Hepatitis C virus (Flaviviridae: Hepacivirus: Hepacivirus C): regulation of signaling reactions of innate immunity

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Studying the regulation of signaling reactions of innate immunity by the hepatitis C virus (HCV) will help to reveal the causes of the transition of the acute form of the disease to a chronic course. The molecular mechanisms of activation by HCV RNA of innate immunity receptors TLR and RLR and signal transduction processes leading to the synthesis of IFN and inflammatory cytokines are considered. The inhibitory effects of non-structural and structural HCV proteins on immune signaling reactions are analyzed in detail. The information presented is the result of an analysis of literature data published in international databases mainly over the past 5 years. In conclusion, signaling receptors are proposed as targets for the development of new antiviral drugs with immunotherapeutic activity.

Full Text

Вирус гепатита С (ВГС), представитель рода Hepacivirus семейства Flaviviridae, характеризуется высокой генетической изменчивостью и разнообра­зием генотипов. Известно 8 генотипов и 67 подтипов вируса с разным географическим распространением, кроме того, у инфицированных ВГС могут появлять­ся новые варианты (квазивиды) [1][2]. По данным ВОЗ, число инфицированных ВГС в мире на фев­раль 2020 г. составило порядка 71 млн [3]. Разработка нескольких вариантов профилактических вакцин по­ка не дала ожидаемых результатов [4]. Характерной особенностью развития ВГС-инфекции является пе­реход острой формы заболевания в хроническое те­чение у 80% пациентов с риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Вирусная стратегия установления персистентной инфекции включает множество механизмов ускользания от реакций врождённого иммунитета [5][6][7][8][9]. Несмотря на заметный прогресс в знаниях, механизмы действия ВГС на врождённый иммунитет и клеточную регу­ляцию требуют дальнейшего изучения. Прежде все­го это относится к сигнальным реакциям клеток на вирусные структуры с участием специальной группы рецепторов врождённого иммунитета.

Сегодня для лечения больных ВГС используют антивирусные препараты (АВП) прямого дейст­вия - ингибиторы белков вирусной репликации [10]. АВП эффективно удаляют вирус из организ­ма больного, но из-за высокой стоимости не всем доступны. Поэтому для лечения ВГС продолжают применять препараты рекомбинантных α-интерферонов (ИФН-α), часто в сочетании с химиопрепара­том рибавирином [11]. Порядка 30-50% ВГС-носителей, чаще с генотипом 1b, проявляют резистент­ность к ИФН-терапии. Длительный приём АВП может вызывать нежелательные эффекты на состо­яние иммунной системы пациентов и активность иммунокомпетентных клеток, играющих важную роль в патогенезе ВГС [12][13], в связи с этим поиск новых эффективных средств лечения ВГС продол­жается. Для изучения действия вирусных структур на клеточные процессы используют чувствитель­ные линии гепатоцитов, частично или полностью воспроизводящие вирусную репликацию (наибо­лее известные HepG2/miR-122 и Huh7,5) [14][15]. Параллельно применяют метод сокультивирования ВГС-инфицированных гепатоцитов с макрофагами (Мф) и дендритными клетками (Дк). Такой подход расширяет возможности анализа действия ВГС на реакции врождённого и адаптивного иммунитета в тканях организма и раскрывает механизмы вирус­ной персистенции [6].

Сигнальные реакции врождённого иммунитета на ВГС

При контакте клеток с вирусами первоочередное значение имеют рецепторы врождённого иммунитета PRRs (pattern recognition receptors), которые узнают вирусные структуры и включают сигналы клеточ­ной защиты [16][17]. Наиболее изученными являются семейства TLRs (Toll-like) и RLRs (RIG-like), члены которых взаимодействуют с вирусными РНК. Серин-треониновая киназа PKR также взаимодействует с двуспиральной РНК (дсРНК) ВГС и регулирует сиг­нальный процесс [18][19].

Сигнальные реакции вызывает проникшая в гепатоциты геномная РНК ВГС, которая является аго­нистом цитоплазматических хеликаз RIG1 и MDA5 и эндосомальных рецепторов TLR3 и TLR7 (рис. 1, A, B) [7][8]. Ведущая роль в иммунном ответе, особен­но на раннем сроке инфекции, принадлежит хеликазам RIG1 и MDA5 с участием регуляторной хеликазы LGP2 [20][21]. Процессы взаимодействия РНК с хеликазами сопровождаются биохимическими и струк­турными изменениями: олигомеризацией ферментов, убиквитинацией каспазных доменов CARD1/2 и фос- форилированием. Хеликазы отличаются тропностью к дсРНК разной длины. MDA5 имеет более открытую конформацию и преимущественно взаимодействует с длинными дсРНК. RIG1 связывает короткие дсРНК и односпиральные РНК (осРНК) с 5’-ррр концами. В Huh7-гепатоцитах с полноценной ВГС-инфекцией преобладает активация хеликазы MDA5, а в гепатоцитах HepG2 с абортивной ВГС-инфекцией активируется хеликаза RIG-I. Сигналы хеликаз RIG1 и MDA5 пере­даются общему адаптору - митохондриальному белку MAVS (другие названия VISA, IPS1, Cardif) [22].

Особое значение в сигнальных реакциях RIG-хеликазы имеет белок STING (stimulator IFN-gamma), локализованный в эндоплазматическом ретикулуме (ER) [23]. Первоначально STING считали сенсором ДНК-структур, но в дальнейшем показано участие его в иммунном ответе на вирусные РНК, в том числе на РНК ВГС. Репликация РНК ВГС осуществляется в структурах мембранной сети (membranous web) ER с образованием (+) и (-) форм РНК, которые активи­руют взаимодействие STING с киназой TBK1 [24].

Наряду с цитоплазматическими хеликазами RIG1 и MDA5 в узнавании РНК ВГС участвуют эндосомальные рецепторы TLR3 и TLR7 [25]. Разные виды дсРНК, геномные и репликативные формы РНК, взаи­модействуя с этими TLRs, вызывают структурные пе­рестройки и димеризацию рецепторов [26]. Адапторами TLR3 и TLR7 являются белки TRIF (TIR-domain- containing adaptor protein IFN-β) и MyD88 (myeloid differentiation factor 88) соответственно. Секреция из гепатоцитов репликативных форм вирусных РНК вызывает в соседних клетках состояние иммунной то­лерантности [27]. Транспорт вирусных РНК в составе экзосом в плазмацитоидные Дк, напротив, приводит к активации рецептора TLR7 и RIG-сигналов и, соот­ветственно, продукции ИФН [28][29].

Сигнальные каскады RIG1/MDA5-хеликаз и TLR3/ TLR7-рецепторов в гепатоцитах имеют характерные профили, между которыми существуют перекрёсты с участием факторов TRAF3/6 и активированных ки­наз IKK, TBK, МКК, IRAK, TAK. Киназы фосфорилируют факторы транскрипции NFkB, IRF3 и IRF7, которые после транслокации в ядро клеток взаимо­действуют с промоторами генов ИФН типа 1 (β и α) и ИФН типа 3 (λ) [5][6][7][8].

Синтезированные ИФН продолжают сигнальный процесс в тех же или соседних клетках, связываясь со специфическими рецепторами (рис. 1, C). Рецепторы ИФН типов 1 и 3 отличаются составом (IFNAR1/R2 и IFNLR1/IL10R2 соответственно) и уровнем пред­ставленности в разных типах клеток, но внутрикле­точные пути передачи сигналов у обоих типов ИФН похожи [30]. ИФН играют ключевую роль в антиви­русном механизме врождённого иммунитета, так как индуцируют синтез белков и ферментов, подавляющих вирусную репликацию. Процесс взаимодействия ИФН типов 1 и 3 с рецепторами и образование комплексов с тирозиновыми киназами JAK1 и TYK2 регулируется белками-супрессорами USP18 и SOCS3. При актива­ции JAK1 и TYK2 индуцируются факторы транскрип­ции STAT1/2 (signal transduction activator transcription), к ним присоединяется фактор IRF9, и формируется транскрипционный комплекс ISGF3 (IFN-stimulation genes factor), который транспортируется в ядро. ISGF3 активирует транскрипцию большой группы клеточных генов, имеющих в промоторах последовательность ISRE [31]. Среди ИФН-стимулированных генов (ISG) - транскрипционные факторы IRF3 и IRF7, рецепто­ры врождённого иммунитета TLR3 и TLR7, хеликазы RIG1 и MDA5, антивирусные белки-ферменты GTP- ase (белки Mx), PKR (protein kinase dsRNA-dependent), OAS (2’-5’-oligoadenylatesynthetase), RNAse-L. Таким образом, сигнальные реакции индукции и действия ИФН существуют в тесной взаимосвязи. Уровни про­дукции ИФН типа 3 в клетках печени значительно выше, чем ИФН типа 1. При терапевтическом приме­нении рекомбинантные препараты ИФН-λ вызывают меньше побочных эффектов по сравнению с реком­бинантными ИФН-α. Показано, что лечебный эффект подтипа 3 ИФН-λ (IL28B) ассоциирован с генетиче­ским полиморфизмом.

 

Рис. 1. (А, В, С). Сигнальные реакции врождённого иммунитета, индуцированные РНК ВГС и ИФН типов 1 и 3.

Fig. 1. (A, B, С). Signal reactions of innate immunity induced by HCV RNA and IFN type 1 and 3.

 

Структура РНК ВГС обладает выраженными ИФН-индуцирующими свойствами [32]. Геном ВГС представлен осРНК позитивной полярности дли­ной 9,7 kb, которая отличается от клеточных видов мРНК особым строением 5’- и 3’-концов и наличием нескольких уникальных регуляторных дсРНК-участков (рис. 2). На 5’-конце РнК ВГС нет «кэп»-структуры и, подобно многим вирусным РНК, содержится 5’- ppp. В 5’-нетранслируемом районе (5’UTR) находится сайт присоединения микроРНК122 (miR-122). МикроРНК защищает вирусный геном от действия кле­точных фосфатаз и способствует вирусной реплика­ции [33]. В 5’UTR локализован рибосомсвязывающий сайт IRES (internal ribosome entry site) с дсРНК-петлями, инициирующими трансляцию. Протяжённая от­крытая рамка считывания (ORF) структурных и не­структурных белков начинается старт-кодоном AUG. В генах структурных и неструктурных белков также имеются регуляторные участки дсРНК. На 3'-конце РНК ВГС расположен цис-действующий реплика­тивный элемент (CRE), но отсутствует полиА-последовательность, характерная для клеточных мРНК. В хвостовом участке (3’X-tail) генома расположены дсРНК-сигналы репликации и консервативная протя­жённая последовательность U/UC из 98 нуклеотидов, активатор RIGl-хеликазы [34].

 

Рис 2. Геном ВГС и кодируемые белки.

РНК (+) кодирует 10 вирусных белков. Открытая рамка считывания (ORF) фланкирована 5'- и 3'-нетранслируемыми регионами (UTRs), имеет вну­тренний рибосомсвязывающий сайт инициации трансляции (IRES). Полипротеин расщепляется клеточными и вирусными протеазами на структурные (C, E1, E2) и неструктурные (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5B) белки.

Fig. 2. HCV genome and encoded proteins.

RNA (+) encodes 10 viral proteins. The open reading frame (ORF) is flanked by 5'- and 3'-untranslated regions (UTRs), has an internal ribosome entry site (IRES) for initiation of translation. Polyprotein is cleaved by cellular and viral proteases into structural (C, E1, E2) and non-structural (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5B) proteins.

 

Структура IRES активирует дсРНК-зависимую протеинкиназу (PKR), фосфорилирующую фактор инициации трансляции eIF2. PKR является одним из ферментов антивирусного действия ИФН, играю­щим важную роль в иммунном ответе и сигнальной регуляции процессов трансляции и транскрипции [35]. Выключение экспрессии PKR генным редакти­рованием CRISPR/Cas9 усиливает вирусную репли­кацию. ДсРНК-участки РНК ВГС участвуют во взаи­модействии PKR с вирусным белком NS5A. Когда это происходит вблизи участка IRES, трансляция вирус­ной РНК переключается на репликацию [36].

Геномная РНК транслируется в форме полипроте­ина, который затем расщепляется клеточными и ви­русными протеазами на структурные белки Сото, E1, E2 и p7 (виропорин) и неструктурные белки NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B (см. рис. 2). Белкам ВГС как регуляторам сигнальных реакций врождён­ного иммунитета в большей степени присущи инги­бирующие свойства [5][9][37]. Иммунные реакции на липополисахарид (TLR4-лиганд) и синтетический комплекс polyUC (TLR3-лиганд) в Дк и лимфоцитах ВГС-инфицированных пациентов снижены. Наруше­ны сигнальные реакции TLR-адаптора MyD88, транс­крипционного фактора NF-kB и синтез провоспалительных цитокинов IL-8, IL-6, TNF-α и NO. После взаимодействия TLR2 с Core-белком в гепатоцитах возникает состояние гомо- и кросс-толерантности [38]. Важно отметить, что TLR2 активируется только мономером Core-белка, поэтому внеклеточные вирус­ные частицы ускользают от иммунного распознава­ния. Толерантность инфицированных вирусом моно­цитов может быть устранена обработкой ИФН-γ, эн­дотоксином и моноклональными антителами к TLR2 и TLR4.

Протеаза NS2 играет важную роль в сборке и поч­ковании вирионов и активно участвует во взаимодей­ствии с другими белками. NS2 подавляет фосфорилирование транскрипционного фактора IRF3, взаимо­действуя с сигнальными киназами IKKe и TBK1 [39]. 

NS2 ингибирует апоптоз в клетках, действуя на проапоптотический белок CIDE-B, и вызывает арест кле­точного цикла в S-фазе, снижая экспрессию циклина А. Недавно было показано, что NS2 взаимодействует с малыми ингибиторными РНК и подавляет РНК-интерференцию [40].

Мультифункциональный белок NS3 обладает протеазной, нуклеозид-трифосфатазной (NTPase) и РНК-хеликазной активностью. NS3 играет важную роль в вирусной репликации и сборке вирионов [41]. Вместе с ко-фактором NS4A белок NS3 подавляет сигнальные реакции TLR3- и КЮ1-рецепторов, рас­щепляя их адаптерные белки TRIF [42] и MAVS [43]. Комплекс NS3/4A инактивирует Е3 убиквитинлигазу Riplet (активатора RIG-I хеликазы ) [44]. Связы­ваясь с убиквитиновым комплексом LUBAC (linear ubiquitin chain assembly complex), NS3 нарушает ак­тивацию адаптора NF-kB NEMO (NF-kB essential modulator) [45]. В результате снижается синтез ИФН типов 1 и 3, TNF-α и других воспалительных цитоки­нов и хемокинов (RANtES, IP-10, IL-8).

Белок NS4B подавляет индукцию ИФН, взаимо­действуя с белком STING [46][47][48]. STING - транс­мембранный белок эндоплазматического ретикулума (ER), имеющий цитоплазматический домен для свя­зывания ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Связыва­ние STING с киназой TBK1 или митохондриальным белком MAVS необходимо в сигнальном процессе индукции ИФН. При вирусной репликации контакт зависит от динамического состояния митохондри­ально-ассоциированной мембраны (MAM) [49]. Ин­гибирующее действие белка NS4B на экспрессию STING сильнее выражено у ВГС генотипа 2а. Белок NS4B также ингибирует TLR3-опосредованный дсР- НК-сигнал, вызывая деградацию адапторного бел­ка TRIF с участием каспазы-8 [50]. ВГС-инфекция и NS4B вызывают ER-стресс, сопровождающийся продукцией активных форм кислорода (ROS) и из­менением Ca2+-обмена. ER-стресс с участием киназы PTK (protein-tyrosine kinase) приводит к активации фактора NFkB и повышению клеточной выживаемо­сти [51].

Белок NS5A представлен в клетках фосфопротеинами р56 и р58, соотношение между которыми важно для репликации вируса и регуляции иммунного отве­та. №5А белок обладает РНК-связывающей актив­ностью. NS5A включается в мембрану ER, где взаи­модействует с G/U-богатыми участками РНК ВГС и экранирует РНК от узнавания хеликазами RIG-I и mDA-5 [52]. В составе NS5A имеется регион ISDR (IFN sensitivity determining region), мутации в котором влияют на уровень репликации вирусной РНК и эф­фективность ИФН-терапии [53]. ISDR NS5A взаи­модействует с TLR-адаптором MyD88 и ингибирует присоединение к адаптору киназы IRAK1. В результа­те подавляются активация транскрипционных факто­ров NFkB и IRF3, продукция ИФН и цитокинов [54]. Предполагают, что NS5A нарушает ядерную трансло­кацию фактора транскрипции IRF7 и его взаимодей­ствие с промотором гена ИФН-β [55]. Белок NS5A локализован в цитоплазме, но имеет сигнал ядерной транслокации PPRKKRTVV и может влиять на пере­нос в ядро других белков. Взаимодействуя со STAT1, NS5A нарушает его фосфорилирование и ядерную транслокацию и подавляет JAK/STAT-сигналы дей­ствия ИФН типа 1 [56]. NS5A также взаимодействует с ядерным цитоплазматическим шапероном NAP1L1 (nucleosome assembly protein 1-like 1), регулятором иммунного ответа на уровне транскрипции [57]. Про- теасомная деградация NAP1L1 нарушает его ядерную транслокацию и транскрипцию генов сигнальных ре­цепторов RIG-I и TLR3.

Мишенями действия белка NS5A также являются ИФН-стимулируемые антивирусные белки - фермен­ты PKR, 2’-5’-олигоаденилатсинтетазы (OAS) и рибонуклеаза L (RNAse L) [7][58]. Мутации вирусной ре­зистентности к антивирусным ферментам и АВП пря­мого действия (ингибиторы вирусной репликации) ассоциированы с белком NS5A. Взаимодействие с ре­гионом ISDR NS5A тормозит деградацию вирусной РНК и увеличивает её трансляцию. ИФН-резистентные штаммы ВГС генотипов 1a и 1b имеют в геноме меньше сайтов узнавания RNase L, чем ИФН-чувствительные штаммы генотипов 2 и 3. Кроме того, экспрессия NS5A белка увеличивает продукцию вос­палительного цитокина IL-8, который ослабляет анти­вирусное действие ИФН. У пациентов с хроническим гепатитом, чувствительных и не чувствительных к ИФН, повышен уровень сывороточного IL-8 [59]. В клеточной культуре IL-8-позитивные клетки ас­социированы с хронической ВГС-инфекцией. NS5A блокирует TNF-индуцированный апоптоз и актива­цию каспазы 3, разрушающую poly(ADP-ribose) [60]. Стабильная экспрессия NS5A в клеточной линии гепатомы Huh7 снижает чувствительность к TNF-α и нарушает индукцию каспаз-3, -8 и -9.

Core-белок формирует капсид вириона и как ос­новной антиген широко используется в диагностике ВГС-инфекции. У трансгенной мыши сверхэкспрес­сия Core-белка приводит к злокачественной транс­формации клеток и гепатоцеллюлярной карциноме. C участием TLRZ-сигналов Core-белок ингибирует поляризацию макрофагов М1 и М2 [61]. Core-белок по-разному действует на фактор NFkB и регулиру­емые им воспалительные процессы. Core снижает продукцию ИФН лимфоцитами крови, индуциро­ванную TLR9 лигандом CpG, но усиливает синтез TNF-α, IL-10 и гибель плазмацитоидных Дк [62]. Бе­лок Сore интерферирует с ИФН-индуцируемыми Jak/ STAT-сигналами [63]. Нарушения STAT-активности наблюдаются у трансгенной мыши с ВГС и в клетках печени инфицированных пациентов. Сore-белок, свя­зываясь со STAT1, подавляет образование комплекса ISGF3 и синтез антивирусных генов. Core-белок так­же снижает экспрессию фактора IRF7 и продукцию ИФН, но не затрагивает синтез факторов IRF1 и -561, участвующих в иммунной защите [64]. Сore-белок стимулирует активность супрессора цитокиновых сигналов SOCS3, негативного регулятора киназы JAK [65]. У инфицированных ВГС пациентов, не отвеча­ющих на лечение рекомбинантным ИФН, экспрессия SOCS3 повышена. Сoге-белок играет существенную роль в воспалении, являясь специфическим агони­стом белка NLRP3 комплекса инфламмасомы [66]. В макрофагах печени Сеге вызывает продукцию и освобождение активного IL-1β, нарушает кальцие­вый обмен и индуцирует оксидативный стресс [67]. Вирус-индуцированный ER-стресс повышает экс­прессию фосфатазы PP2A (protein phosphatase 2A), ингибирующей активность STAT1. Подавление аргининметилтрансферазы PRMT1 способствует ассоци­ации STAT1 с белковым ингибитором PIAS1 (protein inhibitor of activated STAT1). Кроме того, Core-белок нарушает сигнальный путь инсулина, и этим объяс­няется инсулинорезистентность пациентов с хрони­ческой ВГС-инфекцией [68].

E2 гликопротеин оболочки участвует в проникно­вении и взаимодействии вируса с клеточными рецеп­торами CD81, SR-B1 (scavenger рецептор) и VLDLR (рецептор липопротеина низкой плотности) [69]. E2 имеет регион PePHD (PKR/eIF-2a phosphorylation homology domain), который подавляет антивирусные эффекты PKR. Такая молекулярная мимикрия и нали­чие в PePHD мотива RGQQ указывают на вирусную резистентность к ИФН [70]. E2 также ингибирует PKR-связанную киназу PERK, предотвращая её взаи­модействие с eIF2α.

Мембранный белок p7 (виропирин) действует как ионный канал при вирусной продукции и нарушает им­мунный ответ [71]. Взаимодействие белка p7 с ИФН-сти- мулированным белком IFI16-16 снижает мембранный потенциал и ингибирует его функцию. В макрофагах виропирин активирует комплекс инфламмасомы NLRP3 и каспазы-1, участвующий в созревании и секреции провоспалительных цитокинов IL-1b и IL-18.

Заключение

Врождённый иммунитет имеет решающее значение для восприимчивости к вирусной инфекции и после­дующего её развития. Вирусная стратегия нарушения регуляции сигнальных реакций врождённого иммуни­тета приводит к хронизации инфекционного процесса и развитию состояния иммунной толерантности. ВГС вызывает иммунную дисрегуляцию для вирусной персистенции, используя эволюционные особенно­сти структуры вирусных РНК и белков и механизмы их взаимодействия с клеточными факторами. Иммунокомпетентные клетки печени (Дк и макрофаги) участвуют в регуляции вызванного ВГС врождённого иммунного ответа, но детальные механизмы их взаи­модействия пока не совсем ясны. Внутриклеточные сенсоры вирусных структур RIG-I/MDA5, TLR3/7 и PKR, необходимые для распознавания РНК ВГС, имеют перекрёстные взаимосвязи и регулируются ИФН. В дальнейшем ещё предстоит выяснить, как это происходит при вирусной инфекции и можно ли устранить ингибирующее действие неструктурных и структурных белков ВГС, сочетая применение АВП прямого действия с агонистами сигнальных реакций врождённого иммунитета. Возможно, это позволит не только подавить репликацию вируса, но и преодо­леть состояние иммунной клеточной толерантности.

×

About the authors

T. M. Sokolova

D.I. Ivanovsky Institute of Virology of National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya

Author for correspondence.
Email: tmsokolovavir@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0957-4513

PhD (Biology), Leading Researcher, Laboratory of Cell Engineering, Academician of RANS

Moscow, 123098

Russian Federation

References

  1. Tsukiyama–Kohara K., Kohara M. Hepatitis C virus: viral quasispecies and genotypes. Int. J. Mol. Sci. 2017; 19(1): 23. https://doi.org/10.3390/ijms19010023
  2. Borgia S.M., Hedskog C., Parhy B., Hyland R.H., Stamm L.M., Brainard D.M., et al. Identification of a novel hepatitis C virus genotype from Punjab, India: expanding classification of hepatitis C Virus into 8 genotypes. J. Infect. Dis. 2018; 218(11): 1722–9. https://doi.org/10.1093/infdis/jiy401
  3. ВОЗ. Гепатит С. Available at: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
  4. Duncan J.D., Urbanowicz R.A., Tarr A.W., Ball J.K. Hepatitis C virus vaccine: challenges and prospects. Vaccines (Basel). 2020; 8(1):90. https://doi.org/10.3390/vaccines8010090
  5. Ferreira A.R., Ramos B., Nunes A., Ribeiro D. Hepatitis C virus: evading the intracellular innate immunity. J. Clin. Med. 2020; 9(3):790. https://doi.org/10.3390/jcm9030790
  6. Chigbu D.I., Loonawat R., Sehgal M., Patel D., Jain P. Hepatitis C virus infection: host-virus interaction and mechanisms of viral persistence. Cells. 2019; 8(4): 376. https://doi.org/10.3390/cells8040376
  7. Wong M.T., Chen S.S.L. Emerging roles of interferon-stimulated genes in the innate immune response to hepatitis C virus infection. Cell. Mol. Immunol. 2016; 13(1): 11–35. https://doi.org/10.1038/cmi.2014.127
  8. Xu Y., Zhong J. Innate immunity against hepatitis C virus. Curr. Opin. Immunol. 2016; 42: 98–104. https://doi.org/10.1016/j.coi.2016.06.009
  9. Chen S., Wu Z., Wang M., Cheng A. Innate immune evasion mediated by flaviviridae non-structural proteins. Viruses. 2017; 9(10):291. https://doi.org/10.3390/v9100291
  10. Spengler U. Direct antiviral agents (DAAs) – А new age in the treatment of hepatitis C virus infection. Pharmacol. Ther. 2018; 183: 118–26. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2017.10.009
  11. Sung P.S., Shin E.C. Interferon response in hepatitis C virus-infected hepatocytes: issues to consider in the era of direct-acting antivirals. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(7): 2583. https://doi.org/10.3390/ijms21072583
  12. Ning G., Li Y.T., Chen Y.M., Zhang Y., Zeng Y.F., Lin C.S. Dynamic changes of the frequency of classic and inflammatory monocytes subsets and natural killer cells in chronic hepatitis C patients treated by direct-acting antiviral agents. Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 3612403. https://doi.org/10.1155/2017/36124030
  13. Черных Е.Р., Олейник Е.А., Леплина О.Ю., Старостина Н.М., Останин А.А. Дендритные клетки в патогенезе вирусного гепатита С. Инфекция и иммунитет. 2019; 9(2): 239–52. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-2-239-252
  14. Ramirez S., Bukh J. Current status and future development of infectious cell–culture models for the major genotypes of hepatitis C virus: Essential tools in testing of antivirals and emerging vaccine strategies. Antiviral Res. 2018; 158: 264–87. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.07.014
  15. Masalova О.V., Lesnova E.I., Solyev P.N., Zakirova N.F., Prassolov V.S., Kochetkov S.N., et al. Modulation of cell death pathways by hepatitis C virus proteins in Huh7.5 hepatoma cells. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18: 2346. https://doi.org/10.3390/ijms18112346
  16. Brubaker S.W., Bonham K.S., Zanoni I., Kagan J.C. Innate immune pattern recognition: a cell biological perspective. Annu. Rev. Immunol. 2015; 33: 257–90. https://doi.org/10.1146/annurevimmunol-032414-112240
  17. Соколова Т.М. Иммунное узнавание вирусных нуклеиновых кислот приводит к индукции интерферонов (ИФН) и воспалительных цитокинов. В кн.: Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., ред. Сборник научных трудов «Интерферон–2011». М.; 2012: 52–62.
  18. Yang D.R., Zhu H.Z. Hepatitis C Virus and antiviral innate immunity: who wins at tug-of-war? World. J. Gastroenterol. 2015; 21(13):3786–800. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i13.3786
  19. Arnaud N., Dabo S., Maillard P., Budkowska A., Kalliampakou K.I., Mavromara P., et al. Hepatitis C virus controls interferon production through PKR activation. PLoS One. 2010; 5(5): e10575. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0010575
  20. Brisse M., Ly H. Comparative structure and function analysis of the RIG-I-like receptors: RIG-I and MDA5. Front. Immunol. 2019; 10:1586. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01586
  21. Hei L., Zhong J. Laboratory of Genetics and Physiology 2 (LGP2) plays an essential role in hepatitis C virus infection-induced interferon responses. Hepatology. 2017; 65(5): 1478–91. https://doi.org/10.1002/hep.29050
  22. Bender S., Reuter A., Eberle F., Einhorn E., Binder M., Bartenschlager R. Activation of type I and III interferon response by mitochondrial and peroxisomal MAVS and inhibition by hepatitis C virus. PLoS. Pathog. 2015; 11(11): e1005264. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005264
  23. Ran Y., Shu H.B., Wang Y.Y. MITA/STING: a central and multifaceted mediator in innate immune response. Cytokine Growth Factor Rev. 2014; 25(6): 631–9. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2014.05.003
  24. Ding Q., Cao X., Lu J., Huang B., Liu Y.J., Kato N., et al. Hepatitis C virus NS4B blocks the interaction of STING and TBK1 to evade host innate immunity. J. Hepatol. 2013; 59(1): 52–8. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.03.019
  25. Ashfaq U.A., Iqbal M.S., Khaliq S. Role of toll-like receptors in hepatitis C virus pathogenesis and treatment. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2016; 26(4): 353–62. https://doi.org/10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2016017455
  26. Zhang Z., Ohto U., Shimizu T. Toward a structural understanding of nucleic acid-sensing Toll-like receptors in the innate immune system. FEBS Letters. 2017; 591: 3167–81. https://doi.org/10.1002/1873-3468.12749
  27. Grünvogel O., Colasanti O., Lee J.Y., Klöss V., Belouzard S., Reustle A., et al. Secretion of hepatitis C virus replication intermediates reduces activation of toll-like receptor 3 in hepatocytes. Gastroenterology. 2018; 154 (8): 2237–51.е16. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.03.020
  28. Dreux M., Garaigorta U., Boyd B., Decembre E., Chung J., Whitten- Bauer C., et al. Short-range exosomal transfer of viral RNA from infected cells to plasmacytoid dendritic cells triggers innate immunity. Cell. Host Microbe. 2012; 12(4): 558–70. https://doi.org/10.1016/j.chom.2012.08.010
  29. Szabo A., Rajnavolgyi E. Collaboration of Toll-like and RIG-I-like receptors in human dendritic cells: tRIGgering antiviral innate immune responses. Am. J. Clin. Exp. Immunol. 2013; 2(3): 195–207.
  30. Bruening J., Weigel B., Gerold G.J. The role of type iii interferons in hepatitis C virus infection and therapy. Immunol. Res. 2017; 7232361. https://doi.org/10.1155/2017/7232361
  31. Wang W., Xu L., Su J., Peppelenbosch M.P., Pan Q. Transcriptional regulation of antiviral interferon-stimulated genes. Trends Microbiol. 2017; 25(7): 573–84. https://doi.org/ 10.1016/j.tim.2017.01.001
  32. Li Y., Yamane D., Masaki T., Lemon S.M. The yin and yang of hepatitis C: synthesis and decay of HCV RNA. Nat. Rev. Microbiol. 2015; 13(9): 544–58. https://doi.org/10.1038/nrmicro3506
  33. Amador-Cañizares Y., Bernier A., Wilson J.A., Sagan S.M. МiR- 122 does not impact recognition of the HCV genome by innate sensors of RNA but rather protects the 5’ end from the cellular pyrophosphatases, DOM3Z and DUSP11. Nucleic Acids Res. 2018; 46(10): 5139–58. https://doi.org/10.1093/nar/gky273
  34. Schnell G., Loo Y.M., Marcotrigiano J., Gale M. Uridine composition of the poly-U/UC tract of HCV RNA defines non-self recognition by RIGI. PLoS Pathog. 2012; 8(8): e1002839. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002839
  35. Dabo S., Meurs E.F. dsRNA-dependent protein kinase PKR and its role in stress, signaling and HCV infection. Viruses. 2012; 4(11):2598–635. https://doi.org/10.3390/v4112598
  36. Toroney R., Nallagatla S.R., Boyer J.A., Cameron C.E., Bevilacqua P.C. Regulation of PKR by HCV IRES RNA: Importance of domain II and NS5A. J. Mol. Biol. 2010; 400(3): 393–412. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2010.04.059
  37. Imran M., Waheed Y., Manzoor S., Bilal M., Ashraf W., Ali M., et al. Interaction of hepatitis C virus proteins with pattern recognition receptors. Virol. J. 2012; 9: 126. https://doi.org/10.1186/1743-422x-9-126
  38. Chung H., Watanabe T., Kudo M., Chiba T. Hepatitis C virus core protein induces homotolerance and cross-tolerance to toll-like receptor ligands by activation of toll-like receptor 2. J. Infect. Dis. 2010; 202(6): 853–61. https://doi.org/10.1086/655812
  39. Kaukinen P., Sillanpaa M., Nousiainen L., Melen K., Julkunen I. Hepatitis C virus NS2 protease inhibits host cell antiviral response by inhibiting IKKepsilon and TBK1 functions. J. Med. Virol. 2013; 85(1): 71–82. https://doi.org/10.1002/jmv.23442
  40. Zhou H., Qian Qi., Shu T., Xu J., Kong J., Mu J., et al. Hepatitis C virus NS2 protein suppresses RNA interference in cells. Virol. Sin. 2019; 35(4): 1–9. https://doi.org/10.1007/s12250-019-00182-5
  41. Yan Y., He Y., Boson B., Wang X., Cosset F. L., Zhong J.A. Point mutation in the N-terminal amphipathic helix α(0) in NS3 promotes hepatitis virus assembly by altering core localization to the endoplasmic reticulum and facilitating virus budding. J. Virol. 2017; 91(6): e02399–16. https://doi.org/10.1128/JVI.02399-16
  42. Ferreon J.C., Ferreon C.M., Li K., Lemon S.M. Molecular determinants of TRIF proteolysis mediated by the hepatitis C virus NS3/4A protease. J. Biol. Chem. 2005; 280(21): 20483–92. https://doi.org/10.1074/jbc.M500422200
  43. Ferreira A.R., Magalhães A.C., Camões F., Gouveia A., Vieira M., Kagan J.C., et al. Hepatitis C virus NS3–4A inhibits the peroxisomal MAVS-dependent antiviral signaling response. J. Cell Mol. Med. 2016; 20(4): 750–7. https://doi.org/10.1111/jcmm.12801
  44. Vazquez C., Tan C.Y., Horner S.M. Hepatitis C virus infection is inhibited by a non-canonical antiviral signaling pathway targeted by NS3-NS4A. J. Virol. 2019; 93(23) e00725-19. https://doi.org/10.1128/JVI.00725-19
  45. Chen Y., He L., Peng Y., Shi X., Chen J., Zhong J., et al. The hepatitis C virus protein NS3 suppresses TNF-stimulated activation of NF-kB by targeting LUBAC. Sci. Signal. 2015; 8(403): ra118. DOI: https://doi.org/10.1126/scisignal.aab2159
  46. Nitta S., Sakamoto N., Nakagawa M., Kakinuma S., Mishima K., Kusano-Kitazume A., et al. Hepatitis C virus NS4B protein targets STING and abrogates RIG-I-mediated type I interferon-dependent innate immunity. Hepatology. 2013; 57(1): 46–58. https://doi.org/10.1002/hep.26017
  47. Ding Q., Cao X., Lu J., Huang B., Liu Y.J., Kato N., et al. Hepatitis C virus NS4B blocks the interaction of STING and TBK1 to evade host innate immunity. J. Hepatol. 2013; 59(1): 52–8. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.03.019
  48. Yi G., Wen Y., Shu C., Han Q., Konan K.V., Li P., et al. The hepatitis C virus NS4B Can suppress STING accumulation to evade innate immune responses. J. Virol. 2015; 90(1): 254–65. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.01720–15
  49. Horner S.M., Liu H.M., Park H.S., Briley J., Gale M. Mitochondrial- associated endoplasmic reticulum membranes (MAM) form innate immune synapses and are targeted by hepatitis C virus. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2011; 108(35): 14590–5. https://doi.org/10.1073/pnas.1110133108
  50. Liang Y., Cao X., Ding Q., Zhao Y., He Z., Zhong J. Hepatitis C virus NS4B induces the degradation of TRIF to inhibit TLR3-mediated interferon signaling pathway. PLoS Pathog. 2018; 14(5):e1007075. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007075
  51. Kong L., Li S., Huang M., Xiong Y., Zhang Q., Ye L., et al. The roles of endoplasmic reticulum overload response induced by HCV and NS4B protein in human hepatocyte viability and virus replication. PLoS One. 2015; 10(4): e0123190. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0123190
  52. Hiet M.S., Bauhofer O., Zayas M., Roth H., Tanaka Y., Schirmacher P., et al. Control of temporal activation of hepatitis C virus-induced interferon response by domain 2 of nonstructural protein 5A. J. Hepatol. 2015; 63(4): 829–37. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.04.015
  53. Sugiyama R., Murayama A., Nitta S., Yamada N., Tasaka-Fujita M., Masaki T., et al. Interferon sensitivity–determining region of hepatitis C virus influences virus production and interferon signaling. Oncotarget. 2018; 9(5): 5627-40. https://doi.org/10.18632/oncotarget.23562
  54. Abe T., Kaname Y., Hamamoto I., Tsuda Y., Wen X., Taguwa S., et al. Hepatitis C virus nonstructural protein 5A modulates the Toll-like receptor- MyD88-dependent signaling pathway in macrophage cell lines. J. Virol. 2007; 81(17): 8953–66. https://doi.org/10.1128/JVI.00649-07
  55. Chowdhury J.B., Kim H., Ray R., Ray R.B. Hepatitis C virus NS5A protein modulates IRF-7-mediated interferon-β signaling. J. Interferon Cytokine Res. 2014; 34(1): 16–21. https://doi.org/10.1089/jir.2013.0038
  56. Kumthip K., Chusri P., Jilg N., Zhao L., Fusco D.N., Zhao H., et al. Hepatitis C virus NS5A disrupts STAT1 phosphorylation and suppresses type I interferon signaling. J. Virol. 2012; 86(16): 8581–91. https://doi.org/10.1128/JVI.00533-12
  57. Çevik R.E., Cesarec M., Da A., Filipe S., Licastro D., Mclauchlan J., et al. Hepatitis C virus NS5A targets nucleosome assembly protein NAP1L1 to control the innate cellular response. J. Virol. 2017; 91(18): e00880–17. https://doi.org/10.1128/JVI.00880-17
  58. Nitta S., Asahina Y., Matsuda M., Yamada N., Sugiyama R., Masaki T., et al. Effects of resistance–associated NS5A mutations in hepatitis C virus on viral production and susceptibility to antiviral reagents. Sci. Rep. 2016; 6: 34652. https://doi.org/10.1038/srep34652
  59. Polyak S.J., Khabar K.S., Rezeiq M., Gretch D.R. Elevated levels of interleukin-8 in serum are associated with hepatitis C virus infection and resistance to interferon therapy. J. Virol. 2001; 75(13): 6209–11. https://doi.org/10.1128/JVI.75.13.6209-6211.2001
  60. Miyasaka Y., Enomoto N., Kurosaki M., Sakamoto N., Kanazawa N., Kohashi T., et al. Hepatitis C virus nonstructural protein 5A inhibits tumor necrosis factor-a-mediated apoptosis in Huh7 cells. J. Infect. Dis. 2003; 188(10): 1537–44. https://doi.org/10.1086/379253
  61. Zhang Q., Wang Y., Zhai N., Song H., Li H., Yang Y., et al. HCV core protein inhibits polarization and activity of both M1 and M2 macrophages through the TLR2 signaling pathway. Sci. Rep. 2016; 6: 36160. https://10.1038/srep36160
  62. Dolganiuc A., Chang S., Kodys K., Mandrekar P., Bakis G., Cormier M., et al. Hepatitis C virus (HCV) core protein-induced, monocyte- mediated mechanisms of reduced IFN-alpha and plasmacytoid dendritic cell loss in chronic HCV infection. J. Immunol. 2006; 177(10): 6758–68. https://doi.org/10.4049/jimmunol.177.10.6758
  63. Luquin E., Larrea E., Civeira M.P., Prieto J., Aldabe R. HCV structural proteins interfere with interferon-alpha Jak/STAT signalling pathway. Antiviral Res. 2007; 76(2): 194–7. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.06.004
  64. Stone A.E.L., Mitchell A., Brownell J., Miklin D.J., Golden-Mason L., Polyak S.J., et al. Hepatitis C virus core protein inhibits interferon production by a human plasmacytoid dendritic cell line and dysregulates interferon regulatory factor-7 and Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT) 1 protein expression. PLoS One. 2014; 9(5): e95627. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0095627
  65. Bode J.G., Ludwig S., Ehrhardt C., Albrecht U., Erhardt A., Schaper F., et al. IFN-alpha antagonistic activity of HCV core protein involves induction of suppressor of cytokine signaling-3. FASEB J. 2003; 17(3): 488–90. https://doi.org/10.1096/fj.02–0664fje
  66. Negash A.A., Olson R.M., Griffin S., Gale M. Modulation of calcium signaling pathway by hepatitis C virus core protein stimulates NLRP3 inflammasome activation. PLoS Pathog. 2019; 15(2):e1007593. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007593
  67. Ivanov A.V., Smirnova O.A., Petrushanko I.Yu., Ivanova O.N., Karpenko I.L., Alekseeva E., et al. HCV core protein uses multiple mechanisms to induce oxidative stress in human hepatoma Huh7 cells. Viruses. 2015; 7(6): 2745–70. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007593
  68. Parvaiz F., Manzoor S., Tariq H., Javed F., Fatima K., Qadri I. Hepatitis C virus infection: molecular pathways to insulin resistance. Virol. J. 2011; 8: 474. https://doi.org/10.1186/1743-422X-8-474
  69. Cao L., Yu B., Kong D., Cong Q., Yu T., Chen Z., et al. Functional expression and characterization of the envelope glycoprotein E1E2 heterodimer of hepatitis C virus. PLoS Pathog. 2019; 15(5):e1007759. https://doi.org/10.1371/journalppat.1007759
  70. Bolcic F., Sede M., Moretti F., Westergaard G., Vazquez M., Laufer N., et al. Analysis of the PKR-eIF2alpha phosphorylation homology domain (PePHD) of hepatitis C virus genotype 1 in HIV-coinfected patients by ultra-deep pyrosequencing and its relationship to responses to pegylated interferon-ribavirin treatment. Arch. Virol.2012; 157(4):703–11. https://doi.org/10.1007/s00705-012-1230-1
  71. Qi H., Chu V., Wu N.C., Chen Z., Truong S., Brar G., et al. Systematic identification of anti-interferon function on hepatitis C virus genome reveals p7 as an immune evasion protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017; 114(8): 2018–23. https://doi.org/10.1073/pnas.1614623114

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2021 Sokolova T.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-77676 от 29.01.2020.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies