virus in OSO 42-28-347-2017 activity of live measles vaccine ser. 10, certified value in lg TCD50 – 4.63 ± 0.5		Титр вируса краснухи в ОСО 42-28-426-2018 активности вакцины против краснухи сер. 1, аттестованное значение: в lg ТЦД50 – 4,63 ± 0,5 The titer of the rubella virus in OSO 42-28-426-2018 activity of the rubella vaccine ser. 1, certified value: in lg TCD50 – 4.63 ± 0.5		Титр вируса краснухи в ОСО 42-28-426-2021 активности вакцины против краснухи сер. 2, аттестованное значение: в lg ТЦД50 – 4,60 ± 0,5 The titer of the rubella virus in OSO 42-28-426-2021 activity of the rubella vaccine ser. 2, certified value: in lg TCD50 – 4,60 ± 0,5	Титр вируса паротита в ОСО 42-28-348-2019 активности живой паротитной вакцины сер. 5, аттестованное значение: в lg ТЦД50 – 5,8 ± 0,5 The titer of the mumps virus in OSO 42-28-348-2019 activity of live mumps vaccine ser. 5 certified value: in lg TCD50 – 5,8 ± 0,5
Предприятие Company	Испытательный центр Test center	Предприятие Company	Испытательный центр Test center	Испытательный центр Test center	Предприятие Company	Испытательный центр Test center
4,58 ± 0,13 (45)	4,62 ± 0,14 (17)	4,89 ± 0,16 (45)	4,84 ± 0,16 (5)	4,67 ± 0,20 (12)	5,71 ± 0,13 (45)	5,74 ± 0,18 (17)

Примечание. ОСО – отраслевые стандартные образцы. В скобках указано количество определений.

Note. OSO – industry standard samples. Numbers in parentheses indicate the number of test repetitions.

 

В НД на препарат есть ещё два показателя, которые имеют большое значение для качества вакцины. Это остаточное количество БСА и остаточное содержание антибиотика гентамицина сульфата.

Нормативное требование к содержанию БСА – не более 50 нг в одной прививочной дозе. Во всех образцах 86 серий вакцины ККП значение БСА при определении как на предприятии, так и в ИЦ находилось в диапазоне от 1,2 до 9 нг / 0,5 мл, что более чем в 5 раз ниже установленной нормы.

Нормативное требование к содержанию гентамицина сульфата – не более 0,5 мкг в одной прививочной дозе. При испытаниях препарата по этому показателю на предприятии и в ИЦ установлено, что антибиотик не был выявлен ни в одной серии вакцины. В результате анализа показано, что содержание гентамицина сульфата во всех сериях было менее 0,5 мкг в дозе, т. е. меньше предела обнаружения.

Обсуждение

Результаты, полученные при оценке нового отечественного комбинированного препарата для профилактики кори, паротита и краснухи по всем показателям качества, свидетельствуют о соответствии всех изученных серий препарата, выпущенных с ноября 2020 г. по март 2022 г., требованиям НД, а также требованиям Европейской фармакопеи и ВОЗ [33].

Важно отметить, что БСА и гентамицина сульфат являются технологическими примесями. Полученные нами данные, указывающие на следовое количество или полное отсутствие этих веществ в исследованных препаратах, свидетельствуют о том, что при использовании новой комбинированной вакцины для профилактики кори, краснухи и паротита минимизирован риск сенсибилизации привитых этими веществами. Аналогичные результаты мы отмечали ранее при многолетнем мониторинге качества моновакцин против кори, паротита и краснухи и паротитно-коревой вакцины, производимых в АО «НПО» Микроген» [31, 32]. Все полученные данные свидетельствуют о стабильности показателей качества названных препаратов в течение многих лет.

Было проведено сравнение результатов контроля специфической активности компонентов нового препарата и компонентов дивакцины против кори и паротита, произведённой предприятием в течение трех лет в 2019–2021 гг., при этом вакцинные штаммы и технология производства этих препаратов были одинаковыми. Из табл. 4, в которой представлены результаты этого исследования, видно, что разброс значений активности вирусных компонентов в новом препарате и в сериях паротитно-коревой вакцины, производящейся в период с 2019 по 2021 г., был минимален и не превышал ±2 стандартных отклонения, что может свидетельствовать как о валидности методов определения специфической активности вируса кори, краснухи и паротита, так и о стабильности технологии производства препаратов. Значения титров вирусных компонентов этих вакцин, полученные при испытании на предприятии, воспроизводились при контроле в ИЦ. Активность вирусных компонентов новой отечественной комбинированной вакцины была сопоставима с активностью компонентов паротитно-коревой вакцины в течение последних 3 лет.

 

Таблица 4. Специфическая активность компонентов вакцины ККП и паротитно-коревой вакцины в lg ТЦД₅₀ / 0,5 мл по паспортным данным предприятия и данным испытательного центра, M ± SD

Table 4. Specific activity of the components MRM vaccine and mumps-measles vaccine in lg TCD₅₀ / 0.5 ml according to the passport data of the manufacturer and the data of the test center, M ± SD

Год Year	Вакцина паротитно-коревая культуральная живая Mumps-measles cultured live vaccine				вакцина ККП MRM vaccine
	Коревой компонент The measles component		Паротитный компонент Mumps component		Коревой компонент The measles component		Паротитный компонент Mumps component		Краснушный компонент The rubella component
	ПД PD	ИЦ TC	ПД PD	ИЦ TC	ПД PD	ИЦ TC	ПД PD	ИЦ TC	ПД PD	ИЦ TC
2019	4,18 ± 0,13 (142)	4,21 ± 0,17 (57)	5,51 ± 0,10 (142)	5,55 ± 0,11 (57)	–	–	–	–	–	–
2020	4,17 ± 0,13 (138)	4,21 ± 0,19 (138)	5,39 ± 0,10 (138)	5,57 ± 0,13 (138)	–	–	–	–	–	–
2021	4,3 ± 0,10 (64) [4, 14–4, 4]	4,39 ± 0,14 (64) [4, 07–4, 63]	5,39 ± 0,09 (64) [5, 17–5, 54]	5,55 ± 0,11 (64) [5, 17–5, 8]	4,30 ± 0,15 (86) [3, 87–4, 57]	4,23 ± 0,19 (86) [3, 87–4, 7]	5,32 ± 0,10 (86) [5, 1–5, 47]	5,44 ± 0,16 (86) [5, 03–5, 73]	4,09 ± 0,20 (86) [3, 73–4, 2]	3,84 ± 0,19 (86) [3, 53–4, 43]

Примечание. ПД – паспортные данные; ИЦ – испытательный центр; прочерк (–) – не определяли. В круглых скобках указано количество исследованных серий, в квадратных – диапазон значений.

Note. PD – passport data; TC – testing center; dash (–) – not determined. The number of studied series is indicated in round

 

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высоком качестве нового отечественного комбинированного препарата для профилактики кори, краснухи и паротита, применение которого поможет решить задачу, поставленную Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации на период с 2020 по 2035 г. по элиминации кори и краснухи во всех регионах страны [2].

Выводы

1. Качество нового отечественного комбинированного препарата против кори, краснухи и паротита соответствует национальным и международным требованиям.
2. Материалы, полученные при анализе качества нового препарата, свидетельствуют о стабильности технологии его производства и стандартности качества.
3. Доступность информации о результатах анализа качества нового комбинированного препарата может способствовать снижению количества медицинских отводов, отказов от вакцинации и увеличению охвата населения иммунизацией.

Участие авторов: Бинятова А.С. – дизайн исследования, проведение исследований, анализ результатов, написание текста рукописи; Юнасова Т.Н. – дизайн исследования, анализ полученных результатов, критический пересмотр содержания рукописи; Ильясова Т.Н. – проведение испытаний качества препарата; Фадейкина О.В. – анализ и статистическая обработка результатов исследования; Саркисян К.А. – идея, концепция и дизайн исследования, консультативная помощь в анализе результатов; Мовсесянц А.А. – консультативная помощь в анализе результатов, окончательное утверждение версии рукописи для публикации.

Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России № 056-00001-22-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121022000147-4).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

About the authors

Anna S. Binyatova

Scientific Center for Examination of Medical Devices

Author for correspondence.
Email: Binyatova@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0003-3011-2030
SPIN-code: 3818-9089

1st Professional Category Expert of the Laboratory of Viral Vaccines of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality

Russian Federation, 127051, Moscow

Tatyana N. Unasova

Scientific Center for Examination of Medical Devices

Email: Unasova@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0002-1606-942X
SPIN-code: 7746-0839

Candidate of Biol. Sciences, Chief Expert of the Laboratory of Viral Vaccines of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality

Russian Federation, 127051, Moscow

Tatyana N. Iliasova

Scientific Center for Examination of Medical Devices

Email: Iliasova@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0002-0905-3630
SPIN-code: 4455-6821

Leading Еxpert of the Laboratory of Viral Vaccines of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality

Russian Federation, 127051, Moscow

Karine А. Sarkisyan

Scientific Center for Examination of Medical Devices

Email: Sarkisyan@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0003-0445-7086
SPIN-code: 3433-9485

Candidate of Med. Sciences, Head of the Laboratory of Viral Vaccines of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality

Russian Federation, 127051, Moscow

Olga V. Fadeikina

Scientific Center for Examination of Medical Devices

Email: Fadeikina@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0002-8473-7442
SPIN-code: 3262-9749

Candidate of Biol. Sciences, chief technologist of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality

Russian Federation, 127051, Moscow

Artashes A. Movsesyants

Scientific Center for Examination of Medical Devices

Email: movsesyants@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0003-2132-0962
SPIN-code: 4144-6278

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality

Russian Federation, 127051, Moscow

References

Supplementary files