Глобальное генетическое разнообразие вируса кори (Paramyxoviridae: Morbillivirus: Morbillivirus hominis): исторические аспекты и современное состояние

Полный текст

Введение

Генотипирование штаммов вируса кори, определение времени их циркуляции и географического распространения является одним из неотъемлемых компонентов качественного эпидемиологического надзора за корью, который должен быть обеспечен во всех странах, принявших программу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по контролю и элиминации кори [1].

Установление принадлежности вируса кори к одному из 24 известных генотипов, а также определение генетической линии или варианта выделенных штаммов возбудителя – одна из задач лабораторий, входящих в глобальную сеть лабораторий ВОЗ по кори и краснухе (WHO Global measles and rubella laboratory network, WHO GMRLN). WHO GMRLN основана в 2000 г. с целью надлежащего обеспечения лабораторной диагностики и мониторинга циркуляции возбудителей. Она охватывает 191 страну и состоит из трех глобальных специализированных лабораторий, 14 региональных референс-лабораторий, 180 национальных и 506 субнациональных лабораторий [2]. В Российской Федерации функция национальной лаборатории, а также референс-лаборатории для СНГ возложена на Национальный научно-методический центр по надзору за корью и краснухой на базе ФБУН МНИИЭМ имени  Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора.

Лабораторный консорциум WHO GMRLN осуществляет мониторинг циркуляции вируса кори на постоянной основе. Стандартным подходом к определению генотипа возбудителя в настоящее время является секвенирование 450 нуклеотидов (нт), кодирующих 150 аминокислот СООН-концевого участка нуклеопротеина вируса (так называемое «окно секвенирования») – N-450 [3, 4]. Дополнительно в странах, достигших элиминации кори или близких к этому, допустимо использование расширенных участков генома вируса для анализа, к которым относятся полная нуклеотидная последовательность гена Н (1854 нт), некодирующий участок 1018 нт между генами M и F (MF-NCR); кроме этого, возможно полногеномное секвенирование вируса [5]. Использование расширенных участков для генетического мониторинга показывает хорошие результаты в научных исследованиях, однако их глобальное внедрение в лабораторную сеть невозможно в силу отсутствия на сегодняшний день стандартизированных методик анализа и интерпретации результатов [5].

Известно о попытках создания и внедрения генотип-специфической полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в работу лабораторий WHO GMRLN [6]. Предполагалось, что методика станет альтернативой секвенированию, однако она не получила распространения, поскольку не позволяет выявлять мутации и отслеживать цепочки передачи генетических линий и вариантов. Генотип-специфическая ОТ-ПЦР с детекцией в режиме реального времени применяется исключительно для дифференцировки вакцинных и диких штаммов у больных с недавней вакцинацией в анамнезе [7, 8].

Результаты генотипирования всех выделенных в ходе мониторинга вирусов депонируют в специализированную базу данных MeaNS2 (Measles virus nucleotide surveillance; https://who-gmrln.org/means2), созданную и поддерживаемую WHO GMRLN. Репозиторий MeaNS2 – усовершенствованная версия предыдущей базы данных MeaNS, действовавшей до 2021 г. На протяжении почти 10 лет мониторинг циркуляции вируса кори основан не только на генотипировании, но и на субгенотипировании: определении генетической линии и генетического варианта выделенных штаммов. Данные субгенотипирования также должны быть депонированы [3]. База данных MeaNS2 на сегодняшний день содержит 59 176 нуклеотидных последовательностей «окна секвенирования» вируса кори, 256 последовательностей MF-NCR, 169 последовательностей гена Н, 167 полногеномных последовательностей вируса кори; кроме того, согласно информации, содержащейся в репозитории, за весь период мониторинга было выделено 70 генетических линий и 5,5 тыс. генетических вариантов [9].

Именно информация о генетической характеристике вирусов кори, депонированная в MeaNS2, является наиболее полной и достоверной и используется для мониторинга циркуляции патогена, поскольку регулярно дополняется всеми лабораториями, осуществляющими исследования в рамках деятельности WHO GMRLN.

Цель настоящего обзора – представление актуальной информации о современной номенклатуре и глобальном генетическом разнообразии вируса кори на основании данных литературы и базы данных MeaNS2.

Характеристика вируса

По классификации Международного комитета по таксономии вирусов (International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV) вирус кори относится к семейству Paramyxoviridae, роду Morbillivirus, виду Morbillivirus hominis [10]. Геном вируса представлен одноцепочечной несегментированной (−)РНК, имеет длину порядка 15,8 тыс. нт и кодирует 8 белков. Шесть неперекрывающихся структурных генов расположены линейно и кодируют 6 структурных белков: нуклеопротеин (N), фосфопротеин (P), матриксный белок (M), фузионный белок (F), гемагглютинин (H), полимеразу («большой» белок L). Ген Р кодирует дополнительно два неструктурных белка, С и V [11]. Наиболее значимыми с иммунологической точки зрения являются трансмембранные вирусные белки – Н и F, и белок N, формирующий рибонуклеопротеиновый комплекс, участвующий в транскрипции и трансляции РНК. Антитела к N-белку появляются на самом раннем этапе инфекционного процесса, однако длительный иммунитет связан с трансмембранными белками вируса кори. Показано, что Н-белок участвует в связывании вирусной частицы с клеточными рецепторами (CD150, нектин-4), F-белок обеспечивает слияние мембран и проникновение вирусного генома в клетку. Гемагглютинин провоцирует сильный иммунный ответ в виде образования нейтрализующих антител, за счет которых преимущественно формируется постинфекционный и поствакцинальный иммунитет [12, 13].

Установлено, что С-концевой участок 150 аминокислот белка N является наиболее вариабельным для морбиливирусов [14]. В иммунологическом отношении не выявлено отличий между вирусами, принадлежащими к разным генотипам, генетическим линиям или вариантам [15, 16].

Исторические представления о генетическом разнообразии вируса кори

Изучение генетического разнообразия вируса кори началось еще в 80-е годы прошлого века. Накопленные данные послужили основой для создания в 1998 г. стандартизированной номенклатуры вируса, основанной на геногеографических характеристиках и филогенетических взаимоотношениях возбудителя. На совещании экспертной комиссии ВОЗ по вопросам реализации программы элиминации кори впервые был предложен единый подход к методике определения генотипа вируса кори с целью внедрения молекулярно-генетического мониторинга в стандарты эпидемиологического надзора [4].

На этапе разработки и внедрения универсальных подходов к глобальным молекулярно-эпидемиологическим исследованиям вируса кори в конце 1990-х гг. было установлено, что в разных частях света преимущественно циркулировали вирусы разных генотипов. Согласно данным, имеющимся на 1998–2001 гг., генетическое разнообразие вируса кори в мире было представлено восемью кладами (каждая клада обозначается буквой латинского алфавита: с А до H), включающими в себя 15 субклад-генотипов, из которых 11 были классифицированы как активные [4, 17]. Неактивные генотипы на момент подготовки первой унифицированной номенклатуры вируса кори в 2001 г. были представлены генотипами F, D1, E и G. Понятие «неактивный» («вымерший») генотип подразумевает под собой генотип, глобально не встречавшийся в ходе мониторинга 10 лет и более [4].

В опубликованных в 2001 г. рекомендациях было не только впервые систематизировано и описано генетическое разнообразие вируса кори в разных частях света, но и предложено унифицированное наименование выделенных вирусов, которое применяется до настоящего времени во всех странах, осуществляющих надзор за корью [17, 18].

Стандартное наименование вирусов кори и их нуклеотидных последовательностей осуществляется по следующим правилам на английском языке [17]:

1. Источник последовательности – изолят на культуре клеток (MVi) или образец биологической жидкости от больного корью (MVs).
2. Географическая локация, в которой зарегистрирован случай кори. При наименовании штаммов, выделенных в России, традиционно указывается центр соответствующего субъекта.
3. Трехбуквенный код страны в формате ISO-3166.
4. Порядковый номер недели, на которой зарегистрирован случай, а также год.
5. В случае описания нескольких последовательностей, выделенных в течение одной недели, указывается порядковый номер последовательности. Кроме того, может быть сделано отдельное обозначение для случаев, выделенных от больных с подострым склерозирующим панэнцефалитом (ПСПЭ); может быть указан источник импортирования.

Информация, представленная в пунктах 1–4, является обязательной и позволяет однозначно идентифицировать вирус. Например, запись MVi/Perm.RUS/12.09 означает, что описываемая последовательность получена из изолята вируса в г. Перми в России на 12-й неделе 2009 г.

Второй пересмотр номенклатуры вируса кори состоялся в 2003 г. Увеличение количества данных о генетической принадлежности вирусов, выделенных в разных странах, позволило расширить список генотипов. В составе восьми клад были выделены следующие генотипы: А, В1–В3, С1–С2, D1–D9, E, F, G1–G3, H1–H2. Из 22 известных генотипов активными в 2003 г. были признаны 16, список инактивированных генотипов пополнился еще двумя – В1 и В2 [19].

Следующее обновление произошло в 2005–2006 гг.; к 22 уже известным генотипам вируса кори был добавлен еще один – D10, а генотип B2, вновь выделенный в странах Западной Африки, был исключен из списка неактивных генотипов [20, 21].

Современные представления о генетическом разнообразии вируса опубликованы в 2012 г., при этом были добавлены сведения о генотипе D11 – последнем, 24-м известном генотипе [3]. Последнее опубликованное обновление номенклатуры вируса кори датируется 2015 г. (таблица).

 

Таблица. Генотипы вируса кори, действующая номенклатура [9, 22]

Table. Genotypes of measles virus, current nomenclature [9, 22]

Генотип Genotype	Референс-штамм Reference strain	Последняя изоляция, год, страна Last detected, year, country	Статус (активный/неактивный) Status (active/inactive)
A (VAC)	MVi/Maryland.USA/0.54	2022 г. / 2022	Активный / Active
B1	MVi/Yaounde.CMR/12.83	2008 г., Франция / 2008, France	Неактивный / Inactive
B2	MVi/Libreville.GAB/0.84	2011 г., Франция / 2011, France	Неактивный / Inactive
B3	MVi/New York.USA/0.94 MVi/Ibadan.NGA/0.97/1	Глобальная циркуляция с середины 2000-х гг. / Circulates globally since 2000s	Активный / Active
C1	MVi/Tokyo.JPN/0.84	Начало 1990-х гг. / Early 1990s	Неактивный / Inactive
C2	MVi/Maryland.USA/0.77 MVi/Erlangen.DEU/0.90	2004 г., Великобритания / 2004, United Kingdom	Неактивный / Inactive
D1	MVi/Bristol.GBR/0.74	1986 г., Япония / 1986, Japan	Неактивный / Inactive
D2	MVi/Johannesburg.ZAF/0.88/1	2005 г., Демократическая Республика Конго / 2005, Democratic Republic of the Congo	Неактивный / Inactive
D3	MVi/Illinois.USA/0.89/1	2013 г., США / 2013, USA	Неактивный / Inactive
D4	MVi/Montreal.CAN/0.89	2020 г., Индия / 2020, India	Активный / Active
D5	MVi/Palau.PLW/0.93 MVi/Bangkok.THA/12.93/1	2015 г., Китай / 2015, China	Активный / Active
D6	MVi/New Jersey.USA/0.94/1	2007 г., Казахстан / 2007, Kazakhstan	Неактивный / Inactive
D7	MVi/Victoria.AUS/16.85 MVi/Illinois.USA/50.99	2003 г., Великобритания / 2003, United Kingdom	Неактивный / Inactive
D8	MVi/Manchester.GBR/30.94	Глобальная циркуляция с середины 2000-х гг. / Circulates globally since 2000s	Активный / Active
D9	MVi/Victoria.AUS/12.99	2019 г., Швейцария / 2019, Switzerland	Активный / Active
D10	MVi/Kampala.UGA/51.00/1	2005 г., Демократическая Республика Конго / 2005, Democratic Republic of the Congo	Неактивный / Inactive
D11	MVi/Menglian.Yunnan.CHN/47.09	2010 г., Китай / 2010, China	Неактивный / Inactive
E	MVi/Goettingen.DEU/0.71	1987 г., Германия / 1987, Germany	Неактивный / Inactive
F	MVs/Madrid.ESP/0.94 [SSPE]	1994 г., Испания / 1994, Spain	Неактивный / Inactive
G1	MVi/Berkeley.USA/0.83	1984 г., США / 1984, USA	Неактивный / Inactive
G2	MVi/Amsterdam.NLD/49.97	2001 г., Таиланд / 2001, Thailand	Неактивный / Inactive
G3	MVi/Gresik.IDN/18.02	2014 г., Израиль / 2014, Israel	Неактивный / Inactive
H1	MVi/Hunan.CHN/0.93/7	2019 г, Китай / 2019, China	Активный / Active
H2	MVi/Beijing.CHN/0.94/1	2003 г., Вьетнам / 2003, Vietnam	Неактивный / Inactive

 

Согласно обновлению, из всех известных генотипов вируса глобально активны только 6: B3, D4, D8, D9, G3, H1. С учетом того, что вирусологический надзор и мониторинг циркуляции вируса кори к моменту публикации последних обновленных сведений о глобальном генетическом разнообразии вируса проводились на регулярной основе в 135 странах – членах ВОЗ, то весьма вероятно, что научное сообщество располагало исчерпывающими данными для того, чтобы отнести остальные генотипы вирусов дикого типа к вымершим [3, 22].

Теоретически даже в настоящее время возможно появление новых генотипов. Согласно номенклатуре вируса кори, введенной ВОЗ в 2012 г., для нового генотипа необходимо наличие последовательностей N-450 и гена H, полученных на основе данных от разных случаев, при этом должен быть доступен хотя бы один вирусный изолят; новый генотип должен быть эпидемиологически значимым; должен быть проведен филогенетический анализ с учетом всех доступных последовательностей участка N-450 и гена H, а не только референсных последовательностей; предполагаемый генотип не должен образовывать кластер с внутренним предковым узлом в пределах существующего генотипа; ветвь, относящаяся к предполагаемому генотипу, должна иметь бутстреп-поддержку более 90% при совпадении топологии филогенетических деревьев, построенных на основе последовательностей участка N-450 и гена H [3, 9, 22].

Субгенотипирование вируса кори для повышения чувствительности эпиднадзора

Методики субгенотипирования – определение генетической линии и генетического варианта, без которых в настоящее время не обходится качественный эпидемиологический надзор, впервые были внедрены в 2012 г. Подход субгенотипирования первоначально был применен для генотипов, широко распространенных географически и доминирующих в структуре вирусной популяции длительное время. Использование методик субгенотипирования в эпидемиологическом надзоре впервые было описано для генотипов D4 (страны Европы, 2007–2011 гг.) и В3 (страны Африки, 2009–2011 гг.) [3]. В дальнейшем были выделены генетические линии и для других генотипов вируса; по состоянию на 2023 г. определены 23 линии генотипа B3, 10 линий генотипа D4, 1 линия генотипа D5, 2 линии генотипа D6, 26 линий генотипа D8, 2 линии генотипа D9, 6 линий генотипа Н1 [9].

Генетические линии вируса кори и их генетические варианты – более мелкие таксономические единицы, нежели генотипы. Генетический вариант – последовательность, отличающаяся на 1 нт и более от исходного генотипа или генетической линии. При циркуляции вирусов, принадлежащих одному генетическому варианту, на территории нескольких стран в течение более 2 лет, возможно выделение геноварианта в самостоятельную линию. Каждая генетическая линия имеет репрезентативный «наименованный штамм», который, как правило, совпадает с наименованием первого глобально выделенного штамма [22].

Внедрение методик субгенотипирования направлено исключительно на повышение чувствительности вирусологического мониторинга в эпидемиологическом надзоре. Субгенотипирование вируса кори на практике позволяет ретроспективно уточнить и при необходимости откорректировать связи в эпидемической цепочке. Нередки случаи социркуляции нескольких генетических вариантов вируса кори на одной территории в одно время; в подобных ситуациях определение генетической принадлежности возбудителей к разным геновариантам позволяет дифференцировать цепочки передачи инфекции. И напротив: выявление идентичных генетических вариантов возбудителя у единичных случаев может стать основанием для объединения их в одну вспышку (цепочку), при условии, что цепочка ограничена одним максимальным инкубационным периодом (21 день). В масштабах страны ежегодно проводится анализ заболеваемости корью с учетом данных о генетической принадлежности выделенных штаммов вируса, что является одним из ключевых аспектов доказательства достижения элиминации кори или продолжения ее эндемичной передачи.

Современные данные о географическом распространении генотипов вируса кори

Вирусы клады А

К кладе А были отнесены вакцинные штаммы: это касается не только штаммов, полученных из оригинального изолята Edmonston в 1954 г. (штаммы Moraten, Schwarz, Edmonston-Zagreb, AIK-C), но и штаммов, происходящих от диких вирусов (Shanghai-191, Chanchun-47, CAM-70, Ленинград-16) [23–25]. Тот факт, что штаммы, используемые для изготовления вакцин, были в большинстве выделены в середине прошлого столетия, может косвенно указывать на широкое распространение генотипа А в довакцинальную эру. Однако имеющиеся в распоряжении в период разработки унифицированной номенклатуры данные о генетической принадлежности вируса кори позволили сделать вывод о том, что все случаи выделения вирусов генотипа А у больных были связаны с недавней вакцинацией, а не с трансмиссией диких вирусов [4, 9, 17].

Вирусы клады В

Вирусы клады В исходно были распространены в странах Африки. Для вирусов генотипов В1 и В2 были определены узкие ареалы циркуляции: вирусы генотипа В1 были отмечены только в Камеруне, генотипа В2 – в Габоне. Все представленные на тот момент образцы, относящиеся к генотипам В1 и В2, были выделены в 1980-е гг. Для вирусов генотипа В3 была описана циркуляция не только в Центральной Африке, но и в Западной (Гамбия, Гана, Нигерия) и Восточной (Кения, Судан) [4, 17].

Считается, что генотипы В1 и В2 являются вымершими. Последний выделенный глобально вирус генотипа В1 был обнаружен во Франции в 2008 г., после чего не было сообщений о продолжении его трансмиссии [26]. Также во Франции в 2011 г. был отмечен последний штамм, принадлежащий генотипу B2 [27].

Генотип В3 был широко распространен по всему африканскому континенту, до середины 2000-х гг. генотип описывался как эндемичный для стран Африки [20, 28, 29]. В дальнейшем вирусы генотипа В3 широко распространились в мире, в настоящее время активно циркулируют практически во всех странах; количество записей о нуклеотидных последовательностях вирусов генотипа составляет 15 487. Генотип В3 – единственный генотип в кладе В, для которого выделены генетические линии. Формирование столь большого количества линий (23 линии) связано именно с длительной циркуляцией генотипа на разных географических территориях. Согласно информации в базе MeaNS2 по состоянию на 2023 г., в мире циркулирует генетическая линия генотипа B3 MVs/Quetta.PAK/44.20, а также геноварианты иных генетических линий [9].

Вирусы клады С

Вирусы кори клады С представлены двумя генотипами – С1 и С2. Генотип С1 был распространен в Японии до начала 90-х гг. [30], а также в Испании [31]. Из-за отсутствия систематического мониторинга вируса кори до середины 2000-х гг. мы не располагаем информацией об изоляции вирусов данного генотипа в других регионах. Вирусы кори, относящиеся к генотипу С2, были распространены в странах Европы до середины 2000-х гг. [9, 17, 31–33]. Последний вирус дикого типа, принадлежащий генотипу С2, был выделен в Великобритании в 2004 г. [34], также сообщалось об изоляции штамма кори С1 от больного ПСПЭ в 2019 г. в Германии [35]. Клада С в настоящее время признана неактивной.

Вирусы клады D

Самая многочисленная и генетически разнородная клада вирусов кори D включает в себя 11 генотипов. Семь генотипов клады в настоящее время не циркулируют, их передача либо не была задокументирована, в связи с чем вирусы некоторых генотипов известны только ретроспективно (генотип D1), либо была прервана (генотипы D2, D3, D7, D10, D11).

За период активного мониторинга передачи вируса кори нет данных об инфицировании вирусами генотипа D1. Штаммы D1 – самого древнего генотипа в кладе – были выделены только от случаев ПСПЭ; все заболевшие перенесли корь в период 1960–1970 гг., что указывает на активность генотипа в этот период [22, 36]. Вирусы, принадлежащие генотипу D2, были зарегистрированы в Южной Африке, где циркулировали по меньшей мере до 2005 г.; их трансмиссия в африканском регионе сопровождалась периодическим импортированием вирусов генотипа в страны Европы [17, 22, 37]. Генотип D3 считался эндемичным для стран Восточной Азии до 2003 г.; вирусы были выделены преимущественно в Японии и Китае [17, 30, 38]. Вирусы генотипа D7, ранее распространенного в странах Европейского региона, глобально не циркулируют с 2003 г. [9, 17, 39]. Известно, что генотипы D10 и D11 вируса кори не циркулируют уже достаточно продолжительное время. Единичные случаи, связанные с генотипом D10, зарегистрированы в Уганде, Демократической Республике Конго и Великобритании в течение 2000–2005 гг. [9, 40]. Генотип D11 вызвал вспышку кори в Китае в 2009–2010 гг. [41].

Генотипы вируса кори, представители которых не были зарегистрированы в ходе глобального мониторинга более 10 лет, могут быть классифицированы как «вымершие». Однако некоторые генотипы хоть и не были изолированы достаточно давно, все еще формально относятся к активным, не преодолев 10-летний перерыв в циркуляции. Например, эндемичный для Японии и, возможно, для некоторых других стран Восточной и Юго-Восточной Азии генотип D5, представленный одной генетической линией, MVs/Okinawa.JPN/37.06, был активен до 2015 г., после чего его глобальная трансмиссия прервалась [9, 30, 42, 43]. Генотип D9, распространенный в мире с 2002 г., представлен двумя генетическими линиями: MVs/Bristol.GBR/13.05 и MVs/Yamanashi.JPN/51.12. Обе линии циркулировали преимущественно в странах Европы; линия MVs/Bristol.GBR/13.05 и ее геноварианты были активны до 2014 г., вирусы, относящиеся к линии MVs/Yamanashi.JPN/51.12, – до 2019 г. [9].

Генотип D4 уже на момент создания первой унифицированной номенклатуры вируса кори характеризовался широким распространением в мире. В некоторых странах, в том числе на территории России, вирусы кори генотипа D4 циркулировали длительное время [17, 31, 44–48]. Результатом длительной и активной глобальной передачи генотипа стала его дивергенция на 10 генетических линий. Последние штаммы генотипа, принадлежавшие генетической линии MVs/Manchester.GBR/10.09, были выделены в ходе глобального мониторинга в 2020 г. на территории Индии [9].

Наиболее активной глобальной циркуляцией в настоящее время характеризуется генотип D8. Первые штаммы генотипа зарегистрированы в конце 1990-х гг., первоначально генотип был определен как эндемичный для стран Африки и Индии [17]. Однако в дальнейшем вирусы генотипа широко распространились в мире, наряду с генотипом B3 доминируя в структуре глобальной заболеваемости на сегодняшний день. За счет активной передачи генотипа с течением времени внутри него сформировалось 26 генетических линий. По данным репозитория MeaNS2, в 2023 г. циркулируют две генетические линии D8: MVs/Patan.IND/16.19 и MVs/Victoria.AUS/6.11, и их генетические варианты. Кроме того, для некоторых стран эпидемиологическую значимость имеют геноварианты иных линий [9].

Вирусы клады E и F

В течение активного глобального молекулярно-генетического мониторинга вируса кори не было выделено вирусов дикого типа, относящихся к кладам Е и F; клады выделены на основании вирусов, полученных от больных ПСПЭ [9, 17, 22, 44].

Вирусы клады G

Клада G представлена тремя генотипами, из которых вирусы генотипов G1 и G2 не циркулировали с 2001 г. Ранее вирусы генотипа G1 были выделены в США, вирусы генотипа G2 были эндемичными для Юго-Восточной Азии (Индонезия, Малайзия, Таиланда), а также непродолжительное время циркулировали в Европе (Германия, Нидерланды) [9, 17, 43, 49].

Генотип G3, впервые выделенный при случаях кори в Юго-Восточной Азии в 2002 г., циркулировал на низком эпидемическом уровне в странах Западно-Тихоокеанского региона, США и Западной Европе до 2014 г. [9].

Клада G вирусов кори в настоящее время не циркулирует, вероятно она будет определена как вымершая.

Вирусы клады Н

Эндемичной для стран Восточной Азии, в первую очередь для Китая, признана клада Н, включающая в себя два генотипа [17]. Оба генотипа – Н1 и Н2 – были распространены в Китае, Вьетнаме, Южной Корее, откуда активно импортировались в другие страны [9, 17, 46, 50–53]. Для генотипа H1 выделено 6 генетических линий, одна из которых – линия MVs/Henan.CHN/9.16/7 – была активна до 2019 г. Отсутствуют данные о случаях кори, связанных с генотипами клады Н, после 2019 г.; заболеваемость в ранее эндемичных по генотипу странах с 2020 г. связана с генотипами D8 и B3 [9].

Глобальная субгенотипическая характеристика вируса кори

После периода низкой заболеваемости корью в мире на фоне ограничительных мероприятий, направленных на борьбу с новой коронавирусной инфекцией, наблюдается глобальный подъем заболеваемости корью. По данным ВОЗ, в Европейском регионе в 2021 г. было зарегистрировано всего 116 случаев кори [54], в 2022 г. – 903 случая [55], а за 4 месяца 2023 г. – уже 3832 случая [56].

На протяжении нескольких лет отмечается устойчивая тенденция к глобализации циркуляции вирусов кори двух генотипов: B3 и D8. Так, все зарегистрированные случаи заболевания в 2021–2023 гг. были связаны с вирусами этих генотипов [9]. Для описания глобального генетического разнообразия в условиях циркуляции только двух генотипов нельзя обойтись без субгенотипической характеристики вирусов, выделенных в мире, поскольку на основании определения только генотипа не представляется возможным проведение молекулярно-эпидемиологических исследований.

Широкомасштабные мероприятия по контролю инфекции и достижение многими странами элиминации кори привели к существенным изменениям в генетическом пейзаже вируса. Если ранние представления о геногеографии вируса основывались на четком разделении ареалов циркуляции разных генотипов, то с течением времени произошло серьезное сокращение генетического разнообразия вируса кори как закономерное следствие усилий мирового медицинского сообщества по контролю и элиминации заболевания.

Современные представления о генетическом разнообразии вируса кори включают в себя не только генотипы, но и генетические линии внутри генотипов, а также генетические варианты этих линий. Линии и варианты вируса кори – оперативные таксономические единицы, применяемые для характеристики циркуляции вируса при эпидемиологическом надзоре с 2012 г., пришедшие на место генотипам [3]. На сегодняшний день репозиторий MeaNS2 содержит информацию о 70 генетических линиях и 5,5 тыс. геновариантов вируса кори. Подобное генетическое разнообразие связано с тем, что в условиях эпидемиологического надзора за корью и обязательного лабораторного подтверждения заболевания, каждый генетический вариант вируса должен быть зафиксирован, после чего каждому новому варианту базой MeaNS2 должен быть присвоен уникальный номер – DSid (distinct sequence id).

Заболеваемость корью в мире в 2021–2023 гг. была обусловлена вирусами, принадлежащими генотипам D8 и В3. По имеющимся данным, к генотипу D8 относятся 1411, к генотипу В3 – 1469 штаммов. Если в количественном отношении распределение случаев между генотипами примерно одинаковое, то степень дивергенции существенно выше у генотипа В3, который был представлен 5 генетическими линиями и 319 геновариантами. К генотипу D8 принадлежит 6 генетических линий и 136 генетических вариантов вируса.

Наибольшее эпидемиологическое значение по времени циркуляции и количеству выделенных штаммов в 2021–2023 гг. имеют линии D8 MVs/Patan.IND/16.19, MVs/Victoria.AUS/6.11 и MVs/Gir Somnath.IND/42.16. За счет активной трансмиссии в Индии вирусы линий MVs/Patan.IND/16.19 и MVs/Victoria.AUS/6.11 были неоднократно экспортированы, вызвав вспышки кори во многих странах, которые продолжаются в настоящее время. Передача вирусов линии MVs/Gir Somnath.IND/42.16 прервалась в середине 2021 г., последняя зарегистрированная крупная вспышка кори, связанная с линией, зафиксирована в Бразилии.

Из 228 генетических вариантов вирусов кори, принадлежащих генотипу D8, значимый вклад в структуру заболеваемости имели только 6. Длительная передача и широкий географический ареал распространения в целом не характерны для генетических вариантов вируса, однако возможны при условии множественного импортирования. Установлено, что родственный линии MVs/Patan.IND/16.19 геновариант 8248 был впервые выделен во время вспышки кори в Таджикистане, начавшейся в 2021 г. Результатом импортирования из Таджикистана стало появление геноварианта на территории России, где в 2022–2023 гг. наблюдается существенный подъем заболеваемости корью, связанный преимущественно с геновариантом 8248. Во многом поддержание циркуляции указанного варианта в России осуществляется за счет продолжающихся завозов кори из Таджикистана. Кроме того, в 2023 г. зарегистрированы единичные случаи кори, связанные с этим вариантом, в Казахстане, Чехии, Великобритании и США.

Другой генетический вариант линии D8 MVs/Patan.IND/16.19 – 8348 – на протяжении 2022 г. циркулировал в Индии, а впоследствии был выделен также от больных корью в Швеции и Новой Зеландии. Кроме того, преимущественно в Индии отмечены длительно циркулирующие геноварианты, родственные иным линиям. Вариант 8278 – родственный линии D8 MVi/Hulu Langat.MYS/26.11, вариант 8318 – MVi/Delhi.IND/01.14/06, вариант 8350 – MVs/London.GBR/21.16/2. Длительно сохраняющаяся местная передача геновариантов послужила причиной их диссеминации в другие регионы, преимущественно в западноевропейские страны и страны Северной Америки.

Вирусы генетической линии В3 MVs/Quetta.PAK/44.20, впервые появившейся в 2020 г., доминируют в генетической структуре генотипа и распространены преимущественно в странах Южной (Пакистан, Афганистан) и Западной Азии (Саудовская Аравия, Иран, ОАЭ). Результатом активной передачи линии MVs/Quetta.PAK/44.20 стало появление и закрепление в популяции ее геновариантов 6382, 6464, 6493. Вирусы указанных вариантов на протяжении более года циркулировали в регионах с широким распространением предковой линии.

На протяжении 2020–2023 гг. существенный вклад в заболеваемость корью в ряде стран имеет генетический вариант 5631, происходящий от линии В3 MVs/Kansas.USA/1.12. Преимущественным ареалом циркуляции варианта являются Индонезия и Саудовская Аравия, единичные импортированные случаи кори зарегистрированы в Турции и Нидерландах.

Заключение

Усилия мирового медицинского сообщества, направленные на контроль и элиминацию кори, привели к постепенному сокращению генетического разнообразия вируса. Глобальный генетический пейзаж патогена с 2021 г. представлен исключительно вирусами, принадлежащими генотипам B3 и D8; в настоящее время невозможна четкая филогеографическая кластеризация генотипов кори, как это было ранее. В условиях снижения разнообразия в плане количества генотипов, с одной стороны, и увеличения количества генетических вариантов внутри циркулирующих генотипов – с другой, появилась необходимость применения при молекулярно-эпидемиологическом надзоре субгенотипического подхода. Определение последовательности 450 нт гена N вируса кори и филогенетический анализ полученных данных с использованием базы данных MeaNS2 позволяют WHO GMRLN осуществлять мониторинг циркуляции вируса и определять ареалы циркуляции генетических линий и геновариантов вируса. Выявление новых линий и их генетических вариантов имеет значение в первую очередь в эпидемиологическом надзоре и в определении статуса элиминации кори.

Об авторах

Татьяна Сергеевна Рубальская

ФБУН МНИИЭМ имени Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора

Автор, ответственный за переписку.
Email: rubalskaia@gabrich.ru
ORCID iD: 0000-0003-0838-7353

руководитель лаборатории прикладной иммунохимии

Россия, 125212, Москва

Денис Вадимович Ерохов

ФБУН МНИИЭМ имени Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора

Email: erokhovdenis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7163-7840

научный сотрудник лаборатории прикладной иммунохимии

Россия, 125212, Москва

Полина Евгеньевна Жердева

ФБУН МНИИЭМ имени Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора

Email: polya-zherdeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7635-4353

младший научный сотрудник лаборатории прикладной иммунохимии

Россия, 125212, Москва

Тамара Алексеевна Мамаева

ФБУН МНИИЭМ имени Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора

Email: 4522826@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-2320-1062

кандидат биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории прикладной иммунохимии

Россия, 125212, Москва

Нина Тимофеевна Тихонова

ФБУН МНИИЭМ имени Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора

Email: tikhmail@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8762-4355

профессор, доктор  биол. наук, главный научный сотрудник лаборатории цитокинов

Россия, 125212, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы