Human herpes virus type 6 (Orthoherpesviridae: Roseolovirus): features of epidemiology and diagnosis

Cover Image


Cite item

Full Text

Abstract

Human herpes virus 6A and human herpes virus 6B (HHV-6A and HHV-6B) are ubiquitous viruses. The spectrum of clinical manifestations of HHV-6A/B infections is quite wide. The current understanding of the natural history and laboratory diagnosis of HHV-6A and HHV-6B, including their chromosome-integrated form, serves the basis for development of the tools for HHV-6 epidemiological monitoring. This article addresses the epidemiology and diagnosis of infections caused by these viruses, including ones in patients after transplantation of solid organs and allogeneic hematopoietic stem cells.

Full Text

Введение

В 1986 г. S.Z. Salahuddin и соавт. впервые обнаружили вирус герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6) у взрослых пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Первоначально «новый» вирус был выявлен в B-лимфоцитах иммунокомпрометированных взрослых больных, поэтому и был назван B-лимфотропным вирусом человека (HBLV – human B-lymphotropic virus) [1]. Однако через 2 года этот же патоген был выделен K. Yamanishi и соавт. из крови 4 младенцев с врожденной розеолой [2]. Позже данный вирус также был выявлен в T-лимфоцитах, в связи с этим его первоначальное наименование было изменено на ВГЧ-6 [3, 4].

ВГЧ-6 считали вирусом одного вида, однако в 2012 г. на основании различий по клеточному тропизму in vitro, рестрикционному эндонуклеазному профилю, нуклеотидной последовательности, реактивности с моноклональными антителами и причастности к разным заболеваниям было выделено два самостоятельных вида ВГЧ-6: вирус герпеса человека 6А (ВГЧ-6А) и вирус герпеса человека 6В (ВГЧ-6В) [5, 6].

В 2016 г. в соответствии с рекомендациями международного комитета по таксономии вирусов (International Committee on Taxonomy of Viruses) ВГЧ-6А и ВГЧ-6В были отнесены к семейству Orthoherpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae, также им были присвоены новые названия: Roseolovirus humanbeta 6A и Roseolovirus humanbeta 6B соответственно [7].

Вирионы ВГЧ-6 состоят из нуклеокапсида икосаэдрической формы, окруженного аморфным тегументом и липидной оболочкой с гликопротеинами. Диаметр капсида составляет около 200 нм. Геном вирусов представлен двухцепочечной ДНК длиной около 180 тыс. нуклеотидов [8]. Во время острой ВГЧ-6-инфекции геном вируса может присутствовать в виде трех форм: кольцевой в составе вириона, в виде эписомы в ядре и конкатемеров – линейных форм ДНК, образованных во время репликации возбудителя [9, 10].

K. Yao и соавт. указывают, что между геномами ВГЧ-6 и цитомегаловируса (ЦМВ) установлена более высокая степень гомологии, чем между геномом ВГЧ-6 и геномами других герпесвирусов, что предполагает высокую степень сосуществования ВГЧ-6 и ЦМВ [11]. Репликативный цикл занимает 4–5 сут.

Для проникновения в клетку вирусы используют несколько отличающихся рецепторов. Так, ВГЧ-6B использует рецептор CD134, также известный как ОХ40 (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли) [12]. Основным рецептором для ВГЧ-6А является CD46, который присутствует на всех ядросодержащих клетках человека [13].

ВГЧ-6А/В способны к переходу в латентную форму в CD4+-, CD8+-Т-лимфоцитах, NK-клетках, моноцитах, эндотелиальных клетках почечных канальцев, слюнных железах, бронхиальных железах и ткани центральной нервной системы [14–17].

Как правило, первичное инфицирование вирусом протекает в виде внезапной экзантемы (roseola infantum, шестая болезнь) в первые 2 года жизни с пиком заболеваемости от 6 до 12 мес [18, 19]. В работе отечественного автора Е.В. Новосад [20] была доказана роль ВГЧ-6 в развитии инфекционного мононуклеоза у детей. В этиологической структуре инфекционного мононуклеоза у детей ВГЧ-6 вместе с микст-инфекцией занимает почти половину всех нозологических форм [20, 21]. В то же время спектр клинических проявлений у пациентов старшего возраста достаточно широк. Описаны случаи развития фульминантного миокардита у иммунокомпетентных пациентов [22], острого гепатита [23], аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [24], синдрома индуцированной лекарственными препаратами гиперчувствительности [25], синдрома Стивенса–Джонсона [26], рассеянного склероза [27, 28].

Также отмечена связь между клиническими проявлениями и видом вируса. Так, с ВГЧ-6А ассоциируют развитие синдрома хронической усталости, энцефалита, а с ВГЧ-6В – развитие внезапной экзантемы, инфекционного мононуклеоза [29].

Как правило, первичные ВГЧ-6-инфекции у иммунокомпетентных лиц доброкачественны и заканчиваются спонтанным выздоровлением [30]. Установлено, что большинство регистрируемых заболеваний ассоциировано с ВГЧ-6B [18].

ВГЧ-6 может являться одной из причин развития тяжелых форм воспалительной патологии роговицы, а также послеоперационных осложнений при кератопластике. Заболевания глаз, ассоциированные с ВГЧ-6, составляют от 1 до 4% среди больных с увеитами и достигают 64% при кератитах. Наличие ДНК ВГЧ-6 в роговице донора ухудшает результаты кератопластики высокого риска [31, 32].

