Epstein–Barr viral infection is a global epidemiological problem

Full Text

Введение

Эпштейна–Барр вирусная инфекция (ВЭБ-инфекция) является одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения. Большая медицинская и социальная значимость обусловлена её повсеместным широким распространением, пожизненной персистенцией возбудителя в организме хозяина, стойкими иммунологическими изменениями в периоды активного инфекционного процесса, участием в развитии соматической, в том числе онкологической, патологии, отсутствием эффективных средств профилактики и лечения [1]. По данным государственного доклада «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации»¹, экономический ущерб только от инфекционного мононуклеоза (ИМ) (без учёта ассоциированных с ВЭБ заболеваний) в 2020 г. составил более 2,3 млрд руб.

Высокая инфицированность населения ВЭБ во многом связана с наличием разнообразных путей передачи возбудителя: воздушно-капельного, контактно-бытового, полового и парентерального [2]. Описано анте- и интранатальное инфицирование ВЭБ, которое, в зависимости от гестационного срока, может приводить к преждевременному прерыванию беременности, формированию пороков развития и врождённой инфекции [3]. В настоящее время в соответствии с приоритетом государственной политики по увеличению рождаемости и укреплению здоровья детей и подростков придаётся особое значение вертикальному пути передачи вируса в связи с высоким уровнем перинатальных потерь и отсутствием чётких критериев по ведению беременности, отягощенной ВЭБ-инфекцией [4].

Для инфекционного процесса, вызванного ВЭБ, характерно многообразие клинических форм, однако единой классификации не существует. Клинически выраженная первичная острая ВЭБ-инфекция в детском возрасте протекает в виде ИМ. Продолжительность периода болезни может достигать нескольких месяцев и характеризоваться длительной и стойкой астенизацией и изменением иммунологической реактивности с присоединением вторичных инфекций [5]. Всё это приводит к формированию когорты часто и длительно болеющих детей [6] и косвенно влияет на эффективность дошкольного и школьного образования. В последние годы наблюдается тенденция к эпидемиологическому неблагополучию по заболеваемости ИМ у лиц 15 лет и старше [7].

Персистенция возбудителя в организме существенно расширила спектр ассоциированных с ВЭБ заболеваний, которые не ограничиваются проявлениями реактивации инфекционного процесса. В научных публикациях приводятся данные о триггерной роли вируса в развитии аутоиммунных заболеваний, среди которых классические ревматические болезни, васкулиты и др. [8], хроническое поражение почек [9], патология сердечно-сосудистой системы [10], желудочно-кишечного тракта [11]. Отдельную проблему представляют ассоциированные с ВЭБ злокачественные новообразования лимфоидного и эпителиального генеза (лимфома Беркитта, назофарингеальная карцинома и др.). Перечисленные состояния являются основной причиной инвалидизации населения и преждевременной смертности как в нашей стране, так и во всём мире [12].

Анализ данных отечественной и зарубежной научной литературы свидетельствует о росте числа исследований, посвящённых изучению отдельных аспектов ВЭБ-инфекции. При этом превалирующее большинство публикаций имеет клиническую и иммунологическую направленность. Работы, касающиеся системного изучения эпидемиологических особенностей инфекции, практически отсутствуют, в связи с чем возникает необходимость установить значимость и определить вирусологические и эпидемиологические характеристики ВЭБ-инфекции на современном этапе, что представляется актуальным в условиях напряжённой эпидемической ситуации в стране и мире.

Структура и генетическое разнообразие вируса Эпштейна–Барр

ВЭБ является представителем семейства Herpesviridae, подсемейства Gammaherpesvirinae, рода Lymphocryptovirus, вирус герпеса человека 4-го типа (ВГЧ-4).

В структуре вириона ВЭБ выделяют икосаэдрический нуклеокапсид, окружённый тегуменом и покрытый внешней оболочкой. Оболочка, формирующаяся на этапе выхода ВЭБ из клетки, содержит липопротеины хозяина и специфические гликопротеины вируса, наиболее изученными из которых являются gp350, gp42, gH, gL и gB. Среди всех изученных поверхностных гликопротеинов ВЭБ только gp350 и gp42 являются уникальными для данного возбудителя, остальные присутствуют и у других представителей семейства Herpesviridae [13].

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВЭБ кодирует более 85 генов, которые определяют синтез белков латентной и литической фаз жизненного цикла. Сложности проведения полногеномного секвенирования не позволили до настоящего времени сформировать единой классификации возбудителя. Используемые варианты классификации ВЭБ основаны на изучении последовательностей отдельных генов вируса.

Традиционно выделяют два основных генотипа – А и В, существенно различающиеся между собой по гену EBNA2 (идентичность составляет 51%) и сопряжённому с ним EBNA3 (идентичность 71%). Тип А является превалирующим и распространён в Европе, Азии, Северной и Южной Америке. Тип В чаще встречается на Аляске, в Папуа – Новой Гвинее и Центральной Африке (преимущественно в Кении). Также имеет место инфицирование одновременно двумя типами вируса [14].

Помимо этого, описаны варианты ВЭБ по гену LMP1, кодирующему одноимённый белок: В95-8; Аляска (Ala), Китай (Ch1 и Ch2), Средиземноморье (Med+ и Med−), Северная Каролина (NC), Юго-Восточная Азия 1 и 2 (SEA1 и SEA2), Argentina, LMP-1-TatK (у этнических татар Поволжья). Указанные геноварианты, за исключением В95-8, относительно которого происходило ранжирование, названы по месту их обнаружения, однако встречаются и в других регионах и не имеют чёткой привязки к местности. Изучению вариантов LMP1 посвящено наибольшее число работ, что можно объяснить его участием в ВЭБ-ассоциированном канцерогенезе [15].

В других работах описывается разнообразие генов EBNA-1 и BZLF1. Долгое время интерес к EBNA1 был обусловлен тем, что он обеспечивает жизнедеятельность вируса в латентной фазе и кодирует единственный белок ВЭБ, воспроизводимый в ассоциированных с вирусом опухолях [16]. Однако результаты исследования, опубликованные в 2018 г., показали, что, помимо EBNA1, участие в канцерогенезе принимают и литические гены [17]. Тем не менее учёными было описано несколько филогенетических вариантов EBNA1, которые в настоящий момент никак не соотнесены с наличием патологических состояний и географическим распространением [15].

Незначительное число исследований посвящено изучению вариабельности гена BZLF1, играющего ключевую роль в модуляции перехода от состояния латентности к литической репродукции вируса. Выделено несколько геновариантов в зависимости от профиля области Zp, из которых наибольшее распространение получили V1 и V3. Распределение BZLF1 на V1 и V3 отражает его близость к локусу EBNA3, который, наряду с EBNA2, определяет наличие двух основных типов ВЭБ (А и В) [14].

Взаимосвязь с основными типами ВЭБ описана и для N-концевого фрагмента гена BLLF1, кодирующего гликопротеин gp350 [14]. Исследование вариаций gp350 относительно ВЭБ-ассоциированных опухолей не выявило каких-либо особенностей по сравнению со здоровыми донорами крови, но также показало связь последовательности N-концевого фрагмента с вариантами гена EBNA3 [18]. Интересным представляется тот факт, что с момента развития первичной острой инфекции до её разрешения у одного индивидуума последовательность gp350 претерпевала изменения. При этом сайт связывания с В-клетками оставался стабильным. Количественные характеристики выявленных мутаций, делеций и инсерций положительно коррелировали с высокой вирусной нагрузкой [19].

Неоднократно предпринимались попытки установить связь изменчивости отдельных генов ВЭБ с развитием патологических состояний, а также с географическим распространением в популяции здоровых лиц, которые в настоящий момент не дали однозначных результатов [20]. Совершенствование технологий полногеномного секвенирования позволило провести системный анализ последовательностей всех генов ВЭБ и выделить, помимо двух основных клад (А и В), несколько субклад. Так, в пределах клады А были обнаружены азиатская и космополитическая (включает смешанные последовательности из Европы, Австралии и Америки с некоторыми последовательностями из Аргентины, а также поддерживаемую внутреннюю группу африканских последовательностей) субклады [21]. В Российской Федерации исследования были сконцентрированы на изучении последовательностей LMP1 и их вероятной связи с онкогенезом [22]. Вариабельность других генов ВЭБ не анализировалась, полногеномное секвенирование не проводилось, в связи с чем в нашей стране имеется недостаток сведений о циркулирующих возбудителях. В то же время исследования в этой области могут способствовать решению важных задач по разработке средств специфической профилактики, терапии и диагностики.

Патогенез

Проникновение ВЭБ в организм хозяина происходит через слизистую верхних дыхательных путей. В дальнейшем вирус достигает регионарных лимфоузлов, откуда попадает в кровоток. При внутриутробном инфицировании, минуя плаценту, возбудитель сразу попадает в кровяное русло плода. Виремия сопровождается диссеминацией ВЭБ, в том числе при участии В-лимфоцитов периферической крови. В результате патоген проникает в органы и ткани, содержащие клетки-мишени (селезёнка, печень, желудочно-кишечный тракт, сердце, почки и др.). В литературе описана тропность ВЭБ к эпителиальным, дендритным, В-, Т- и NK-клеткам, клеткам гладкой мускулатуры [23, 24].

Эффективное проникновение патогена в клетку требует участия поверхностных гликопротеинов – gp350, gp42, gH/ gL и gB, однако до конца этот процесс не изучен. В клетках-мишенях происходит размножение возбудителя, выход потомства которого сопровождается нарушением функции задействованных органов и систем [25, 26].

Способность ВЭБ уклоняться от иммунного ответа хозяина не позволяет полностью избавиться от вируса. Острая инфекция переходит в хроническую, в течении которой выделяют две фазы – латентную и реактивацию. Во время латентной хронической инфекции вирусное потомство не воспроизводится, а генетический материал ВЭБ находится в ядре клетки хозяина в виде кольцевой эписомы. Воздействие факторов, снижающих иммунный контроль, приводит к переключению фаз жизненного цикла вируса [27].

Одним из основных компонентов патогенеза ВЭБ-инфекции является формирование иммунодефицита. При встрече с патогеном в организме человека происходит стимуляция врождённого иммунного ответа путём активации Toll-подобных рецепторов (TLRs). Для уклонения от врождённого иммунитета хозяина ВЭБ способен дифференцированно подавлять передачу сигналов TLRs с помощью собственных белков, в зависимости от фазы жизненного цикла [28]. Установлено, что в результате первичной острой ВЭБ-инфекции происходят изменения в клеточном звене специфического (приобретённого) иммунитета за счёт увеличения числа CD8⁺ и CD4⁺ Т-клеток и снижения В-клеток с фенотипами CD19⁺, CD21⁺, CD81⁺; CD19⁺, CD21^–, CD81⁺; CD19⁺, CD21⁺, CD81^– [29]. Снижение популяции В-клеток под воздействием ВЭБ приводит к недостаточной выработке Ig, которые не способны своевременно эффективно нейтрализовать патоген [30].

Лабораторная диагностика

Для диагностики ВЭБ-инфекции используются общеклинические лабораторные показатели, результаты биохимических, иммунологических и молекулярно-биологических исследований. Для активной ВЭБ-инфекции характерны изменение количества лейкоцитов, эритроцитов, моноцитов, лимфоцитов, гемоглобина в крови, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и уровня С-реактивного белка (СРБ), превышение референсных значений аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), билирубина, обнаружение протеинов в общем анализе мочи [31]. Нарушения клеточного звена иммунитета проявляются изменением соотношения CD8⁺/CD4⁺. Кроме того, отмечается снижение уровней интерферонов α и γ [32]. В перечень неспецифических маркеров также целесообразно включить определение уровней неоптерина и мелатонина. При вирусных инфекциях концентрация неоптерина в крови повышается задолго до виремии и обнаружения специфических антител к патогену, что позволяет эффективно использовать данный маркер для раннего выявления источников инфекции, в том числе среди доноров крови, органов и тканей. Концентрация мелатонина в крови при реактивации хронической ВЭБ-инфекции повышается постепенно и достигает максимума на 15–28-й день от начала репродукции ВЭБ [33].

