Immunosuppression at Pregnancy and Flu

Full Text

В период пандемии гриппа 2009/10 беременные относились к наиболее приоритетным группам риска, так как грипп у них чаще протекает в тяжелой форме, а выбор средств лечения крайне ограничен. По итогам пандемии 2009/11, вызванной вирусом H1N^dm09, характеризующимся повышенной патогенностью, частота осложненного гриппа среди беременных была существенно выше, чем среди пациентов этой же возрастной категории [1, 2]. Наиболее опасным осложнением гриппа при беременности остаются пневмония, системное поражение органов и спонтанные аборты [1, 2]. Последствия для плода в зависимости от сроков беременности включают пороки развития, вероятность развития психических заболеваний и многие другие виды неонатальной патологии [3, 4]. По данным отечественных исследований [5, 6], при экспериментальной гриппозной инфекции в 30 раз возрастает частота гибели плода. При этом впервые установлено [6], что, кроме аномалий развития головного мозга, гриппозная инфекция вызывает у плода атрофию глазного яблока. На основании полученных данных авторы работы [6] предполагают, что ключевую роль в развитии аномалий плода играют цитотоксические Т-лимфоциты. Вирусы гриппа — широкий спектр патогенности и быстрая эволюция Подвижность генетических детерминант патогенности вирусов гриппа типа A не позволяет однозначно определить ключевые факторы патогенности. В качестве примера можно привести вирус H1N^dm09, вызвавший скоротечную, но заметную пандемию гриппа в мире и нанесший существенный ущерб здоровью населения Российской Федерации [2]. Почти через столетие после пандемии “испанки” 1918 г. была установлена структура этого вируса, вызвавшего наиболее масштабную пандемию гриппа в мире [1]. Изучение основных генетических детерминант патогенности у вирусов H1N1-1918 не привело к расшифровке всех генетических признаков вирулентности. Загадкой осталась массовая смертность от пандемического гриппа беременных в этот период [3, 4]. Практически аналогичная ситуация повторялась в 1957 и 1968 гг. [4]. Масштабы смертности среди беременных в этот период были сравнимыми с наблюдавшимися в 1918-1919 гг. Несомненно, смертность от гриппа уже в период пандемии 2009-2011 г. была существенно ниже, но в ряде регионов России заболеваемость и смертность среди беременных была относительно высокой, что потребовало от медицинских работников значительных усилий по оказанию помощи беременным, больным гриппом [2]. Понимание природы высокой вирулентности пандемических вирусов гриппа в отношении беременных на уровне современных представлений позволяет подойти к реальным решениям в профилактике и лечении гриппа при иммуносупрессивных состояниях, характерных для беременности. Поэтому в данной статье предпринимается попытка осмысления механизмов иммуносупрессии при беременности и роли гриппа в развитии тяжелых иммуно-супрессивных состояний, приводящих при беременности к фатальным исходам пандемического гриппа. “Синдром беременных при гриппе” следует квалифицировать как развитие инфекционного процесса на фоне острой иммуносупрессии. Очевидно, на физиологическую иммуносупрессию при беременности накладывается воздействие вирусов на иммунную систему. Более того, молниеносное течение гриппа в некоторых случаях у беременных напоминает по клинической картине, динамике развития осложнений и состоянию иммунной системы геморрагическую лихорадку Эбо-ла, характеризующуюся особыми механизмами подавления иммунной системы хозяина [2, 7]. Анализ природы этих явлений приводит к неожиданным открытиям в понимании генетической природы контроля вынашивания плода и вмешательства в эти процессы экзогенных и эндогенных вирусов [8, 9]. Эндогенные ретровирусы и плацента Открытие эндогенных ретровирусов в геноме животных и человека относится к одним из фундаментальных открытий XX столетия. Уже в XXI веке были расшифрованы геномы человека и шимпанзе. Парадокс строения генома человека состоит в избыточном содержании последовательностей эндогенных ретровирусов [8]. Эволюционное значение этого явления находит объяснение в контроле репродуктивных функций животных и человека путем экспрессии этих генов при беременности [8, 9]. Данная функция непосредственно связана с так называемыми иммуно-супрессивными доменами ретровирусных белков [10, 11]. Кроме того, концепция иммуносупрессии у беременных основана на понимании механизмов генерализации иммуносупрессии, сопутствующей беременности в связи с тканево-специфической экспрессией иммуносупрессивных элементов эндогенных ретровирусов плаценты [8, 9]. На рис. 1 (см. 2-ю полосу обложки) представлена экспрессия эндогенных ретровирусов в тканях животных и человека [9]. Как видно из рис. 1, высокий уровень экспрессии гена белка env/Синцитин эндогенного вируса HERV наблюдается только в плаценте [9]. Исключение составляют злокачественные опухоли преимущественно репродуктивной системы [8]. Структура генома ретровируса HERV (human endogenous retroviruses) включает гены gag, pol и env (рис. 2, см. 2-ю полосу обложки). Все гены необходимы для репликации ^ol), образования вирусных частиц - капсидации (gag) и формирования белковолипидной оболочки (env). LTR - длинные концевые повторы - необходимы для интеграции и реинтеграции (см. рис. 2). Белок env HERV получил название Синцитина за его способность к образованию синцития и индукции дифференцировки цитотрофобластов в синцитиотрофобласты и по аналогии с ретровирусными белками - проявление иммуносупрессивных функций [9]. При ограничении образования синцитиальных структур плаценты происходит нарушение ее развития и становятся невозможными имплантация и вынашивание плода [9]. Таким образом, в процессе развития плаценты может происходить полноценная экспрессия ретровируса HERV [8, 9], обеспечивающая морфогенез плаценты, что одновременно сопровождается образованием интрацистернальных вирусных частиц, лишенных инфекционности (см. рис. 2). Иммуносупрессивные домены вирусов и плаценты Белок env/Синцитин ретровируса HERV, кроме функций слияния и синцитиообразования, обладает иммуносупрессивной активностью [9]. По центру трансмембранной части Синцитина локализуется так называемый иммуносупрессивный домен (ИСД) [11]. Впервые этот домен идентифицирован в виде пептида CSK-17 у ретровирусов животных [10]. Сердцевинный - коровый - домен этого белка отличается высокой гидрофобностью и обогащен остатками лейцина и представлен гексапептидом LDLLFL (ИСД), который в большинстве случаев фланкирован положительно заряженными аминокислотными остатками [10, 11]. Такая же закономерность выявляется при сравнительном анализе ИСД - последовательностей ретровирусов животных и человека [11]. На рис. 3 (см. 3-ю полосу обложки) представлены структуры ИСД ретровирусов в сравнении с иммуносупрессив-ным пептидом CSK-17 [10, 11]. Анализ структуры ИСД в широком ряду инфекционных и эндогенных ретровирусов свидетельствует о том, что их структура соответствует структурно-функциональной организации CD3-корецепторов, взаимодействующих с трансмембранными фрагментами рецептора aTcR [12, 13]. Фактически Синцитины [8] и вирусные ИСД формируют доменные пары, обладающие способностью к электростатическому взаимодействию внутри мембран с коровыми трансмембранными доменами aТсR-рецепторов. Аналогичное взаимодействие установлено для корецепторов DAP с рецепторами NKG2D [12, 13]. С высокой вероятностью этот тип рецепторов является мишенью в процессе гриппозной инфекции, вызванной вирусом H1N^dm09 [14]. Иммуносупрессия осуществляется путем трансмембранного взаимодействия с трансмембранными доменами aTcR-рецепторов, являющимися ключевыми факторами активации Т-лимфоцитов. Блокада их димеризации, необходимая для активации, является, вероятно, основным механизмом Т-клеточной иммуносупрессии [12, 13]. Белок NS1 — антагонист интерферонов и носитель иммуносупрессивного домена Белок NS1 является мультифункциональным белком и среди клеточных белков имеет более 20 клеточных белков-партнеров, обеспечивающих реализацию его функциональной активности [15, 16]. Среди известных признаков патогенности белка NS1 наиболее важным является способность этого белка к подавлению функций интерферона [15, 16]. Вместе с тем очевидно, что интерфероны 1-го и 2-го типов являются только первым эшелоном противовирусной защиты [15, 16]. Более существенным фактором патогенеза пандемического гриппа может явиться носительство в белке NS1 иммуносупрессивного домена и подавление функций клеточного иммунного ответа в самом начале инфекции. Идентификация ИСД в белках NS1 вирусов гриппа H5N1 [15, 17] проясняет механизмы взаимодействия экзогенных вирусов гриппа с иммунной системой материнского организма при беременности. TcR- и NKG2D-рецепторы — основные мишени иммуносупрессивных доменов Исследование иммуносупрессивного действия синтетических пептидов - гомологов ИС-последова-тельностей в белке NS1 вирусов гриппа показало, что их действие на активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов не уступает активности пептида CSK- 17 и Синцитинов [8-10, 15, 17]. Детальные исследования свидетельствуют о том, что на уровне белка NS1 может быть реализована модуляция иммуно-супрессивной активности [15, 17]. Из этого следует, что белки вирусов гриппа с повышенной патогенностью могут оказывать иммуносупрессивное действие идентичного типа. В частности, это относится как к вирусам гриппа H1N1-1918, вызвавших тяжелейшую пандемию “испанки”, так и к современному пандемическому H1N1pdm09 2009-2011 гг. [15, 17]. На рис. 4 (см. 3-ю полосу обложки) представлена карта белка NS1 вируса гриппа H1N^dm09. Для сравнения приведены гомологи ИС-последовательностей у белка GP2 вируса Эбола и Синцитинов 1 и 2 плаценты [10, 11, 15, 17]. Обращает на себя внимание идентичность иммуно-супрессивных последовательностей белка NS1 вируса гриппа H1N^dm09 и последовательностей белков Синцитина 1 и 2 (см. рис. 4). Сходство структуры и высокий уровень гомологии, а также функциональная активность белков вирусов гриппа, вирулентных ретровирусов и Синцитинов свидетельствуют о том, что данный механизм может носить универсальный характер в контроле функций Т-лимфоцитов при беременности и инфекциях, вызванных патогенными вирусами [9-11, 15, 17]. Таким образом, вероятными мишенями иммуно-супрессивного действия вирусных и плацентарных иммуносупрессоров являются aPTcR-рецепторы и их взаимодействие с сигнальными субъединицами коре-цепторов CD3SsZ и у. CD3Z также взаимодействует с FcR-рецепторами (рис. 5, см. 3-ю полосу обложки), что позволяет данный тип иммунорецепторов также отнести к потенциальным мишеням плацентарных иммуносупрессоров [12, 18, 19]. Вторыми по значимости мишенями плацентарных и вирусных иммуносупрессоров являются NKG2D-рецепторы, контролирующие активность NK-клеток [19]. Известно, что контроль развития плаценты и толерантности к антигенам плода в значительной степени связан с подавлением активности NK-клеток [9, 20]. До проведения данных исследований предпринимались попытки систематизации потенциальных иммуносупрессивных доменов у различных вирусов [20-22]. Наиболее широкий спектр доменов типа ИСД систематизирован в теоретических и экспериментальных исследованиях [11, 17, 20-22]. На основании принципов строения и функциональной активности иммуносупрессивных доменов вирусных белков, с одной стороны, и структуры и механизмов действия иммуносупрессивных доменов плацентарных Синцитинов и вирусных белков - с другой, можно сделать вывод о том, что этот класс иммуносупрессоров имеет идентичные мишени в иммунной системе человека и их сочетание способно вызывать неконтролируемую острую иммуносупрессию с блокадой презентации антигенов таких возбудителей, как вирусы гриппа, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр, и других широко распространенных патогенов [20]. Последствия таких воздействий на иммунную систему очевидны как для материнского организма, так и для плода [3-6, 8, 9, 20]. Анализ спектра и структуры иммунорецепторов высших животных, включая человека, позволяет сделать вывод о возможности существования общего механизма иммуносупрессии, направленного преимущественно на блокаду самосборки иммунорецепторов и, следовательно, их активации [22]. Более того, исследование транспорта иммуносупрессоров плаценты и вирусов показало, что их распространение за пределами плацентарного барьера или (у вирусов) за пределами пораженных тканей осуществляется экзосомами - эндосомальными везикулами, обеспечивающими активный транспорт и слияние с клетками-мишенями функционально активных белков [20, 23]. Дополнительный вклад вирусов в функциональную иммуносупрессию при беременности приводит к подавлению неспецифического и специфического иммунного ответа у беременных, что и является причиной осложненного развития пандемического гриппа у них во всех трех триместрах беременности. Часть доказательств данной гипотезы уже получена в исследованиях структуры белков NS1 и NEP вирусов гриппа, а также в результате тестирования гомологичных ИСД синтетических пептидов [17, 19, 20]. Для получения дальнейших доказательств роли ИС-доменов в патогенезе вирусных инфекций необходимы исследования по тестированию репертуара вирусспецифических лигандов на трансмембранные домены иммунорецепторов [20]. Полное изложение концепции представлено в отдельной монографии [20].

References

Supplementary files