Среди реципиентов солидных органов, например печени, чаще выявляется ВГЧ-6В, который может привести как к дисфункции трансплантата, так и к развитию лихорадки, сыпи, пневмонии, энцефалита, синтициального гигантоклеточного гепатита [33–35].

Растет число доказательств того, что более значимое влияние реактивации ВГЧ-6 на результаты трансплантации печени, а также почек может быть косвенно связано с взаимодействием с другим герпесвирусом – ЦМВ, о чем свидетельствует повышенная предрасположенность к оппортунистическим инфекциям [34–37].

Наряду с ежегодным увеличением количества выполняемых трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), увеличивается и частота посттрансплантационных осложнений. Успешное и устойчивое восстановление CD4+-Т-клеток ассоциируется с улучшением показателей общей выживаемости после алло-ТГСК. Однако оппортунистические инфекции, в том числе ВГЧ-6-инфекция, могут негативно влиять на время и степень восстановления иммунитета [38].

CD4+-лимфоциты и моноциты являются основными мишенями ВГЧ-6. В исследовании, проведенном M. Yasukawa и соавт., было подтверждено, что вирус повышает вероятность запуска апоптоза у CD4+-лимфоцитов [38].

Различные иммуномодулирующие эффекты, по-видимому, опосредованы участием CD46+ (члена регулятора семейства белков активации комплемента). CD46+, экспрессируемый на всех ядерных клетках человека, предотвращает спонтанную активацию комплемента на аутологичных клетках [39]. ВГЧ-6 резко снижает экспрессию CD46 и активность Т-клеток и модулирует экспрессию и экскрецию цитокинов и хемокинов (фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-10, интерферона-α), чтобы создать благоприятную среду для своего выживания и латентного состояния на протяжении всей жизни пациента [40].

CD134 является иммуномодулирующей молекулой, которая блокирует активность естественных регуляторных Т-клеток и подавляет генерацию адаптивных регуляторных Т-клеток [41]. Также считается, что CD134 играет важную роль в развитии острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у реципиентов алло-ТГСК [42, 43].

Раннее воздействие на восстанавливающуюся иммунную систему большого количества антигена ВГЧ-6 после алло-ТГСК и иммуномодулирующие эффекты ВГЧ-6 в этот период могут значительно повлиять на восстановление иммунной системы. В раннем периоде после алло-ТГСК, когда происходит реактивация ВГЧ-6, большинство реагирующих Т-клеток являются периферическими пролиферирующими Т-клетками. Это может привести не только к специфическим иммунным реакциям, но и из-за провоспалительной среды также к прямой или косвенной пролиферации и активации аллореактивных клонов Т-клеток [44].

ВГЧ-6 вызывает переключение Т-хелперов (Тh) с Тh1- на Th2-профиль, что приводит к увеличению продукции интерлейкина-10 и угнетению интерлейкина-12. Дополнительно ВГЧ-6А снижает экспрессию человеческого лейкоцитарного антигена класса I в дендритных клетках. Он также может подавлять рост и дифференциацию костномозговых клеток-предшественниц, что может сказаться на развитии макрофагов и тимоцитов [45].

На сегодняшний день не зарегистрировано ни одного соединения исключительно для лечения ВГЧ-6А/В-инфекции, а также нет четких критериев для начала терапии и ее продолжительности. Для лечения инфекции используют такие препараты, как ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет, цидофовир. Для применения на территории Российской Федерации зарегистрированы ганцикловир и валганцикловир (препараты входят в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов) [46]. Стоит также отметить, что показания для начала лечения ВГЧ-6А/В-инфекций официально не утверждены. По данным литературы, пороговые значения для старта противовирусной терапии различаются в трансплантационных центрах в зависимости от клинических проявлений, сопутствующей патологии у пациента.

Эпидемиология и пути передачи ВГЧ-6A/B

ВГЧ-6А и ВГЧ-6В являются убиквитарными вирусами. Обязательный статистический учет инфицированности данным патогеном в Российской Федерации не ведется.

В настоящее время в доступной литературе отсутствуют ссылки на проведение многоцентровых исследований инфицированности населения ВГЧ-6А и ВГЧ-6В, аналогичных исследованиям, проведенным под эгидой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по изучению инфицированности населения мира ВПГ-1 и ВПГ-2, результаты которых представлены на сайте ВОЗ.

Группой исследователей из Санкт-Петербурга в 2016 г. было проведено исследование с целью определения варианта возбудителя ВГЧ-6-инфекции на территории Российской Федерации, результаты которого показали абсолютное превалирование среди вирусов ВГЧ-6B [47]. Частота инфицирования ВГЧ-6А изучена недостаточно [5].

ВГЧ-6 может передаваться не только воздушно-капельным, но также вертикальным и половым путями [48]. Источником инфекции являются больные и вирусоносители, а средний инкубационный период продолжается 9–10 сут [49].

Результаты исследований показали, что от 60 до 96% здоровых взрослых имеют антитела к ВГЧ-6. Противовирусные антитела выявляются у 80% здоровых доноров, у 65% ВИЧ-инфицированных и 73% онкологических больных, а также у большинства новорожденных за счет передачи материнских антител трансплацентарно. Несмотря на то что титр антител к ВГЧ-6 у новорожденных снижается к 5-му месяцу жизни, уже к году он достигает уровня, сравнимого с таковым у более старших детей и взрослых, благодаря развитию адаптивного иммунитета [29, 48].

Для инфекции, вызванной ВГЧ-6, в основном характерна спорадическая заболеваемость. Однако регистрируются и вспышки заболевания в детских коллективах [50]. Развитие вирусной инфекции, вызванной ВГЧ-6, происходит у 30–70% пациентов после алло-ТГСК [51].

ВГЧ-6 и хромосомная интеграция

ВГЧ-6А и ВГЧ-6В являются уникальными среди всех представителей семейства Orthoherpesviridae, патогенных для человека, поскольку они способны интегрироваться в теломерные участки хромосом клетки-хозяина как in vivo, так и in vitro и вызывать так называемую хромосомно-интегрированную ВГЧ-6-инфекцию (хиВГЧ-6). Это происходит за счет особенностей организации генома ВГЧ-6 посредством гомологичной рекомбинации с хромосомами инфицированной клетки. При этом, в отличие от других представителей вирусного семейства Orthoherpesviridae, ВГЧ-6 чаще всего использует именно этот механизм при становлении латентной фазы инфекции. Процесс не сайтоспецифичен и может возникнуть после первичного инфицирования, и тогда геном вируса будет встроен в определенный пул соматических клеток. Однако если произойдет встройка вирусного генома в половые клетки, то при слиянии гамет в процессе зачатия ребенка геном вируса может быть передан на генетическом уровне. У такого зародыша, а впоследствии организма, геном ВГЧ-6 будет содержаться во всех соматических клетках. Такую форму называют наследуемой хромосомно-интегрированной формой ВГЧ-6-инфекции (нхиВГЧ-6) [52].

Распространенность нхиВГЧ-6 у людей варьируется от 0,6 до 2%, в зависимости от географического региона [53, 54].

В настоящее время интеграция ВГЧ-6 идентифицирована в теломере X-хромосомы и 11 аутосомных хромосах: 1, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 17, 18, 19, 22. Среди населения европейских стран доминировала интеграция в 17p, а среди стран Азии – в 22p [55].

Клинические последствия хиВГЧ-6А/В еще не полностью изучены. Интеграция в область теломер может нанести вред клетке-хозяину. Так, например, она может препятствовать защитной роли теломер против укорачивания хромосом или способствовать неправильной идентификации хромосомного конца [44].

Диагностика данного состояния затруднена из-за необходимости проведения дифференциальной диагностики с активной ВГЧ-6А/В-инфекцией. В случае нхи ВГЧ-6А/B результаты исследования наличия вирусной ДНК, например методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), всегда будут показывать высокую вирусную нагрузку, что может трактоваться как активная вирусная репликация, вследствие чего требуются особые подходы к диагностике заболевания и интерпретации данных.

Первый случай лабораторного выявления нхиВГЧ-6А и нхиВГЧ-6В в РФ был зарегистрирован в ФБУН «Центральный НИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора. Лабораторно была подтверждена наследственная передача хи ВГЧ-6А в трех поколениях, а также проведено полногеномное секвенирование двух клинических изолятов хиВГЧ-6А с использованием технологии коротких прочтений [53, 56]. У 6 из 1909 (0,3%) пациентов с виремией ВГЧ-6, проходящих лечение в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, была заподозрена нхиВГЧ-6. Исследование материала ногтевых пластин и волосяных фолликулов подтвердило наличие нхиВГЧ-6 [57].

В настоящее время нет определенного ответа о значимости нхиВГЧ-6 для здоровья человека, но некоторые исследования показали возможность активации вируса при различных инфекциях, приеме лекарственных средств, суперинфекции экзогенным вирусом у пациентов с нхиВГЧ-6. На данный момент нет однозначных надежных данных о развитии генетических аномалий или аутоиммунных заболеваний, связанных с нхиВГЧ-6, но такая возможность теоретически существует [10].

Исследователями из Тюбингенского университета (Германия) был проведен ретроспективный анализ историй болезни 689 пациентов, которым была выполнена алло-ТГСК в период c января 2015 г. по декабрь 2018 г. В 4 из 89 случаев ВГЧ-6 (4,5% положительных случаев, 0,6% от всех 689 человек) был установлен хиВГЧ-6 (количество ДНК ВГЧ-6 методом ПЦР составило от 2 × 105 до 2,5 × 105 копий/мл крови). Из 4 случаев хиВГЧ-6 серийные исследования вирусной нагрузки до и после трансплантации показали, что в 2 случаях источником хиВГЧ-6 были реципиенты, а в 2 – доноры. Конечно, такое небольшое количество случаев хиВГЧ-6 не позволяет сделать вывод о том, насколько часто вирус передается от донора. Исследователи предлагают проводить исследование на хиВГЧ-6 как у пациентов, так и у доноров до выполнения алло-ТГСК с целью облегчить принятие решения о противовирусном лечении в дальнейшем [58].

Критерии диагностики ВГЧ-6-инфекции

Согласно рекомендациям, представленным на Европейской конференции 2017 г. по лечению ВГЧ-6-инфекции у пациентов с гематологическими заболеваниями после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), выделены три формы ВГЧ-6-инфекции [12].

Первичная ВГЧ-6-инфекция констатируется в случае выявления ВГЧ-6 у человека без признаков предыдущей инфекции. Обычно в ответ на инфекцию вырабатываются антитела, но у реципиентов ГСК с тяжелым иммунодефицитом они могут отсутствовать.

Реактивация ВГЧ-6 ‒ обнаружение ДНК ВГЧ-6 у лиц с признаками предыдущей инфекции. Различают реактивацию эндогенного (латентного) вируса и повторное инфицирование (экзогенно).

Болезнь, вызванная ВГЧ-6, – обнаружение ДНК ВГЧ-6 в пораженном органе и/или образцах биологических жидкостей (бронхоальвеолярная лаважная жидкость, спинномозговая жидкость) при наличии симптомов и/или признаков поражения органа.

При подозрении на первичную или рецидивирующую ВГЧ-6-инфекцию следует исключить нхиВГЧ-6.

Для нхиВГЧ-6 характерны высокие, стойкие уровни ДНК ВГЧ-6 в цельной крови, эквивалентные по меньшей мере 1 копии/лейкоцит, и в сыворотке или плазме, эквивалентные по меньшей мере 1 копии/лизированный лейкоцит.

Для лабораторной диагностики ВГЧ-6-инфекции используются вирусологические (выделение вируса на чувствительных культурах клеток), молекулярно-биологические (выявление нуклеиновых кислот вируса с помощью ПЦР) и иммунохимические (выявление вирусных антигенов с помощью реакции иммунофлюоресценции (РИФ) и специфических антител в крови пациента с помощью РИФ и иммуноферментного анализа (ИФА)) методы [29].

Серологическая диагностика, как правило, осуществляется методом ИФА. Сочетание наличия/отсутствия иммуноглобулинов M (IgM) и иммуноглобулинов G (IgG) позволяет предположить фазу инфекции. Преимуществом метода является возможность определения анамнестических антител, доказывающих факт инфицирования вирусом. Недостатком данного метода является то, что возможно получение «ложноположительных» результатов из-за антигенной близости ВГЧ-6A, ВГЧ-6B к ВГЧ-7 и ЦМВ. Использование данного метода у пациентов с гематологическими заболеваниями ограничено при различных ситуациях, таких как гипогаммаглобулинемия, состояние после плазмафереза, ранний посттрансплантационный период, дефицит В-клеточного звена, применение таргетных препаратов и др.

При серологической диагностике следует брать во внимание тот факт, что, хотя появление IgM к ВГЧ-6 обычно связывается с острой инфекцией, их продукция не всегда может отмечаться у детей при первичном инфицировании, и, с другой стороны, эти антитела выявляются примерно у 5% здоровых взрослых лиц, что может быть объяснено бессимптомной формой инфекции. Кроме того, возможно выявление перекрестно реагирующих антител к другим герпесвирусам, особенно к ВГЧ-7 [27]. Все это указывает на низкую специфичность серологических данных при ВГЧ-6-инфекции.

Чаще лабораторная диагностика инфекции, вызванной ВГЧ-6, опирается на молекулярно-биологические методы исследования, как правило, на ПЦР с детекцией продуктов реакции в режиме реального времени. В этом случае в качестве вирусной мишени выступает участок вирусной ДНК. Преимуществом данного метода является высокая чувствительность и практически 100-процентная специфичность. К другим достоинствам можно отнести доступность, быстроту проведения исследования, возможность стандартизации и автоматизации. К недостаткам можно отнести неспособность метода оценить жизнеспособность и вирулентность патогена. Также метод требователен к четкости выполнения всех этапов лабораторных процедур.

Мононуклеарные клетки могут использоваться для культивирования ВГЧ-6А/B. С целью дифференцировки вирусов, а также для обнаружения их в тканях могут быть использованы моноклональные антитела к специфичным антигенам и поликлональные антитела к U90 белку ВГЧ-6, но эти методы являются достаточно сложными и дорогостоящими в использовании [59]. Метод используется в основном для фундаментальных исследований.

Обнаружение ДНК ВГЧ-6 в крови говорит о репликации, но у лиц с нхиВГЧ-6 в латентной форме постоянно обнаруживается высокая концентрация вируса в цельной крови, плазме, спинномозговой жидкости, биоптатах тканей и др. ДНК ВГЧ-6 присутствует в волосяных фолликулах и ногтевых пластинах исключительно у пациентов с нхиВГЧ-6А [60, 61].

Реактивация ВГЧ-6 у иммунокомпрометированных пациентов (реципиенты алло-ТГСК, пациенты после пересадки солидных органов, ВИЧ-инфицированные пациенты и пр.) может вызвать различные клинические проявления, включая лихорадку, сыпь, тромбоцитопению, энцефалит, пневмонию, гепатит, миокардит, РТПХ, реактивацию ЦМВ-инфекции [14]. Также выявлена корреляционная связь между реактивацией ВГЧ-6 в сочетании с ЦМВ и сроками восстановления лейкопоэза после алло-ТГСК [62].

В литературе описан случай развития ВГЧ-6-ассоциированного миелита после проведения CD-19 CAR T-клеточной терапии [63].

Зарегистрированы случаи реактивации ВГЧ-6 на фоне новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [64]. Показано, что у пациентов c COVID-19 значительно увеличивается экспрессия белка OX40 на CD4+-Т-клетках, который является специфичным рецептором для проникновения в клетку для ВГЧ-6B [65].