К специфическим методам лабораторной диагностики относят выявление возбудителя (обнаружение генетического материала молекулярно-биологическими методами и антигенов иммунологическими методами) и антител к его белкам – капсидному (IgM VCA, IgG VCA), раннему (IgG EA) и нуклеарному (IgG EBNA) антигенам (таблица). Однако результаты таких исследований не дают информации о наличии у индивидуума вируснейтрализующих антител, например, к гликопротеину gp350. Отсутствие эффективных методов определения вируснейтрализующих антител на современном этапе не позволяет учёным дать исчерпывающую характеристику состояния гуморального иммунитета при ВЭБ-инфекции [34].

 

Таблица. Специфические методы лабораторной диагностики Эпштейна–Барр вирусной инфекции и интерпретация их результатов

Table. Specific methods of laboratory diagnostics of EBV infection and interpretation of its results

Фаза инфекции Infection phase	ДНК (или антиген) ВЭБ в крови EBV DNA (or antigen) in the blood	IgM VCA	IgG VCA	IgG EA	IgG EBNA
Отсутствие инфицирования Absence of infection	–	–	–	–	–
Инкубационный период Incubation period	±	–	–	–	–
Очень ранняя первичная инфекция Very early primary infection	+	+	–	–	–
Ранняя первичная инфекция Early primary infection	+	+	+	+	–
Поздняя первичная инфекция Late primary infection	±	±	+	+	±
Паст-инфекция Past infection	–	–	+	±	+
Хроническая инфекция, латентное течение Chronic infection, latent course	–	–	+	–	±
Хроническая инфекция, реактивация Chronic infection, reactivation	±	±	+	+	+

Примечание. ВЭБ – вирус Эпштейна–Барр.

Note. EBV – Epstein–Barr virus.

 

Если в клинической практике результаты лабораторных исследований необходимы в первую очередь для определения фазы заболевания (первичная острая, хроническая латентная ВЭБ-инфекция, её реактивация) и для оценки иммунного статуса пациента для его последующей коррекции, то комплексное использование различных методов позволяет решить ряд эпидемиологических задач:

• выявить источники инфекции и восприимчивый контингент [35];
• дать характеристику распространённости ВЭБ в популяции [36];
• оценить уровни и динамику заболеваемости активной ВЭБ-инфекцией [37–39];
• изучить иммунный статус на популяционном уровне для перспективной разработки новых средств и методов специфической и неспецифической профилактики и лечения ВЭБ-инфекции [29];
• оценить результаты исследования эффективности лекарственных и профилактических препаратов у пациентов с ВЭБ-инфекцией [34] и др.

Превалентность

ВЭБ признан одним из самых распространённых в человеческой популяции патогенов. По результатам проведённых исследований, превалентность маркеров хронической ВЭБ-инфекции (IgG VCA и IgG EBNA) среди взрослого населения достигает 90–100% [36], что сопоставимо только с распространённостью возбудителя ветряной оспы – около 95% [40]. Для сравнения: частота выявления IgG к вирусу простого герпеса 1-го типа (ВПГ1) в указанной возрастной группе составляет 66,6%, 2-го типа (ВПГ2) – 13,2% [41], цитомегаловирусу (ЦМВ) – 45% [42].

Результаты зарубежных исследований свидетельствуют о прямой связи превалентности маркеров хронической ВЭБ-инфекции с возрастом обследуемых. Так, частота выявления IgG VCA в популяции здоровых детей из Северного и Южного Китая растёт с 48,6 и 39,5% у детей до 1 года до 90,3 и 91,9% к 8–9 годам соответственно [43]. В Тегеране у лиц до 3 лет данный показатель достигает 50%, у взрослых 20–29 лет – 92,1%, 30–39 лет – 92,5%, старше 40 лет – 94,8% [44]. В Катаре при обследовании 673 доноров крови в возрасте 20 лет и старше было установлено, что превалентность по IgG VCA в возрастной группе 20–30 лет равнялась 96,0%, 31–40 лет – 97,3%, 41–50 лет – 100%, старше 50 лет – 100% [45]. В Варшаве при исследовании сывороток крови 90 медицинских сестер в возрасте 24–65 лет IgG VCA были обнаружены у 100% обследованных [46]. В Азербайджане из 500 здоровых лиц в возрасте от 49 до 75 лет IgG VCA имели 85,2% [47].

В Российской Федерации в разные годы на маркеры ВЭБ-инфекции обследовались небольшие группы лиц, различающиеся по полу и возрасту. Так, из 137 воспитанников детских домов 3–16 лет IgG VCA выявлены у 123 человек (89,8%), в том числе в возрастной группе 3–6 лет этот показатель составил 87,5%, 7–10 лет – 87,3%, 11–16 лет – 93,1% [48]. У женщин в возрасте до 30 лет превалентность по IgG VCA равнялась 85,6%, старше 30 лет – 96,4% [49].

Наиболее масштабные исследования были проведены Санкт-Петербургским научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии имени Пастера в 2006–2012 гг. Из обследованных 2322 человек в возрасте от 0 до 65 лет IgG EBNA были обнаружены у 37,6% детей до 1 года, 39,5% – 1–7 лет, 47,3% – 8–12 лет, 61,7% – 13–17 лет. При этом в группе лиц старше 18 лет данный маркер идентифицирован только у 41,8% обследованных, что указывает на снижение показателя серопревалентности у взрослых и не соотносится с данными зарубежных исследований. Авторы объясняют полученные результаты более интенсивным течением эпидемического процесса у молодого поколения в момент проведения исследования, чем 30–50 лет назад [50]. С другой стороны, снижение превалентности в старшей возрастной группе российских граждан может быть обусловлено различиями в выбранных маркерах (IgG EBNA, по сравнению с IgG VCA) и использованных наборов реагентов. Отсутствие других исследований, сопоставимых с данным, не позволяет однозначно говорить об истинных уровнях распространённости ВЭБ в нашей стране и её снижении во взрослой популяции и требует дальнейшего детального изучения проблемы. Кроме того, с момента проведения описанного исследования прошло более десяти лет, на протяжении которых интенсивность эпидемического процесса ВЭБ-инфекции в нашей стране могла существенно измениться.

Подтверждением высказанных предположений стали результаты метаанализа распространённости ВЭБ в странах Европы и Азии в 2000–2019 гг. [51], в ходе которого были установлены:

• самые низкие показатели отмечены среди детей до 1 года и 1–2 лет (53,3 и 50,9%) с последующим ростом по мере увеличения возраста обследованных и превышением 90% в возрастных группах 18–29, 30–39, 40–49, 50–59, 60 лет и старше.
• суммарная превалентность ВЭБ в странах Азии (86,7%) достоверно преобладала над таковой в Европе (76,3%), p < 0,05;
• показатели превалентности среди совокупного населения стран Европы и Азии выросли с 68,9% в 2000–2012 гг. до 89,6% в 2013–2019 гг., p < 0,05.

Заболеваемость

Выявленные особенности указывают не только на широкое распространение возбудителя в популяции человека, но и на высокую интенсивность эпидемического процесса ВЭБ-инфекции на современном этапе, которая может быть оценена в том числе при помощи показателя заболеваемости. Однако практически во всех государствах имеются трудности в организации регистрации и достоверного учёта случаев первичной острой ВЭБ-инфекции. В ряде стран, в том числе в Российской Федерации, учёту подлежит ИМ, основным возбудителем которого является ВЭБ. В то же время описаны единичные случаи развития сходных клинических проявлений при цитомегаловирусной инфекции, а также при инфекции, вызванной ВГЧ-6. Это обстоятельство не позволяет однозначно отождествлять ИМ и первичную ВЭБ-инфекцию. Кроме того, клиника ИМ характерна не только для первичной, но и для реактивации хронической ВЭБ-инфекции [52, 53], а результаты лабораторных исследований указывают на наличие стёртого и бессимптомного течения активного инфекционного процесса [54]. В ряде стран официальная регистрация и статистический учёт случаев ИМ не осуществляются совсем [47]. Это затрудняет оценку заболеваемости первичной острой ВЭБ-инфекцией.

Тем не менее немногочисленные данные научной литературы свидетельствуют о росте частоты регистрации ИМ на протяжении последних лет. Так, в Великобритании число лиц, госпитализированных в стационары по поводу ИМ в 2002–2013 гг., существенно увеличилось [55]. На Украине с 1997 по 2013 г. отмечен продолжительный интенсивный подъём заболеваемости [56]. В публикациях отечественных авторов приводятся данные, характеризующие заболеваемость как в отдельных субъектах, так и в стране в целом. Рост показателей в 2006–2015 гг. отмечен в Пермском крае [38], в 2006–2017 гг. – в Иркутской области [39], в 2000–2006 и 2010–2016 гг. – в Набережных Челнах [57], в 2009–2013 гг. – в Архангельской области [58], в 2000–2016 гг. – в Российской Федерации в целом [37].

Микст-инфекции

В качестве вероятных причин ухудшения эпидемической обстановки по ВЭБ-инфекции называются повышение доступности средств и методов лабораторной диагностики [52], а также распространение других патогенов, изменяющих иммунологический статус популяции, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусы гепатита В, С (ВГВ, ВГС), туберкулёз, COVID-19 [39].

Косвенным доказательством оппортунистической роли ВЭБ является рост показателей заболеваемости ИМ в Иркутской области на фоне эпидемии ВИЧ-инфекции [39]. Было показано, что ИМ является наиболее частым проявлением реактивации ВЭБ-инфекции у ВИЧ-позитивных лиц. Реже развиваются ВЭБ-ассоциированная интерстициальная пневмония, лейкоплакия языка, назофарингеальная карцинома и неходжкинская лимфома, включая лимфому Беркитта [59]. Так, клинические наблюдения за ВИЧ-позитивными украинскими пациентами с неходжкинскими лимфомами позволили заподозрить у них активную ВЭБ-инфекцию, что в последующем было подтверждено выявлением ДНК вируса в крови [60]. В Бразилии при обследовании 94 ВИЧ-инфицированных пациентов ДНК ВЭБ в слюне идентифицирована в 100% случаев. При этом у 20 из включённых в исследование пациентов имелись проявления оральной лейкоплакии. Концентрация генетического материала ВЭБ в слюне ВИЧ-инфицированных с оральной лейкоплакией была значимо выше, чем без неё [61]. Аналогичные данные были получены в Индонезии [62]. Отдельный интерес представляют результаты исследования, проведённого американскими учёными, в ходе которого установлено влияние высокой концентрации ДНК ВЭБ в клетках периферической крови ВИЧ-позитивных пациентов на увеличение молекулярного разнообразия рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ [63]. Можно предположить, что ВЭБ играет определённую роль в эволюции ВИЧ, что, в свою очередь, приведёт к ухудшению эпидемической ситуации и потребует разработки новых подходов профилактики.

Результатов популяционных исследований, посвящённых коинфекции ВЭБ и ВГВ/ВГС в доступной отечественной и зарубежной литературе не обнаружено. Описаны единичные клинические случаи реактивации ВЭБ на фоне гепатита В [64]. Известно, что как ВЭБ, так и ВГВ и ВГС способны вызывать лимфопролиферативные процессы [65]. Кроме того, указанные возбудители обладают тропностью к гепатоцитам, что может определять как сочетанное, так и антагонистическое действие при одновременной персистенции в организме хозяина [66, 67]. Так, при обследовании 259 больных вирусными гепатитами А, В, С, D и гепатитом неуточнённой этиологии генетический материал вирусов герпеса обнаружен в 12% случаев. В структуре выявленных возбудителей превалировал ВЭБ (58,1%). Клиническое течение гепатита у лиц с сопутствующей ВЭБ-инфекцией расценивалось как более тяжёлое. У них достоверно чаще диагностировался цирроз печени [68]. При этом поражения печени, вызванные ВЭБ, у иммунокомпетентных пациентов характеризуются, как правило, лёгким и бессимптомным течением [69]. Тем не менее данная проблема остаётся малоизученной и открывает перспективы для дальнейших исследований.

Ещё одной инфекцией, связанной с существенной иммунологической перестройкой организма, является туберкулёз. Несмотря на некоторое снижение заболеваемости туберкулёзом, в Российской Федерации, её показатели остаются на высоком уровне [70] и почти вдвое превышают таковые в европейских странах [71]. Вероятно, по этой причине за рубежом исследованиям ВЭБ-инфекции в сочетании с туберкулёзом не уделяется должного внимания. Однако и в нашей стране данной проблеме посвящены только единичные публикации. Так, при обследовании 60 детей в возрасте от 6 мес до 6 лет с локальными формами первичного туберкулёза и туберкулёзной интоксикацией частота выявления генетического материала ВЭБ в пуле мононуклеарных клеток крови составила 35,3%. Ещё в 12% установлено сочетание ВЭБ и ВГЧ-6 [72]. В Москве у больных туберкулёзом описаны поражения центральной нервной системы, ассоциированные с ВЭБ [73]. В Омске в ходе клинического наблюдения за 381 пациентом с сочетанной патологией туберкулёза и ВИЧ-инфекции показано, что неблагоприятный исход лечения был сопряжён с наличием активной ВЭБ-инфекции [74].

Исследуемая патология рассматривается в качестве одной из основных причин летальных исходов пациентов не только с туберкулёзом, но и с иными инфекциями. В литературе описаны случаи смерти больных гриппом, находившихся на искусственной вентиляции лёгких, после реактивации ВЭБ-инфекции [75]. Однако особое внимание необходимо уделить сочетанию ВЭБ и COVID-19.

Первые описания единичных случаев выявления маркеров активной ВЭБ-инфекции у пациентов с COVID-19 датированы 2020 г. [76]. Результаты более детальных исследований опубликованы в 2021 г. Так, влияние реактивации ВЭБ на тяжесть течения COVID-19 впервые было проиллюстрировано российскими учёными в ходе исследования, проведённого весной 2020 г. (опубликовано в феврале 2021). Маркеры активной ВЭБ-инфекции выявлены у 80% больных COVID-19. При этом моноинфекция, вызванная SARS-CoV-2, протекала преимущественно в лёгкой форме, а тяжесть клинических проявлений, выражавшуюся в развитии интерстициальной пневмонии, определяло сочетанное течение SARS-CoV-2 и ВЭБ-инфекции. Реактивация ВЭБ на фоне COVID-19 развивалась у лиц, имевших низкие уровни IgG VCA и IgG EBNA [77].

Подтверждением высокой частоты реактивации ВЭБ-инфекции при COVID-19 стала работа итальянских исследователей, опубликованная в марте 2021 г., в которой из 103 пациентов, находившихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии, ДНК ВЭБ в крови была выявлена у 91 (88,3%) [77]. В июне 2021 г. в работе учёных из Турции и США показано, что у 66,7% пациентов с long-COVID также лабораторно подтверждена реактивация ВЭБ, свидетельствующая о том, что многие длительные симптомы не являются прямым действием вируса SARS-CoV-2 [78]. В апреле 2022 г. опубликованы результаты исследования, проведённого в г. Ухань (Китай), где показано, что из 217 пациентов с COVID-19 (30 умерли и 187 выписаны живыми) реактивация ВЭБ была выявлена только у 55 человек (25,3%). При этом значимо более высокая концентрация IgG EA имела место в крови умерших, по сравнению с выжившими [79].

Приведённые результаты свидетельствуют в первую очередь о параллельном развитии одновременно двух пандемий – COVID-19 и ВЭБ-инфекции, из которых вторая является более весомой по причине обусловленных ею медико-социальных и экономических потерь. Однако именно ей уделяется незаслуженно мало внимания.

Профилактика ВЭБ-инфекции

Несмотря на сложную эпидемическую обстановку по ВЭБ-инфекции, в данный момент в мире отсутствует система мер эффективной профилактики, охватывающая все звенья эпидемического процесса. Описанные сложности диагностики, регистрации и учёта случаев заболеваний, наряду с длительностью и многогранностью клинических проявлений, отсутствием эффективных терапевтических стратегий, не позволяют своевременно выявлять, изолировать и лечить больных с активной ВЭБ-инфекцией [80]. В настоящее время ведётся активный поиск этиотропных лекарственных средств, способных подавлять репликацию ВЭБ [81, 82]. Используемые в современной клинической практике для лечения других герпесвирусных инфекций аналоги нуклеозидов не обладают надежной эффективностью в отношении данного патогена. Так, профилактический приём ацикловира или ганцикловира серонегативными к ВЭБ реципиентами трансплантата почек позволяет отсрочить, но не предотвратить развитие первичной ВЭБ-инфекции [83].

Дальнейшему распространению патогена способствует отсутствие действенных мер прерывания механизмов передачи в организованных коллективах и домашних очагах [84]. Пожизненная персистенция ВЭБ в организме хозяина с периодической сменой фаз латентного течения и реактивации обусловливает необходимость разработки мер специфической профилактики, нацеленных на защиту неинфицированного восприимчивого контингента. В зарубежных публикациях приводятся сведения о разработке кандидатных вакцин против ВЭБ, однако ни один из описанных препаратов до настоящего времени не прошёл все фазы клинических испытаний [85].

Заключение

Обзор отечественных и зарубежных публикаций показал, что на современном этапе существует высокая интенсивность эпидемического процесса ВЭБ-инфекции на территории всех государств, в которых проводились исследования. Основными показателями эпидемиологического неблагополучия являются убиквитарное распространение возбудителя в популяции человека и рост заболеваемости ИМ на протяжении последних лет. На ухудшение эпидемической ситуации по ВЭБ-инфекции оказывает влияние изменение иммунологической реактивности различных групп населения за счёт распространения ВИЧ, ВГВ, ВГС, возбудителя туберкулёза и SARS-CoV-2. Всё это позволяет отнести проблему к числу глобальных и определяет необходимость оперативного внедрения системы эпидемиологического надзора за ВЭБ-инфекцией и оптимизации комплекса профилактических и противоэпидемических мероприятий. Снижение бремени ВЭБ возможно только при консолидированном участии специалистов разного профиля.

¹О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2020 году: государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2021. 256 с.

About the authors

Tatyana V. Solomay

Interregional Department No. 1 of the FMBA of Russia; I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Serums of the Ministry of Education and Science of Russia

Author for correspondence.
Email: solomay@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-7040-7653

Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher at the Laboratory of Epidemiological Analysis and Monitoring of Infectious Diseases, I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Serums

Russian Federation, 123182, Moscow; 105064, Moscow

Tatyana A. Semenenko

National Research Center of Epidemiology and Microbiology named after Honorary Academician N.F. Gamaleya of the Ministry of Health of Russia; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia

Email: solomay@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-6686-9011
Russian Federation, 123098, Moscow; 119048, Moscow

References

Supplementary files