The use of interferons 1 and 2 types in viral infections

Abstract

The review contains the modern classification of interferon and data on the mechanisms of their actions. Discusses the main results of clinical use of interferons 1-st (alpha) and 2-nd (gamma) types of flu, herpes, viral hepatitis and HIV infection, as well as the possibility of combined use of these drugs.

Full Text

После открытия в 1957 г. интерферонов, В.М. Жданов постоянно интересовался развитием этой проблемы, предсказывая большую медицинскую значимость применения препаратов интерферона (ИФН) в недалеком будущем. Почти 30 лет назад, нами, на основании полученных к тому времени данных, была сформулирована гипотеза о роли ИФН в гомеостазе [6]. Мы предположили, что основой функцией ИФН является распознавание, деградация и элиминация чужеродной информации (главным образом - вирусных нуклеиновых кислот). Последующие исследования полностью подтвердили правильность этих предположений. Виктор Михайлович гордился нашей гипотезой и включил её в список своих основных достижений, который составил к 70-летнему юбилею. В настоящем обзоре мне хотелось бы показать, что ИФН, как и предполагал В.М. Жданов, действительно заняли достойное место среди других средств борьбы с вирусными заболеваниями. ИФН обладают уникальным спектром биологической активности и являются наиболее изученными медиаторами врождённого иммунитета. Доказано, что действие ИФН реализуется с помощью следующих основных механизмов: > изменение поверхности клеточных мембран и блокада прикрепления и внедрения вируса в клетки; ^ подавление репликации вирусных нуклеиновых кислот; > активация экспрессии молекул МНС I и II классов, > стимуляция презентации антигенов; > повышение неспецифической активности натуральных киллеров (NK-клетки); > стимуляция дифференцировки В-клеток; > стимуляция Т-клеточного ответа; ^ подавление аллергических реакций; > активация дифференцировки Т-клеток в сторону Т-хелперов-1 (Th1) и ингибирование пролиферации Т-хелперов-2 (Th2); > активация эффекторных функций моноцитов (адгезия, фагоцитоз, секреция); > стимуляция синтеза окиси азота - NOS2 или iNOS; > стимуляция созревания плазмацитоидных дендритных клеток, повышение или подавление продукции цитокинов и хемокинов; ^ развитие гиперчувствительности замедленного типа и активация высвобождения медиаторов воспаления; ^ обеспечение накопления мононуклеарных фагоцитов в центрах иммунного ответа и их активация; > активация эозинофилов и нейронов, подавление секреции АКТГ ; 146 > активация факторов апоптоза. Перечисленные эффекты определяют медицинскую значимость препаратов ИФН [1-5, 9, 11, 12, 14]. Основной точкой приложения ИФН являются вирусные мРНК, трансляция которых блокируются индуцированными ИФН ферментами - олигоаденилатсинтетазами, протеинкиназами, латентными эндонуклеазами. В результате происходит приостановка трансляции вирусных белков и подавление репродукции вирусов. Данный механизм универсален и реализуется при многих вирусных инфекциях, чем объясняется широкий спектр клинического применения ИФН [3, 14, 15]. Современный фармацевтический рынок представлен десятками созданных к настоящему времени лекарственных форм ИФН. В клинической практике используется два основных типа ИФН человека: 1 тип - ИФН-а и ß и 2 тип - ИФН-у (табл. 1). Таблица 1. Клинически пригодные препараты интерферонов. Типы ИФН Препараты Природные интерфероны (1-ое поколение) Альфа Альфаинтерферон, веллферон, интерферон лейкоциртарный лиофилизированный, сверофор, эгиферон Бета Ферон, фрон Рекомбинантные интерфероны (2-ое поколение) Альфа Берофор, генферон, виферон, гриппферон, интераль, интерген, интронА, липферон, липинт, пегасис , реаферон, реальдерон, реколин, Бета Авонекс, бетаферон, ребиф, рометал Гамма Ингарон Под пэгилированным интерфероном подразумеваются рекомбинантные препараты ИФН-а, модифицированные полиэтиленгликолем (пегасис), что повышает длительность циркуляции ИФН в периферической крови. 147 ИФН 1 -го типа обладают выраженным антивирусным действием, блокируя синтез вирусных белков и подавляя другие этапы их репродукции, а ИФН 2-го типа активно воздействует на иммуноциты (NK-клетки, Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги и гранулоциты). Основные варианты ИФН 1 -го типа близки по своему составу и обычно рассматриваются как единая группа. Различия касаются в основном лекарственных форм (препараты для местного или парентерального применения), их доз и схем использования. Биодоступность ИФН достигает 80 %, период полувыведения для ИФН-а составляет около 2 ч, для ИФН-ß - 8-10 ч, а для ИФН-у - 0.5 ч. По степени изученности и масштабам применения рекомбинантные ИФН занимают сейчас доминирующее положение среди всех остальных используемых в клинической практике цитокинов. Кроме моновалентных препаратов ИФН созданы комбинированные препараты, в состав которых, помимо ИФН, входят дополнительные компоненты, улучшающие фармакодинамику и повышающие эффективность ИФН. Виферон - комплексный антивирусный иммуномодулирующий препарат, состоящий из рекомбинантного ИФН-а, витаминов Е и С. Применяется в виде ректальных суппозиториев, мази и геля. В состав препарата гриппферон входит рекомбинантный ИФН, поливинилпорролидон, полиэтиленоксид и трилон Б. Применяется в виде капель в нос для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у детей (с 1 года) и взрослых. Препараты ИФН наиболее широко используются при острых и хронических вирусных гепатитах, гриппе и других ОРВИ, а также различных герпетических заболеваниях (кератиты и кератоконъюнктивиты, герпес гениталий, опоясывающий лишай). Менее изучена эффективность ИФН при СПИДе, папилломавирусных инфекциях (остроконечные кондиломы, ювенильный папилломатоз гортани, бородавки и др.), кори, эпидемическом паротите и бешенстве. Получены положительные результаты применения ИФН при вирусных осложнениях после пересадки органов, при гнойно-септических заболеваниях новорожденных, постнатально приобретенной цитомегаловирусной инфекции, эпидемическом паротите, рассеянном склерозе и различных бактериальных заболеваниях [2, 3, 10]. В последние годы всё большее внимание привлекает ИФН 2-го типа (гамма), который относится к числу важнейших факторов регуляции и контроля клеточного иммунитета. Получены данные о способности ИФН гамма заметно повышать эффективность профилактики и лечения тех вирусных инфекций, в отношении которых уже давно используются ИФН 1-го типа. В настоящее время, когда интерферон-гамма стал доступен практическому 148 здравоохранению, его применение может серьезно повысить эффективность препаратов ИФН 1 типа [8, 12, 17, 18, 19]. На рис. 1 схематически показаны основные этапы развития интерферонового и иммунного ответа при вирусном инфицировании. 1 2 3 4 5 6 Рисунок 1. Активации ИФН и иммунитета в ответ на инфицирование. Как видно из рисунка, ИФН занимают ключевое место в формировании двух основных уровней защиты от вирусных инфекций. Первый уровень обеспечивают ИФН 1-го типа (альфа и бета), а второй - интерферон 2-го типа и активация NK-клеток. Стимуляция специфического Т-клеточного иммунитета. происходит на более поздних стадиях развития инфекции. При легком течении заболевания первого уровня защиты достаточно для подавления инфекционного процесса, при тяжёлых - «прорыв» в первом уровне защиты организма компенсируется активацией второго уровня защиты. Ниже суммированы основные итоги использования ИФН 1-го и 2-го типов при четырех наиболее распространенных социально-значимых вирусных инфекциях. 149 Грипп Современный арсенал средств, используемых при гриппе и ОРВИ, отличается разнообразием и охватывает практически все возможные способы влияния на инфекционный процесс (химиопрепараты, ИФН и их индукторы, средства иммунокоррегирующей, патогенетической и симптоматической терапии [2, 4, 5, 8]. ИФН 1-го типа являются значимой составляющей комплексной терапии гриппа. Кроме гриппа, они используются также для экстренной профилактики рино-, корона-, аденовирусных инфекций и защиты групп риска (дети, лица пожилого возраста, медработимки и др.). У больных, получавших интерфероны, отмечено сокращение длительности лихорадочного периода, а также синдромов ларингита, трахеита, бронхита по сравнению с больными, получавшими традиционную терапию. При гриппе препараты ИФН широко используются в различных лекарственных формах: капли, мази, гели, ингаляции, свечи, инъекции. Продолжительность лечения, дозы и лекарственная форма препарата определяются целью применения (профилактика или лечение) и тяжестью заболевания. ИФН 2-го типа. Применение нового отечественного препарата ИФН-у (ингарон) открыло новые возможности профилактики и терапии гриппа, и других ОРВИ. В результате испытаний, проведенных в НИИ гриппа, было показано, что ИФН-у проявляет выраженную противовирусную активность в отношении различных штаммов вируса гриппа (в том числе и вирусов гриппа птиц и свиней). Учитывая тот факт, что вирусы гриппа могут подавлять продукцию ИФН I-го типа, применение ИФН 2-го типа для профилактики и лечения гриппа человека является целесообразным. Нами была показана перспективность комбинированного использования двух основных классов ИФН (а и у) при лечении гриппа. Клинические исследования показали, что комплексное применение этих препаратов ИФН при гриппе приводит к ослаблению тяжести течения инфекционного процесса, укорочению времени заболевания и предотвращает развитие тяжелых осложнений. Герпесвирусные заболевания. Включение препаратов ИФН в комплексную терапию больных рецидивирующим генитальным герпесом улучшает клиническое состояние больных и нормализует показатели иммунного и ИФН-статусов. ИФН 1-го типа сокращают частоту, продолжительность и остроту рецидивов. При раннем назначения препаратов ИФН лечебный эффект удается получить у 66 % больных 150 герпетическим кератитом, у 75 % - генитальным герпесом, у 80 % - герпесом-зостер [25, 7, 13]. ИФН 2-го типа, используемый в комплексной терапии больных рецидивирующим генитальным герпесом и папилломавирусной инфекцией, также приводит к улучшению состояния больных, уменьшению продолжительности и остроты рецидивов и более быстрому клиническому выздоровлению пациентов. Вирусные гепатиты (ВГ). Основная цель лечения больных гепатитом состоит в элиминации вируса и предотвращении прогрессирования поражения печени. Механизм действия ИФН при ВГ связан с противовирусным и иммуномодулирующим эффектами, благодаря чему с одной стороны достигается подавление репликации вируса (снижение адсорбции, ингибиция депротеинизации, индукция клеточных нуклеаз и протеаз, стимуляция интерфероногенеза), с другой - стимуляция иммунной системы (увеличение HLA гепатоцитов, амплификация киллерных клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов и продукция нейтрализующих антител). ИФН 1-го типа являются мировым стандартом лечения вирусных гепатитов. Используются высокие дозы (миллионы единиц) ИФН в сочетании с этиотропными химиопрепаратами. Стандартом лечения гепатитов В и С стало применение ИФН в сочетании с нуклеотидными антиметаболитами (лавимудин, рибавирин и др.), которые заметно усиливают эффективность действия ИФН. Так, комбинированная терапия ИФН с рибавирином позволила более чем в 2 раза снизить вирусную нагрузку у больных хроническим гепатитом С [2-5, 6]. Острый вирусные гепатиты (ОВГ). Показанием для назначения ИФН-терапии являются легкие и среднетяжелые формы ОВГВ с высокой активностью инфекционного процесса, длительной персистенцией HbsAg, HbeAg, анти-Hbcor IgM, ДНК ВГВ и длительного отсутствия их сероконверсии. ИФН-терапия, примененный в ранние сроки ОВГВ (до 7 сут. желтухи) в дозе 2 млн. ME в сут. в течение 10 сут. оказывала положительное влияние на клиническое течение болезни и динамику лабораторных показателей. Лечебный эффект выражается в снижении интоксикации, числа и остроты осложнений и нейтрализации вируса-возбудителя. Наблюдалось более быстрое снижению интоксикации, сокращение длительности желтушного периода, сроков персистенции HbsAg, частоты суперинфекций, синтеза простагландинов , повышение цитотоксичности ЕКК , что, в свою очередь, обеспечивало более быструю элиминацию НВ-вируса. При ВГС критериями эффективности является исчезновение РНК ВГС, а также нормализация АлАТ и АсАТ в течение 6 мес. после завершения курса лечения. Максимальный 151 эффект (до 60 %) отмечен при лечении острого ВГС, начатом в возможно ранние сроки после заражения. Хронический вирусный гепатит В (ХВГВ). При разработке ИФН-терапии ХВГВ были апробированы различные схемы применения ИФН 1-го типа. Оказалось, что наиболее эффективным оказался длительный (до года) курс лечения в дозе 3-5 млн. МЕ в/м три раза в неделю, который переносился больными вполне удовлетворительно. Как показали исследования, такая длительная ИФН-терапия приводит к полной ремиссии у 37.5 % больных. У остальных больных она дает лишь кратковременный эффект. На ИФН-терапию лучше отвечали больные ХВГВ с длительностью болезни до 2 лет, перенесшие ранее ОВГВ с отсутствием признаков цирроза печени и тяжелых сопутствующих заболеваний (наркомании, коинфекции гепатита D). Хронический вирусный гепатит С (ХВГС). Основанием для проведения антивирусной терапии ХВГС является: 1) активный гепатит без признаков цирроза; 2) выявление РНК ВГС в крови; 3) постоянно повышенный уровень АЛТ. Максимальные результаты достигаются при лечении больных с невысоким уровнем виремии и гиперферментемии. При этом, каждый больной требует индивидуального подхода, а назначенное лечение препаратами ИФН должно быть осмотрительным и обоснованным. Учитывая этот факт, весьма актуальным остается разработка комбинированной терапии и поиск новых антивирусных химиопрепаратов, эффективных при лечении ВГС инфекции. Показано, что ИФН могут дать эффект примерно у 50 % случаях ХВГС, причём лучше поддаются лечению инфицированные генотипами II (1а) и III (2а), чем больные, инфицированные вирусами I (1b) и IV. ИФН 2-го типа лишь недавно был апробирован в терапии хронического гепатита В. При монотерапии он оказался малоэффективен. В последующем была апробирована схема лечения, сочетающая ИФН 1-го и 2-го типов. Предполагается, что ИФН 2-го типа повышает иммунный ответ, в то время, как ИФН 1-го типа проявляют антивирусную активность. В целом, комбинация интерферонов 1-го и 2-го типов, как и в случае с гриппом, приводит к достоверному усилению антивирусного и иммуностимулирующего эффектов. ВИЧ-инфекция. ИФН 1-го типа используются как дополнительный компонент базисной терапии. Однако до сих пор не существует четких показаний для применения ИФН при ВИЧ-1-инфекции 152 и данных об их эффективности. Исключение составляют лишь положительные результаты применения ИФН-альфа для лечения ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши [2]. ИФН 2-го типа. Показана принципиальная возможность использования ИФН-гамма в терапии ВИЧ-инфекции, особенно для снижения риска оппортунистических инфекций (грибы рода кандида, простой герпес, ЦМВ). Заключение Как следует из представленных данных, почти 50-летний опыт клинического применения ИФН 1-го типа (альфа) и 5-летний - Н 2-го типа (гамма) выявил эффективность данных препаратов для профилактики и лечения наиболее массовых вирусных инфекционных заболеваний (грипп, герпес, гепатит, ВИЧ). Имеющийся опыт совместного применения ИФН 1-го и 2-го типов указывает на целесообразность и перспективность этого подхода. Наиболее сложной была и остается проблема тактики лечения конкретных пациентов, связанная с подбором оптимальных доз и схем ИФН, что имеет прямое отношение к рациональной фармакотерапии. Следует учесть, что многие препараты ИФН являются взаимозаменяемыми, обладая близкими, а иногда сходными, эффектами. Определяющими, при этом, являются такие факторы, как: индивидуальная переносимость к применяемым ИФН, степень чувствительности к ним вирусов - возбудителей вирусных инфекций, сроки начала терапии, острота заболевания, возраст пациента и состояние его врождённого (системы интерферонов, комплемента, киллерных клеток, цитокинов, ß-ингибиторов и т.д.) и приобретенного иммунитета (клеточные и гуморальные факторы). В целом, знание существующего арсенала препаратов ИФН и показаний их использования в клинической практике значительно расширят возможности профилактики и терапии вирусных инфекций.