Исследователи из Японии (Takano K. и соавт.) в 2018 г. провели сравнительный анализ обнаружения ДНК ВГЧ-6 в плазме и цельной крови. В общей сложности был собран 721 образец от 68 реципиентов алло-ТГСК. В связи с частыми ложноположительными результатами при исследовании цельной крови исследователи рекомендуют использовать плазму для мониторинга ДНК ВГЧ-6 с целью контроля противовирусной терапии [66].

Заключение

ВГЧ-6А и ВГЧ-6В являются убиквитарными вирусами. В настоящее время изучение ВГЧ-6А/B в трансплантологии стало актуальной задачей в связи с накоплением данных об их возможном влиянии на результаты алло-ТГСК, об их роли в патогенезе посттрансплантационных осложнений, улучшении методов их диагностики, профилактики и лечения.

×

About the authors

Inara S. Saydullayeva

National Medical Research Center for Hematology

Author for correspondence.
Email: say-inara@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-3144-8187
SPIN-code: 1461-6486

Cinical Hematologist, Department of Chemotherapy of Hemoblastosis and Bone Marrow Transplantation and Hematopoietic Stem Cells Transplantation, National Medical Research Center for Hematology

Россия, Moscow

Dmitry S. Tikhomirov

National Medical Research Center for Hematology

Email: tihomirov.d@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-2553-6579
Scopus Author ID: 22735552300
ResearcherId: A-7291-2016

BD, PhD, Head of the Laboratory of Virology, National Medical Research Center for Hematology

Россия, Moscow

Mikhail Y. Drokov

National Medical Research Center for Hematology

Email: mdrokov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9431-8316
Scopus Author ID: 48661939800
ResearcherId: P-7463-2014

MD, PhD, Cinical Hematologist, Head of the Sector for Studying Immune Effects and Complications of HSCT, National Medical Research Center for Hematology

Россия, Moscow

Tatiana A. Tupoleva

National Medical Research Center for Hematology

Email: tupoleva.t@blood.ru
ORCID iD: 0000-0003-4668-9379
ResearcherId: P-7607-2014

MD, PhD, Head of division of virology, Head of the Department for the Infectious Safety of Transfusions, National Medical Research Center for Hematology

Россия, Moscow

References

  1. Salahuddin S.Z., Ablashi D.V., Markham P.D., Josephs S.F., Sturzenegger S., Kaplan M., et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science. 1986; 234(4776): 596–601. https://doi.org/10.1126/science.2876520
  2. Yamanishi K., Okuno T., Shiraki K., Takahashi M., Kondo T., Asano Y., et al. Identification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum. Lancet. 1988; 331(8594): 1065–7. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(88)91893-4
  3. Abdel-Haq N.M., Asmar B.I. Human herpesvirus 6 (HHV6) infection. Indian J. Pediatr. 2004; 71(1): 89–96. https://doi.org/10.1007/BF02725664
  4. Ablashi D.V., Salahuddin S.Z., Josephs S.F., Imam F., Lusso P., Gallo R.C., et al. HBLV (or HHV-6) in human cell lines. Nature. 1987; 329(6136): 207. https://doi.org/10.1038/329207a0
  5. Adams M.J., Carstens E.B. Ratification vote on taxonomic proposals to the International Committee on Taxonomy of Viruses (2012). Arch. Virol. 2012; 157(7): 1411–22. https://doi.org/10.1007/s00705-012-1299-6
  6. Braun D.K., Dominguez G., Pellett P.E. Human herpesvirus 6. Clin. Microbiol. Rev. 1997; 10(3): 521–67. https://doi.org/10.1128/CMR.10.3.521
  7. International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). Taxonomic Proposals from the Herpesviridae study group. Available at: https://ictv.global/filebrowser/download/1329
  8. King O., Al Khalili Y. Herpes virus type 6. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021.
  9. Morissette G., Flamand L. Herpesviruses and chromosomal integration. J. Virol. 2010; 84(23): 12100–9. https://doi.org/10.1128/JVI.01169-10
  10. Nikol’skiy M.A., Golubtsova V.S. Ohromosomally integrated human herpesvirus 6. Infektsiya i immunitet. 2015; 5(1): 7–14. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2015-1-7-14 (in Russian)
  11. Yao K., Crawford J.R., Komaroff A.L., Ablashi D.V., Jacobson S. Review part 2: Human herpesvirus-6 in central nervous system diseases. J. Med. Virol. 2010; 82(10): 1669–78. https://doi.org/10.1002/jmv.21861
  12. Tang H., Serada S., Kawabata A., Ota M., Hayashi E., Naka T., et al. CD134 is a cellular receptor specific for human herpesvirus-6B entry. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2013; 110(22): 9096–9. https://doi.org/10.1073/pnas.1305187110
  13. Santoro F., Kennedy P.E., Locatelli G., Malnati M.S., Berger E.A., Lusso P. CD46 is a cellular receptor for human herpesvirus 6. Cell. 1999; 99(7): 817–27. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81678-5
  14. Ward K.N., Hill J.A., Hubacek P., de la Camara R., Crocchiolo R., Einsele H., et al. Guidelines from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia for management of HHV-6 infection in patients with hematologic malignancies and after hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2019; 104(11): 2155–63. https://doi.org/10.3324/haematol.2019.223073
  15. Agut H., Bonnafous P., Gautheret-Dejean A. Update on infections with human herpesviruses 6A, 6B, and 7. Med. Mal. Infect. 2017; 47(2): 83–91. https://doi.org/10.1016/j.medmal.2016.09.004
  16. De Bolle L., Naesens L., De Clercq E. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin. Microbiol. Rev. 2005; 18(1): 217–45. https://doi.org/10.1128/CMR.18.1.217-245.2005
  17. Krueger G.R., Wassermann K., De Clerck L.S., Stevens W.J., Bourgeois N., Ablashi D.V., et al. Latent herpesvirus-6 in salivary and bronchial glands. Lancet. 1990; 336(8725): 1255–6. https://doi.org/10.1016/0140-6736(90)92874-h
  18. Hall C.B., Long C.E., Schnabel K.C., Caserta M.T., McIntyre K.M., Costanzo M.A., et al. Human herpesvirus-6 infection in children. A prospective study of complications and reactivation. N. Engl. J. Med. 1994; 331(7): 432–8. https://doi.org/10.1056/NEJM199408183310703
  19. Pruksananonda P., Hall C.B., Insel R.A., McIntyre K., Pellett P.E., Long C.E., et al. Primary human herpesvirus 6 infection in young children. N. Engl. J. Med. 1992; 326(22): 1445–50. https://doi.org/10.1056/NEJM199205283262201
  20. Novosad E.V. Infectious mononucleosis associated with herpes virus type 6: abstract. Diss. Candid. Med. Sci. Moscow, 2010. https://elibrary.ru/qgznxv (in Russian)
  21. Demina O.I., Tikhomirov D.S., Chebotareva T.A., Mazankova L.N., Tupoleva T.A. Clinical relevance of virological verification methods for the etiology of infectious mononucleosis. Detskie infektsii. 2020; 19(2): 29–37. https://doi.org/10.22627/2072-8107-2020-19-2-29-37 https://elibrary.ru/eqbykn (in Russian)
  22. Ashrafpoor G., Andréoletti L., Bruneval P., Macron L., Azarine A., Lepillier A., et al. Fulminant human herpesvirus 6 myocarditis in an immunocompetent adult: role of cardiac magnetic resonance in a multidisciplinary approach. Circulation. 2013; 128(23): e445–7. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001801
  23. Charnot-Katsikas A., Baewer D., Cook L., David M.Z. Fulminant hepatic failure attributed to infection with human herpesvirus 6 (HHV-6) in an immunocompetent woman: A case report and review of the literature. J. Clin. Virol. 2016; 75: 27–32. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2015.12.002
  24. Caselli E., Zatelli M.C., Rizzo R., Benedetti S., Martorelli D., Trasforini G., et al. Virologic and immunologic evidence supporting an association between HHV-6 and Hashimoto’s thyroiditis. PLoS Pathog. 2012; 8(10): e1002951. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002951
  25. Gentile I., Talamo M., Borgia G. Is the drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) due to human herpesvirus 6 infection or to allergy-mediated viral reactivation? Report of a case and literature review. BMC Infect. Dis. 2010; 10: 49. https://doi.org/10.1186/1471-2334-10-49
  26. Peppercorn A.F., Miller M.B., Fitzgerald D., Weber D.J., Groben P.A., Cairns B.A. High-level human herpesvirus-6 viremia associated with onset of Stevens-Johnson syndrome: report of two cases. J. Burn. Care Res. 2010; 31(2): 365–8. https://doi.org/10.1097/BCR.0b013e3181d0f48b
  27. Lundström W., Gustafsson R. Human herpesvirus 6A is a risk factor for multiple sclerosis. Front. Immunol. 2022; 13: 840753. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.840753
  28. Tao C., Simpson-Yap S., Taylor B., Blizzard L., Lucas R., Ponsonby A.L., et al. Markers of Epstein-Barr virus and human herpesvirus-6 infection and multiple sclerosis clinical progression. Mult. Scler. Relat. Disord. 2022; 59: 103561. https://doi.org/10.1016/j.msard.2022.103561
  29. Potekaev N.N., Mardanly S.G., Frigo N.V., Zhukova O.V., Rotanov S.V., Mardanly S.S., et al. Serological diagnosis of herpesvirus infections. Methodological recommendations [Serologicheskaya diagnostika gerpesvirusnykh infektsiy. Metodicheskie rekomendatsii]. Orekhovo-Zuyevo: IP Kozachenko E.L., 2018. http:/ elibrary.ru/qwzimp (in Russian)
  30. Anokhin V.A., Sabitova A.M. Infections caused by herpes virus type 6: modern features. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii. 2016;61(5):127–31. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2016-61-5-127-131 https://elibrary.ru/wxtvjf (in Russian)
  31. Mironkova E.A., Demkin V.V., Slepova O.S., Sadokhina T.S., Makarov P.V., Kugusheva A.E. Diagnostics and role of HHV-6 infection in high-risk keratoplasty. Rossiyskiy oftal’mologicheskiy zhurnal. 2012; 5(3): 30–3. https://elibrary.ru/qclmzx (in Russian)
  32. Krichevskaya G.I. The role of human herpesvirus-6 (HHV-6) in general pathology and ocular inflammatory disorders. Rossiyskiy oftal’mologicheskiy zhurnal. 2016; 9(1): 98–104. https://elibrary.ru/vwzuht (in Russian)
  33. Ljungman P., Singh N. Human herpesvirus-6 infection in solid organ and stem cell transplant recipients. J. Clin. Virol. 2006; 37(Suppl. 1): S87–91. https://doi.org/10.1016/S1386-6532(06)70018-X
  34. Razonable R.R., Paya C.V. The impact of human herpesvirus-6 and -7 infection on the outcome of liver transplantation. Liver Transpl. 2002; 8(8): 651–8. https://doi.org/10.1053/jlts.2002.34966
  35. Potenza L., Luppi M., Barozzi P., Rossi G., Cocchi S., Codeluppi M., et al. HHV-6A in syncytial giant-cell hepatitis. N. Engl. J. Med. 2008; 359(6): 593–602. https://doi.org/10.1056/NEJMoa074479
  36. Rogers J., Rohal S., Carrigan D.R., Kusne S., Knox K.K., Gayowski T., et al. Human herpesvirus-6 in liver transplant recipients: role in pathogenesis of fungal infections, neurologic complications, and outcome. Transplantation. 2000; 69(12): 2566–73. https://doi.org/10.1097/00007890-200006270-00016
  37. Dockrell D.H., Mendez J.C., Jones M., Harmsen W.S., Ilstrup D.M., Smith T.F., et al. Human herpesvirus 6 seronegativity before transplantation predicts the occurrence of fungal infection in liver transplant recipients. Transplantation. 1999; 67(3): 399–403. https://doi.org/10.1097/00007890-199902150-00010
  38. Yasukawa M., Inoue Y., Ohminami H., Terada K., Fujita S. Apoptosis of CD4+ T lymphocytes in human herpesvirus-6 infection. J. Gen. Virol. 1998; 79(Pt. 1): 143–7. https://doi.org/10.1099/0022-1317-79-1-143
  39. Lusso P. HHV-6 and the immune system: mechanisms of immunomodulation and viral escape. J. Clin. Virol. 2006; 37(Suppl. 1): S4–10. https://doi.org/10.1016/S1386-6532(06)70004-X
  40. Wang F., Yao K., Yin Q.Z., Zhou F., Ding C.L., Peng G.Y., et al. Human herpesvirus-6-specific interleukin 10-producing CD4+ T cells suppress the CD4+ T-cell response in infected individuals. Microbiol. Immunol. 2006; 50(10): 787–803. https://doi.org/10.1111/j.1348-0421.2006.tb03855.x
  41. So T., Lee S.W., Croft M. Immune regulation and control of regulatory T cells by OX40 and 4-1BB. Cytokine Growth Factor Rev. 2008; 19(3-4): 253–62. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2008.04.003
  42. Tsukada N., Akiba H., Kobata T., Aizawa Y., Yagita H., Okumura K. Blockade of CD134 (OX40)-CD134L interaction ameliorates lethal acute graft-versus-host disease in a murine model of allogeneic bone marrow transplantation. Blood. 2000; 95(7): 2434–9.
  43. Blazar B.R., Sharpe A.H., Chen A.I., Panoskaltsis-Mortari A., Lees C., Akiba H., et al. Ligation of OX40 (CD134) regulates graft-versus-host disease (GVHD) and graft rejection in allogeneic bone marrow transplant recipients. Blood. 2003; 101(9): 3741–8. https://doi.org/10.1182/blood-2002-10-3048
  44. de Pagter P.J., Schuurman R., Meijer E., van Baarle D., Sanders E.A., Boelens J.J. Human herpesvirus type 6 reactivation after haematopoietic stem cell transplantation. J. Clin. Virol. 2008; 43(4): 361–6. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2008.08.008
  45. Melekhina E.V., Muzyka A.D., Kalugina M.Yu., Gorelov A.V., Chugunova O.L. Current concept of human herpesvirus type 6 infection. Arkhiv” vnutrenney meditsiny. 2016; 6(1): 13–9. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2016-6-1-13-19 https://elibrary.ru/toroaq (in Russian)
  46. The State Register of Medicines. Ganciclovir. Available at: https://grls.minzdrav.gov.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=Ганцикловир&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0®type=1%2c6&pageSize=10&order=Registered&orderType=desc&pageNum=1 (in Russian)
  47. Nikol’skiy M.A., Vyazovaya A.A., Vedernikov V.E., Narvskaya O.V., Lioznov D.A., Smirnova N.N., et al. Molecular and biological characteristics of human herpes virus type 6 in patients with different variants of the disease course. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2019; 98(1): 53–6. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2019-98-1-53-56 https://elibrary.ru/vrlulx (in Russian)
  48. Tremblay C. Virology, pathogenesis, and epidemiology of human herpesvirus 6 infection; 2016. Available at: https://www.uptodate.com/contents/virology-pathogenesis-and-epidemiology-of-human-herpesvirus-6-infection
  49. Kimberlin D.W., Brady M.T., Jackson M.A., Long S.S., eds. Human herpesvirus 6 (including roseola) and 7. In: Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2015.
  50. Freitas R.B., Monteiro T.A., Linhares A.C. Outbreaks of human-herpes virus 6 (HHV-6) infection in day-care centers in Belém, Pará, Brazil. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo. 2000; 42(6): 305–11. https://doi.org/10.1590/s0036-46652000000600002
  51. Wang X., Patel S.A., Haddadin M., Cerny J. Post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation viral reactivations and viremias: a focused review on human herpesvirus-6, BK virus and adenovirus. Ther. Adv. Infect. Dis. 2021; 8: 20499361211018027. https://doi.org/10.1177/20499361211018027
  52. Caserta M.T. 207 - Human Herpesviruses 6 and 7 (Roseola, Exanthem Subitum). In: Long S.S., Prober C.G., Fischer M., eds. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases (Fifth Edition). Elsevier; 2018: 1081–8.e4. https://doi.org/10.1016/B978-1-4377-2702-9.00209-9
  53. Domonova E.A., Sil’veystrova O.Yu., Goptar’ I.A., Kuleshov K.V., Paskhina I.N., Nikiforova A.V., et al. First laboratory confirmed case of hereditary transmission of chromosomally integrated human Betaherpesvirus 6a in the Russian Federation. Infektsionnye bolezni. 2019; 17(3): 5–14. https://doi.org/10.20953/1729-9225-2019-3-5-14 https://elibrary.ru/ipbtel (in Russian)
  54. Flamand L. Chromosomal integration by human herpesviruses 6A and 6B. Adv. Exp. Med. Biol. 2018; 1045: 209–26. https://doi.org/10.1007/978-981-10-7230-7_10
  55. Pantry S.N., Medveczky P.G. Latency, integration, and reactivation of human herpesvirus-6. Viruses. 2017; 9(7): 194. https://doi.org/10.3390/v9070194
  56. Melekhina E.V., Domonova E.A., Goptar’ I.A., Shipulina O.Yu., Gorelov A.V. First verified case of hereditary transmission of chromosomally integrated human betaherpesvirus 6B. Voprosy prakticheskoy pediatrii. 2019; 14(1): 33–40. https://doi.org/10.20953/1817-7646-2019-1-33-40 https://elibrary.ru/wdayvg
  57. Soldatova T.A., Tikhomirov D.S., Krylova A.Yu., Mis’ko O.N., Starkova O.G. Tupoleva T.A. 2022. Current problems in the diagnosis of active infection associated with human herpes virus 6 in hematological patients with an inherited chromosomally integrated form of the virus. Gematologiya i transfuziologiya. 2023; 68(S2): 54–5. https://elibrary.ru/bsmbls (in Russian)
  58. Berneking L., Both A., Langebrake C., Aepfelbacher M., Lütgehetmann M., Kröger N., et al. Detection of human herpesvirus 6 DNA and chromosomal integration after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A retrospective single center analysis. Transpl. Infect. Dis. 2022; 24(3): e13836. https://doi.org/10.1111/tid.13836
  59. Nishimura N., Yoshikawa T., Ozaki T., Sun H., Goshima F., Nishiyama Y., et al. In vitro and in vivo analysis of human herpesvirus-6 U90 protein expression. J. Med. Virol. 2005; 75(1): 86–92. https://doi.org/10.1002/jmv.20241
  60. Ward K.N., Leong H.N., Nacheva E.P., Howard J., Atkinson C.E., Davies N.W., et al. Human herpesvirus 6 chromosomal integration in immunocompetent patients results in high levels of viral DNA in blood, sera, and hair follicles. J. Clin. Microbiol. 2006; 44(4): 1571–4. https://doi.org/10.1128/JCM.44.4.1571-1574.2006
  61. Tanaka-Taya K., Sashihara J., Kurahashi H., Amo K., Miyagawa H., Kondo K., et al. Human herpesvirus 6 (HHV-6) is transmitted from parent to child in an integrated form and characterization of cases with chromosomally integrated HHV-6 DNA. J. Med. Virol. 2004; 73(3): 465–73. https://doi.org/10.1002/jmv.20113
  62. Antonova T.V., Nozhkin M.S., Pobegalova O.E., Gorchakova O.V., Sabadash N.V., Lioznov D.A. An impact of CMV and HHV-6 reactivation on the course of early period after hematopoietic stem cell transplantation in patients with hematologic malignancies. Zhurnal infektologii. 2022; 14(5): 41–50. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2022-14-5-41-50 (in Russian)
  63. Handley G., Khawaja F., Kondapi D.S., Lee H.J., Kaufman G.P., Neelapu S.S., et al. Human herpesvirus 6 myelitis after chimeric antigen receptor T-cell therapy. Int. J. Infect. Dis. 2021; 112: 327–9. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.09.061
  64. Hu Y., Chen T., Liu M., Zhang L., Wang F., Zhao S., et al. Positive detection of SARS-CoV-2 combined HSV1 and HHV6B virus nucleic acid in tear and conjunctival secretions of a non-conjunctivitis COVID-19 patient with obstruction of common lacrimal duct. Acta Ophthalmol. 2020; 98(8): 859–63. https://doi.org/10.1111/aos.14456
  65. Zhou Y., Fu B., Zheng X., Wang D., Zhao C., Qi Y., et al. Pathogenic T-cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storms in severe COVID-19 patients. Natl Sci. Rev. 2020; 7(6): 998–1002. https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa041
  66. Takano K., Ogata M., Kawano R., Satou T., Nashimoto Y., Shirao K. Comparison of HHV-6 DNA detection in plasma and whole blood in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: frequent false-positive results for active HHV-6 infection using whole blood samples. Int. J. Hematol. 2018; 108(5): 535–42. https://doi.org/10.1007/s12185-018-2498-z

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2024 Saydullayeva I.S., Tikhomirov D.S., Drokov M.Y., Tupoleva T.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-77676 от 29.01.2020.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies