The role of antiviral therapy in the management of patients with liver cirrhosis associated with chronic HBV and HCV infection

Full Text

Введение

К настоящему времени установлено, что этиотропная терапия заболеваний, естественное течение которых сопровождается развитием цирроза печени (ЦП), является действенным способом не только его профилактики, но и обратного развития гистологических нарушений с восстановлением структуры и функции органа, иногда до нормального/субнормального состояния [1]. В этой связи целесообразно проанализировать особенности лечебного воздействия на цирротический процесс, связанный с хронической инфекцией, вызванной HBV (hepatitis B virus, вирус гепатита В) и HCV (hepatitis C virus, вирус гепатита C).

HBV-ассоциированный цирроз печени

На сегодняшний день серологические доказательства наличия HBV-инфекции в прошлом или настоящем во всём мире имеют >2 млрд человек, а 250 млн входят в группу риска связанных с ней заболеваний печени. Ежегодно регистрируется >4 млн клинических случаев острого вирусного гепатита (ВГ) В; примерно у 1–5% взрослых и 30% детей он переходит в хроническую форму. У 15–40% хронически инфицированных пациентов на протяжении жизни формируется ЦП, который может сопровождаться печёночной недостаточностью (ПН) и портальной гипертензией (ПГ), а в дальнейшем – прогрессировать до гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Смертность от связанных с HBV заболеваний печени достигает 1 млн в год [2].

Актуальные гайдлайны Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) предписывают лечение как HBeAg-положительной (HBeAg – антиген инфекционности вируса гепатита В, hepatitis B envelope antigen), так и HBeAg-отрицательной хронической HBV-инфекции при наличии признаков клинически активного патологического процесса, а также фиброза печени (ФП) либо ЦП, причём отбор кандидатов для терапии в значительной степени основывается на биохимических и вирусологических показателях. В настоящее время для лечения хронической HBV-инфекции одобрены интерфероны (IFN) (обычный и пегилированный (Peg-IFN)) и 6 аналогов нуклеозидов/нуклеотидов (АН/Н): ламивудин, адефовир, телбивудин, энтекавир, тенофовира дизопроксил фумарат и тенофовира алафенамид фумарат. Ряд препаратов, перспективных в отношении хронического ВГ В, в частности эмтрицитабин, клевудин, прадефовир и валторцитабин, находятся на разных стадиях клинических испытаний.

Пациентам с HBV-ассоциированным ЦП рекомендуется бессрочная терапия лекарственными средствами (ЛС) группы АН/Н независимо от сывороточного уровня ДНК HBV [3]. Так, S. Kim и соавт. [4] в своей работе исследовали 41 пациента с HBeAg-положительной (n = 31) и HBeAg-отрицательной (n = 10) хронической HBV-инфекцией. Все участники имели клинически значимый ФП или ЦП стадии F2 (n = 12), F3 (n = 6) и F4 (n = 23) по METAVIR (табл. 1), нормальные или незначительно повышенные значения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и определяемый генетический материал HBV в сыворотке. В процессе противовирусного лечения АН/Н выявлено значительное снижение показателей жёсткости печени, измеренных методом транзиентной эластографии (ТрЭлГ), и сывороточных уровней вирусной ДНК через 12 (p = 0,018 и p < 0,001 соответственно) и 24 мес наблюдения (p = 0,017 и p < 0,001 соответственно). Подобная динамика не сопровождалась изменением активности АЛТ (p = 0,063 и p = 0,082 соответственно).

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проводившееся в параллельных группах и включавшее 651 больного компенсированным HBV-ассоциированным ЦП, показало, что приём ламивудина (100 мг/сут) длительностью в среднем 32,4 мес вызывал замедление прогрессирования заболевания. При этом если у получавших терапию значения шкалы Child– Pugh (Чайлд–Пью) (табл. 2) увеличились в 3,4% случаев, то в группе плацебо – в 8,8% (отношение рисков (ОР) 0,45; p = 0,02), а ГЦК развилась в 3,9 и 7,4% случаев соответственно (ОР 0,49; p = 0,047) [5].

Далее, в протоколе с участием 69 пациентов с HBeAg-позитивной (n = 50) и HBeAg-негативной (n = 19) хронической HBV-инфекцией (из них 57 с выраженным ФП/ЦП – F4-6 по шкале K.G. Ishak, К.Г. Ицхак) назначение энтекавира (0,5 мг/сут) на протяжении 12 мес способствовало более существенному улучшению гистологической структуры печени, показателей вирусологических и биохимических конечных точек по сравнению с применением ламивудина [6].

Ещё одно исследование 320 пациентов с HBV-ассоциированным ЦП продемонстрировало, что лечение энтекавиром способствует улучшению печёночной функции, оценённой в соответствии с динамикой показателей шкал MELD (model for end-stage liver disease, модель для оценки терминальных стадий заболеваний печени), рассчитываемых по формуле

MELD = 11,2 × ln (МНО) + 9,57 × ln (креатинин, мг/дл) + 3,78 × ln (билирубин, мг/дл) + 6,43 (1),

и Child–Pugh: с 8,5 ± 4,6 до 6,2 ± 4,2 (p < 0,001) и с 6,2 ± 1,6 до 5,6 ± 0,9 баллов (p < 0,001) соответственно, а также уменьшению выраженности ФП по индексам APRI (AST to platelet ratio index, отношение активности аспарагинаминотрансферазы к количеству тромбоцитов) и FIB-4 (Fibrosis-4):

У испытуемых значения APRI снизились с 3,6 ± 4,5 до 1,5 ± 1,5 (p = 0,037), а FIB-4 – с 7,0 ± 6,2 до 3,9 ± 2,8 (p < 0,001) [7].

Наконец, в рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 641 участника с HBeAg-положительной и HBeAg-отрицательной хронической HBV-инфекцией, долгосрочная (на протяжении 5 лет) супрессия репликации вируса тенофовира дизопроксила фумаратом была безопасной и способствовала регрессии ФП и ЦП в 51 и 74% случаев соответственно [8].

При декомпенсированном HBV-ассоциированном ЦП своевременно начатая ПВТ уменьшает некровоспаление и прогрессирование фибротических изменений, улучшает функцию печени и увеличивает выживаемость, что предполагает проведение такого лечебного вмешательства неограниченное время, теоретически – до трансплантации органа [9].  При этом в отличие от интерферонотерапии оральные АН/Н хорошо переносятся и входят в большинство действующих клинических рекомендаций [3].

F. Yao и соавт. [10] продемонстрировали резкое снижение значений шкалы Child–Pugh (на ≥3 баллов) у 69% получавших ламивудин (150 мг/сут) пациентов с тяжёлым декомпенсированным HBV-ассоциированным ЦП, причём в 38% случаев показатели достигли <7. Однако после 5 лет непрерывной терапии этим препаратом у 70% пациентов развилась резистентность [11], тогда как спустя 4 года лечения энтекавиром она встречалась лишь в <0,5% случаев [12].

В открытом многоцентровом международном исследовании с участием 128 резистентных к ламивудину больных декомпенсированным HBV-ассоциированным ЦП при лечении адефовиром (10 мг/сут) через 48 нед в 81% случаев достигнут неопределяемый уровень ДНК HBV в сыворотке (<400 копий/мл) с улучшением показателей Child–Pugh у >90% пациентов [13]. Вместе с тем потенциальный риск нефротоксичности остаётся проблемой, препятствующей рутинному использованию указанного ЛС в качестве терапии 1 линии у данной категории лиц [14].

Более высокой активностью против HBV дикого типа по сравнению с адефовиром обладает энтекавир. Рандомизированное открытое исследование сравнивало эффективность ежедневного приёма энтекавира 1 мг (n = 100) или адефовира 10 мг (n = 94) на протяжении 96 нед у имеющих декомпенсированный HBV-ассоциированный ЦП (≥7 баллов по шкале Child–Pugh). В группе энтекавира зарегистрированы более значительное снижение сывороточных уровней ДНК HBV (р < 0,0001) и бо́льшая доля участников, достигавших значений <300 копий/мл через 24 (49% для энтекавира по сравнению с 16% в случае адефовира; р < 0,0001) и 48 нед (57 и 20% соответственно; р < 0,0001). В обеих группах ⅔ испытуемых показали улучшение или стабилизацию показателей шкал Child–Pugh и MELD. Заболеваемость ГЦК и совокупный уровень смертности среди получавших энтекавир составили 12 и 23%, у леченных адефовиром – 20 и 33 % соответственно [15].

Далее, в протоколе с участием 55 человек, страдавших декомпенсированным HBV-ассоциированным ЦП (≥7 баллов по Child–Pugh), лечение энтекавиром в дозе 0,5 мг/сут в течение 12 мес способствовало достижению кумулятивной бестрансплантационной выживаемости за этот период, равной 87,1%, наряду с улучшением показателей по Child–Pugh (с 8,1 до 6,6; р < 0,05) и MELD (с 11,1 до 8,8; р < 0,05). При этом 36 пациентов (66%) достигли класса А по Child–Pugh, а у 27 (49%) значения этой шкалы улучшились на 2 балла. Кумулятивная степень отсутствия ДНК HBV и потери HBeAg за 12 мес составили 92,3 и 54,0% соответственно, частота возникновения ГЦК за 24 мес – 6,9% при совокупном уровне смертности 17% [16].

В другом двойном слепом рандомизированном исследовании 232 больных HBV-ассоциированным ЦП с декомпенсацией (Child-Pugh ≥7 баллов) на протяжении 104 нед получали терапию телбивудином (600 мг/сут) и ламивудином (100 мг/сут) в соотношении 1 : 1. Назначение телбивудина было независимым предиктором достижения сывороточного уровня вирусной нуклеиновой кислоты <300 копий/мл и нормализации активности АЛТ (р = 0,037). Изменения показателей шкал Child–Pugh и MELD были сопоставимы между обеими группами. В целом у 27% получавших телбивудин и у 36% – ламивудин за 24-месячный период развивалась генотипическая резистентность. Эти результаты свидетельствуют в пользу того, что из-за высокой скорости вирусологического прорыва телбивудин может иметь ограниченное применение в качестве 1 линии терапии у имеющих HBV-ассоциированный ЦП в состоянии декомпенсации [17].

Ретроспективное когортное исследование с участием 57 больных декомпенсированным HBV-ассоциированным ЦП, получавших 12 мес тенофовир в дозе 300 мг/сут, показало, что годовой устойчивый вирусологический ответ (УВО) (отсутствие ДНК HBV в сыворотке через 12 или 24 нед после завершения лечения) и сероконверсия HBeAg наблюдались соответственно в 70,2 и 14,2% случаев. Применение тенофовира привело к улучшению значений MELD и Child–Pugh (p < 0,001), при этом по последней шкале 39 (68,4%) пациентов достигли соответствующих классу А показателей, а у 27 (49,1%) значения улучшились на 2 балла. Частота подтверждённого повышения сывороточного уровня креатинина на 0,5 мг/дл составила 7,0% [18].

Наконец, в многоцентровом ретроспективном исследовательском протоколе сравнивались эффективность и безопасность длительного применения АН/Н у 227 взрослых с хронической HBV-инфекцией, 104 из которых имели декомпенсированный ЦП. Среди получавших тенофовир, энтекавир и ламивудин содержание ДНК HBV в сыворотке <400 копий/ мл зарегистрировано соответственно в 91,5, 92,5 и 77% случаев, а значения активности сывороточной АЛТ нормализовались соответственно у 86,8, 92,1 и 71,8% больных. Показатели по Child–Pugh ухудшились у 8,5% участников группы тенофовира, 15,6% – энтекавира и 27,4% – ламивудина. Частота осложнений ЦП, включая печёночную энцефалопатию (ПЭ), кровотечение из варикозно расширенных вен (ВРВ) пищевода, ГЦК, а также уровни смертности во всех группах были одинаковыми. Ламивудин был вынужденно заменён на другое ЛС у 32,4% пациентов [19].

Таким образом, с учётом профилей противовирусной активности и лекарственной устойчивости тенофовир и энтекавир превосходят ламивудин, адефовир и телбивудин, что позволяет рассматривать эти 2 препарата как терапию 1 линии при декомпенсированном HBV-ассоциированном ЦП.

HСV-ассоциированный цирроз печени

Инфекция, вызываемая HСV, – широко распространённое контагиозное заболевание, которым страдают ~180 млн населения планеты. Хронический ВГ С, который определяется как персистенция РНК HCV в сыворотке крови свыше 6 мес после начала острого инфекционного процесса, развивается у 55–85% больных. По прошествии этого периода спонтанное разрешение хронической HСV-инфекции встречается редко, причём её естественное течение часто сопровождается нарастающим ФП, что в конечном итоге может привести к развитию цирроза с прогрессированием до терминальной стадии и формированием ГЦК [20].

В соответствии с текущими клиническими рекомендациями EASL все пациенты с хроническим ВГ С должны получать ПВТ, основная цель которой – эрадикация инфекции, а именно достижение состояния УВО (отсутствие РНК HСV в сыворотке спустя 12 или 24 нед от момента завершения терапии). Последний соответствует излечению от HCV-инфекции с очень низкой вероятностью позднего рецидива. Обычно УВО ассоциируется с нормализацией активности ферментов печени, улучшением либо исчезновением некровоспаления и обратным развитием ФП у пациентов без ЦП. Лица с выраженным ФП (METAVIR F3) (табл. 2) или ЦП (METAVIR F4) остаются в группе риска опасных для жизни осложнений. Однако фибротические явления могут регрессировать, и риск таких осложнений, как ПН и ПГ, после УВО снижается. Вместе с тем ПВТ не рекомендуется пациентам с незначительной ожидаемой продолжительностью оставшейся жизни вследствие других, экстрагепатических сопутствующих заболеваний [21].

Современная концепция комбинированного использования противовирусных препаратов прямого действия стала стандартом лечения хронического ВГ С. Она направлена на одновременное ингибирование нескольких мишеней жизненного цикла возбудителя, а именно – неструктурных белков NS3, -4A, -5А и -5B. Варианты ПВТ зависят от генотипа, наличия либо отсутствия ЦП, клинического опыта и финансовых возможностей [22]. Её эффективность напрямую связана с улучшением структуры и функции печени [23], а при HСV-ассоциированном ЦП на фоне УВО могут иметь место признаки регрессии заболевания [24].

В многоцентровом обсервационном исследовании когорты из 392 пациентов с хроническим ВГ С, получавших на протяжении 12 нед лечение противовирусными препаратами прямого действия и достигших УВО, наблюдалось улучшение значений ТрЭлГ (на 32,4%) и показателей FIB-4 и APRI в течение 18 мес после терапии. Значение исходной медианы ТрЭлГ 12,65 кПа (межквартильный диапазон (МКД) 9,45–19,2 кПа) снизилось до 8,55 (МКД 5,93 15,25; p < 0,001). Медианные показатели FIB-4 и APRI уменьшились с 2,54 (МКД 1,65–4,43) и 1,10 (МКД 0,65–2,43) до 1,80 (МКД 1,23–2,84) и 0,43 (МКД 0,30–0,79) соответственно (p < 0,001 в обоих случаях) [25].

В связи с неодинаковым течением и прогнозом хронической HСV-инфекции, вызываемой разными генотипами вируса, целесообразно отдельно рассмотреть особенности каждого из них.

Генотип 1. В клинических испытаниях III фазы больные компенсированным HСV-ассоциированным ЦП получали либо софосбувир/ледипасвир [26], либо комбинацию омбитасвир/паритапревир/ ритонавир + дасабувир (3D-режим) [27]. Показатели УВО при этом превышали 90%, лечение хорошо переносилось. Отрицательными прогностическими факторами в плане достижения УВО на фоне схемы 3D были присутствие гена IL28B(rs8099917)TT (аллели тимин тимин), предшествующее отсутствие реакции на терапию и генотип HCV 1a [28]. Другими описанными режимами были комбинации софосбувир/симепревир с наличием и отсутствием УВО среди терапевтически «наивных» больных HСV-ассоциированным ЦП (88 и 79% соответственно) [29], даклатасвир/рибавирин с показателем УВО 82% [30]. При применении обеих схем УВО достигался значительно реже у имевших показатели, соответствующие классу С по Child–Pugh, либо ≥10 по MELD [26]. Наилучшие результаты достигнуты во французском многоцентровом обсервационном исследовательском протоколе, в котором применялась комбинация софосбувира (400 мг/сут) и даклатасвира (60 мг/сут) с присоединением рибавирина (1000–1200 мг/сут) или без него в течение 12 или 24 нед. Частота УВО составила 95% в диапазоне от 92% (софосбувир/даклатасвир 12 нед) до 99% (софосбувир/даклатасвир/рибавирин на протяжении 24 нед) [31].

В ретроспективном когортном исследовании, включавшем 143 пациентов с хронической HCV-инфекцией (80 с хроническим ВГ и 63 – с ЦП) преимущественно генотипа 1, после достижения УВО на фоне противовирусных препаратов прямого действия средние значения измеренных при ТрЭлГ показателей жёсткости печени спустя 48 нед лечения снизились с 19,2 ± 15,3 до 11,7 ± 8,0 кПа (р < 0,001), а уровни сывороточного биомаркёра N-концевого пропептида проколлагена III типа (PIIINP) через 24 и 48 нед лечения – с 43,6 ± 22,0 до 35,7 ± 21,1 нг/мл и до 29,4 ± 15,0 нг/мл соответственно (р < 0,001) [32].

Генотип 2. В доступной литературе информация о клиническом изучении эффективности препаратов прямого действия исключительно у больных HСV-ассоциированным ЦП данного генотипа отсутствует. Тем не менее в 4 исследованиях фазы III, где эти ЛС использовались в том числе у такой группы пациентов, показатели достижения УВО на фоне комбинации софосбувир/рибавирин составили от 60 до 93% [33].

Генотип 3. Несмотря на его распространённость, больные HСV-ассоциированным ЦП этого генотипа хуже поддаются лечению программами без PegIFNα-2a. Действительно, в исследовании G. Foster и соавт. [34] усиленная этим ЛС комбинация софосбувир/рибавирин на протяжении 12 нед была более эффективной, чем только указанное сочетание 2 препаратов в течение 24 нед, с частотой УВО 86–91 и 77–82% соответственно. Значение данного параметра при 12-недельном приёме софосбувира/даклатасвира оказалось равным лишь 63% [35]. Аналогичные данные получены у лиц, которым назначалась комбинация софосбувир/ледипасвир с добавлением рибавирина [36].

Генотипы 4–6. Сведения относительно эффективности ПВТ у больных компенсированным HСV-ассоциированным ЦП генотипов 4–6 в настоящее время присутствуют в весьма незначительном объёме. В ретроспективном исследовании с участием 337 пациентов с хроническим ВГ С (главным образом генотип 4) достижение УВО в ходе лечения на основе софосбувира продолжительностью 12 нед способствовало клинически значимому уменьшению определённых посредством ТрЭлГ значений жёсткости печени с 14,8 ± 10,7 до 11,8 ± 8,8 кПа (p = 0,0001) [37].

Эффективность и безопасность препаратов прямого действия изучены для прогностически неблагоприятного HСV-ассоциированного ЦП в состоянии декомпенсации. Так, в исследовании N. Afdhal и соавт. [38] 50 пациентам как с компенсированным, так и декомпенсированным ЦП назначалась комбинация софосбувира/рибавирина в течение 48 нед сразу или после 24 нед наблюдения. Спустя 24 нед показатели количества тромбоцитов возросли только у компенсированных больных, тогда как сывороточные уровни альбумина увеличились в обеих группах. Терапия улучшила также значения по шкале MELD. Асцит и ПЭ разрешились у всех получивших лечение.

В работе S. Flamm и соавт. [39] 108 испытуемых с декомпенсированным HСV-ассоциированным ЦП генотипов 1 и 4 класса B и C по Child–Pugh, ранее пролеченных или терапевтически «наивных», получали комбинацию софосбувир/ледипасвир с присоединением рибавирина (начиная с 600 мг/сут с возможностью эскалации) в течение 12 или 24 нед. У всех участников показатели MELD не превышали 21, а функция почек была нормальной. УВО был достигнут в 87 и 89% случаев в группах, пролеченных 12 и 24 нед соответственно, и оказался сопоставимым среди имевших ЦП класса B и C Child–Pugh. Необходимость в прекращении лечения из-за побочных эффектов была незначительной. Сывороточные концентрации общего билирубина снизились, уровни альбумина – напротив, поднялись в обеих группах, что свидетельствовало о стабилизации функции печени. Показатели шкалы Child–Pugh улучшились у 70% пациентов, остались неизменными у 20% и ухудшились – у 10%. В большинстве случаев отмечалось также улучшение значений шкалы MELD.

В исследовании Y. Takaoka и соавт. [40] (72 пациента с декомпенсированным HСV-ассоциированным ЦП (генотип 1 и 2) класса B и C по Child–Pugh) после 12-недельного лечения софосбувиром/велпатасвиром УВО в целом достигнут в 95,8% случаев (69/72), для классов B в 94,9% (56/59) и C – в 100% (13/13) случаев. В отличие от уровней общего билирубина сыворотки и степени ПЭ наблюдалось значительное улучшение показателей сывороточного альбумина, протромбинового времени и уменьшение выраженности асцита (p < 0,01). Среди достигших УВО 75% пациентов показали снижение, а 5,9% – повышение значений шкалы Child–Pugh. Независимыми факторами, которые препятствовали нормализации её показателей, были наличие больших портосистемных шунтов (≥6 мм в диаметре) и гипербилирубинемии (≥2,0 мг/дл) (p < 0,05). Среди побочных явлений наиболее часто встречались энцефалопатия (15,3%) и кожные симптомы (7,9%), что в 2 случаях заставило прекратить лечение.

До настоящего времени продолжается дискуссия о «точке невозврата» естественного течения ассоциированного с HСV-инфекцией декомпенсированного ЦП. С учётом неблагоприятного прогноза остаётся не вполне ясным, показана ли «паллиативная» ПВТ пациентам, не являющимся кандидатами на ортотопическую трансплантацию печени (ОТП). Тем не менее кажется очевидным, что даже они могут получить пользу от противовирусного лечения с режимами без Peg-IFNα-2a благодаря уменьшению выраженности ПГ, связанному с эрадикацией HСV [41]. У тех же, кому планируется проведение подобного вмешательства, потенциальные преимущества ПВТ заключаются в улучшении печёночной функции, в некоторых случаях столь значительном, что пациента исключают из листа ожидания трансплантации [42]. Кроме того, успешная эрадикация HCV перед ОТП предотвращает ускоренное прогрессирование поражения органа после выполнения этой операции [43].

Влияние устойчивого вирусологического ответа на портальную гипертензию при циррозе, ассоциированном с хронической HBVи HCV-инфекцией

За последние годы установлено, что УВО при ассоциированном с хронической HBV- и HCV-инфекцией ЦП позитивно влияет не только на гистологическую структуру печени, но и на динамику ПГ [44]. Например, S. Manolakopoulos и соавт. [45] в проспективном исследовании показали, что вирусологический и биохимический ответы через 12 мес после начала приёма ламивудина (100 мг/сут) сопровождались значительной редукцией величины портального давления при наличии HBV-ассоциированного ЦП и клинически значимой ПГ. У 10 из 13 больных с исходным градиентом печёночного венозного давления (ГПВД) ≥12 мм рт. ст. он снизился более чем на 20% или ниже порога 12 мм рт. ст. В работе P. Lampertico и соавт. [46] изучено влияние применения АН/Н в течение 12-летнего периода (медиана; диапазон 2–17 лет) на состояние пищеводных варикозов среди 107 HBeAg-отрицательных пациентов с HBV ассоциированным компенсированным ЦП, у 93% из которых показатели по Child–Pugh соответствовали классу A. Первоначально все участники получали ламивудин (100 мг/сут), однако при появлении резистентности он был заменён адефовиром (10 мг/сут) либо тенофовиром (245 мг/сут). У 18 из 27 участников исходный пищеводный варикоз 1 степени регрессировал, в 8 случаях оставался неизменным и у 1 больного – прогрессировал. Кумулятивная частота обратного развития этого состояния на протяжении 12 лет составила 83% (95% ДИ 52–92%). Пищеводный варикоз de novo 1–2 степени образовался лишь у 6 из 80 пациентов с показателем 12-летней кумулятивной частоты, равным 10% (95% ДИ 5–20%). Кровотечений из локализаций варикоза не отмечалось. 12 больных умерли (9 из них с ГЦК), 15 перенесли трансплантацию печени (13 – с ГЦК). 12-летняя кумулятивная частота возникновения ГЦК и общая выживаемость составили 33% (95% ДИ 24–42%) и 76% (95% ДИ 67–83%) соответственно.

M. Mandorfer и соавт. [47] в ретроспективном исследовании оценили влияние достижения УВО после терапии без Peg-IFNα-2a на динамику ПГ у имеющих HСV-ассоциированный ЦП класса A и B по Child– Pugh. Им назначались софосбувир (400 мг/сут) в комбинации с рибавирином (доза рассчитывалась по массе тела и варьировала от 1000 до 1200 мг/сут), симепревир (150 мг/сут), даклатасвир или ледипасвир (60 и 90 мг/сут соответственно), симепревир или ледипасвир (150 и 90 мг/сут соответственно) либо 3D-режим (омбитасвир 12,5 мг/сут/паритапревир 75 мг/сут/ритонавир 50 мг/сут + дасабувир 500 мг/сут) с присоединением рибавирина или без него. Длительность лечения составляла от 12 до 24 нед. Среди пациентов с исходным ГПВД 6–9 мм рт. ст. у 63% данный показатель снизился до нормы и ни в одном случае не прогрессировал до клинически значимой ПГ (≥10 мм рт. ст.). Тем не менее при ГПВД >15 мм рт. ст. эффективность лечения была неодинаковой, а в 20% случаев имело место увеличение исходного значения даже после достижения УВО. Таким образом, данные исследования показали позитивное влияние терапии схемами, не содержащими Peg-IFNα-2a, исключительно на субклиническую ПГ (ГПВД 6–9 мм рт. ст).

В проспективном многоцентровом протоколе с участием 226 страдающих HСV-ассоциированным ЦП клинически значимая ПГ сохранялась у >50% из них к 96 нед, несмотря на достижение УВО на фоне ПВТ препаратами прямого действия [48].

Несколько иные результаты получены в ходе клинических испытаний, проведённых в 9 международных центрах среди 50 больных с HСV-ассоциированным ЦП класса A и B Child–Pugh, имевших ГПВД >6 мм рт. ст., а в ряде случаев и пищеводный варикоз. Все они в течение 48 нед получали лечение софосбувиром 400 мг/сут и рибавирином, доза которого рассчитывалась исходя из массы тела (1000–1200 мг/сут). Из 9 пациентов с изначально клинически значимой ПГ, достигших УВО, 8 (89%) показали снижение ГПВД на >20%, а 3 – до <12 мм рт. ст. [49].

В ещё одном проспективном многоцентровом исследовании (247 больных HСV-ассоциированным ЦП) определено влияние достижения УВО как результата ПВТ препаратами прямого действия на динамику гастроэзофагеального варикоза (ГЭВ). Из 64/151 (42,4%) не имевших этого осложнения оно развилось у 8 (12,5%). Обнаружено прогрессирование варикоза данной локализации у 50/151 (33,1%) пациентов с изначально низким риском его образования (<5 мм); при этом у 64,7% из них исходные показатели ТрЭлГ составляли ≥25, а у 66,7% – ≥20 кПа (после лечения). Только 6% испытуемых без ГЭВ и значениями ТрЭлГ <25 кПа до терапии и 10% – с исходными результатами этого исследования <25 кПа и <20 кПа после лечения продемонстрировали прогрессирование ГЭВ спустя 36 мес [50].

Наконец, в исследовании, включавшем 33 582 пациентов с хронической HCV-инфекцией, достижение УВО в процессе ПВТ препаратами прямого действия было независимо связано с меньшим риском варикозного кровотечения на протяжении длительного периода наблюдения как у имевших ЦП до начала лечебных мероприятий (ОР 0,73; 95% ДИ 0,57–0,93), так и без него (ОР 0,33; 95% ДИ 0,17–0,65) [51].

Заключение

Успехи ПВТ, вызывающей ингибирование и обратное развитие фибротических процессов в печени при хронической HBV- и HCV-инфекции, дают веские основания считать ЦП потенциально обратимым заболеванием. Регрессия ФП, в свою очередь, может уменьшить выраженность ПГ и снизить риск связанных с ней осложнений, а также нормализовать печёночную функцию. Кроме того, отмечается, что эрадикация HBV и HCV перед ОТП повышает общую выживаемость в долгосрочной перспективе. Таким образом, обеспечение доступности препаратов для нуждающихся в противовирусном лечении будет способствовать не только профилактике развития ЦП, но также улучшит качество и увеличит продолжительность жизни страдающих им пациентов.

About the authors

D. V. Garbuzenko

Author for correspondence.
Email: garb@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-9809-8015

Dmitry V. Garbuzenko, D.Sci. (Med.), Professor of Department of Faculty Surgery

454092, Chelyabinsk, Russia

References

Supplementary files