Комбинированная лекарственная терапия как стратегия повышения эффективности и безопасности лечения инфекций вируса простого герпеса: возможные риски и перспективы

Полный текст

Введение

Клинический опыт сочетанного использования двух и более противовирусных препаратов показывает, что при синергическом (взаимоусиливающем) или аддитивном (суммирующем) характере их взаимодействия открывается возможность повышения эффективности проводимой терапии при использовании лекарственных средств в субоптимальных дозах. В таких условиях снижаются токсичность и риск развития нежелательных побочных эффектов. Возникновение лекарственной резистентности у вируса, затрудняющей лечение, также можно отсрочить или даже предотвратить благодаря комбинированной терапии, поскольку формирование устойчивости к нескольким препаратам одновременно менее вероятно. Сочетанное использование противовирусных препаратов с различным механизмом действия, обеспечивающее значительное снижение вирусной нагрузки и вследствие этого тяжести течения заболевания и смертности, – это «золотой стандарт» лечения тяжелых хронических вирусных заболеваний, вызываемых ВИЧ-1 [1] и вирусом гепатита С [2]. Комбинированная терапия является оптимальной стратегией эффективного лечения гриппозной инфекции [3], активно исследуются возможности введения в клиническую практику новых комбинаций противогриппозных лекарств (II, III фазы клинических испытаний (Идентификаторы ClinicalTrials.gov: NCT05170009, NCT04712539, набор участников)). Разрабатываются новые подходы к комбинированной терапии против COVID-19 [4], а также против вируса Эбола [5] и вируса Зика [6].

Инфекции вируса герпеса 5-го типа (цитомегаловируса человека, ЦМВ) являются распространенным осложнением после трансплантации органов, повышающим риск потери трансплантата и смерти, а также причиной врожденных инфекций, приводящих к нейросенсорной тугоухости и неврологическим нарушениям у детей. После введения в практику двух препаратов для лечения ЦМВ-инфекции: ингибитора протеинкиназы ЦМВ рUL97 (марибавир, МБВ, Livtencity, Takeda, Япония)) и ингибитора pUL56, входящего в состав терминазного комплекса ЦМВ (летермовир, ЛМВ, Prevymis, Merck, США), активно стали изучать их возможные комбинации с традиционными противогерпетическими агентами, ингибиторами вирусной ДНК-полимеразы (ДНК-pol). В рамках доклинических исследований в условиях in vitro установлено, что комбинированное использование МБВ с ганцикловиром (ГЦВ), цидофовиром (ЦДВ) и ЛМВ приводит к аддитивным эффектам [7], хотя, по другим данным, МБВ и ЛМВ в сочетании обеспечивают синергическое усиление антиЦМВ-эффекта in vitro [8]. Однако с ГЦВ МБВ взаимодействует антагонистически, т.к. ингибирует pUL97 – фермент, необходимый для фосфорилирования ГЦВ с образованием монофосфата (1-й этап активации ГЦВ) [7]. При сочетании ЛМВ с ГЦВ и ЦДВ наблюдаются аддитивные эффекты, а с фоскарнетом (ФОС) – слабые синергические [9]. (Формулы упоминаемых выше соединений приведены в табл. 1 приложения).

Цель обзора – оценить состояние и возможные перспективы развития комбинированной терапии инфекций, вызываемых ВПГ.

Клиническая значимость инфекций, ассоциированных с вирусом простого герпеса

Вирус простого герпеса (ВПГ) (семейство Herpesviridae) – один из наиболее распространенных патогенов во всем мире. Согласно информационному бюллетеню Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 11 декабря 2024 г., около 3,8 млрд человек в возрасте до 50 лет серопозитивны к ВПГ 1-го типа (ВПГ-1) и еще 520 млн человек в возрастной группе от 15 до 49 лет являются носителями ВПГ 2-го типа (ВПГ-2). Таким образом, уровень распространенности этих вирусов для указанных возрастных категорий достиг 64 и 13% соответственно и, по мнению экспертов ВОЗ, он более высок в старшей возрастной группе¹.

После первичного инфицирования ВПГ устанавливает пожизненную латентную инфекцию в нейрональных ганглиях и периодически реактивируется. Клинические проявления во время рецидива наблюдаются лишь в 5–15% случаев [10], однако чрезвычайно высокий уровень инфицированности населения приводит к тому, что огромное число людей страдают от заболеваний, связанных с ВПГ, включая орофациальные поражения, герпетический стоматит, герпетическую экзему, глазные заболевания (повреждение роговицы впоследствии может привести к необратимому снижению остроты зрения и слепоте). Только в 2020 г. манифестный эпизод генитального герпеса перенесли около 205 млн человек в возрасте 15–49 лет (5,3% от общего числа носителей, расчетные данные ВОЗ). Кроме того, инфицированность ВПГ-2, с которым связан в большинстве случаев генитальный герпес, повышает риск заражения и передачи ВИЧ¹. Неонатальный герпес, висцеральная и диссеминированная инфекции, менингит и герпетический энцефалит – это редкие заболевания, развивающиеся главным образом у новорожденных или у людей с ослабленным иммунитетом, том числе у онкологических больных и реципиентов трансплантатов, но их следствием может стать неврологическая инвалидность или смерть [11]. По-видимому, существует связь между инфекцией ВПГ-1 и болезнью Альцгеймера [12]. Таким образом, инфекции, вызываемые ВПГ, не только снижают качество жизни носителей вируса, но могут иметь тяжелое течение с неблагоприятным прогнозом, особенно в случаях неэффективности проводимых терапевтических мероприятий¹. До настоящего времени нет лицензированных профилактических и терапевтических вакцин против ВПГ, несмотря на огромные усилия по их разработке.

Современная этиотропная терапия инфекций вируса простого герпеса и проблема лекарственной резистентности у вируса

В группу этиотропных препаратов первой линии, одобренных в настоящее время для лечения инфекций ВПГ, включены ацикловир (АЦВ), его пролекарство валацикловир (L-валиновый эфир АЦВ, ВАЦВ) и фамцикловир (ФЦВ) – метаболический предшественник пенцикловира (ПЦВ)¹ [13]. Пероральные препараты АЦВ, ВАЦВ и ФЦВ предназначены для профилактики и лечения инфекций, протекающих в легкой и умеренной форме, а при тяжелых висцеральных и диссеминированных формах инфекции или заболеваниях ЦНС препаратом выбора является внутривенный АЦВ. К сожалению, эти препараты имеют ограниченную эффективность, поскольку лечение необходимо начинать как можно раньше, желательно в продромальном периоде, а период выздоровления обычно сокращается только на 1–2 сут при орофациальном герпесе и на 3 сут при генитальном герпесе [14, 15].

АЦВ, ПЦВ, а также ГЦВ относятся к классу аналогов гуанозиновых нуклеозидов. Селективность антивирусной активности этих соединений обусловлена их избирательным фосфорилированием до монофосфатной формы герпетической тимидинкиназой (ТК, pUL23). После последующего ди- и трифосфорилирования клеточными киназами соответствующие трифосфаты, действуя как конкуренты природных нуклеотидов, включаются в растущую цепь вирусной ДНК, что приводит либо к обрыву цепи либо к значительному замедлению синтеза, и поражают одну и ту же биомишень – вирусную ДНК-pol, ингибируя ее функцию [13].

Стабильное поддержание эффективного подавления репродукции вируса под прессингом проводимой лекарственной терапии предотвращает спонтанное возникновение мутаций как естественный результат ошибок ДНК-pol. Однако при недостаточном супрессирующем влиянии терапии при использовании лекарств в субоптимальных дозах (из-за ошибки выбора дозы и/или схемы приема или пропуска приема препарата, несоблюдения режима лечения или по иным причинам) продолжается репликация вируса. В таких условиях повышается риск развития лекарственной резистентности вследствие отбора под селективным давлением препарата предсуществующих в вирусных популяциях минорных резистентных к лекарственным препаратам вирусных частиц. В 95% случаев снижение лекарственной чувствительности ВПГ к препаратам модифицированных нуклеозидов связано с мутациями в вирусной ТК и/или в 5% случаев в целевом вирусном белке pUL30 – каталитической субъединице ДНК-pol [16]. С развитием лекарственной резистентности у вируса часто ассоциирована неэффективность проводимых химиотерапевтических мероприятий. Важно подчеркнуть, что резистентные к АЦВ штаммы ВПГ в подавляющем большинстве случаев перекрестно резистентны к другим аналогам нуклеозидов [17].

Распространенность инфекций ВПГ со сниженной чувствительностью к АЦВ варьируется в зависимости от иммунного статуса пациента и у иммунокомпетентных лиц не превышает 1% [13], за исключением инфекций иммунопривилегированных участков, таких как роговица: при рецидивирующем герпетическом кератите резистентные изоляты ВПГ выделяют с частотой до 6,4% случаев [18]. Напротив, распространенность устойчивых к АЦВ штаммов ВПГ у пациентов с ослабленным иммунитетом гораздо выше и составляет 2,5–10,9% у ВИЧ-положительных пациентов, больных раком, получающих миелосупрессивную химиотерапию, и у реципиентов трансплантатов солидных органов [13], а после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток сообщалось о еще более высоких показателях распространенности устойчивости к АЦВ – от 14 до 46,5% с тенденцией к ее повышению [19, 20]. Формированию резистентных вирусных популяций у этих групп пациентов с высоким риском развития активной ВПГ-инфекции способствуют проведение непрерывной профилактической терапии, требующейся для блокирования реактивации вируса, и длительное медикаментозное лечение при развитии рецидива заболевания, как правило с тяжелым течением, необходимое для поддержания непрерывного подавления репродукции вируса. У пациентов с герпетическими поражениями, устойчивыми к АЦВ, после прекращения лечения резистентная к АЦВ инфекция рецидивирует в среднем через 42,5 сут (Идентификатор ClinicalTrials.gov NCT00000985) [21].

В случаях, когда подтверждена или предполагается устойчивость к АЦВ/ПЦВ, коррелирующая с неэффективностью проводимой химиотерапии, требуется переход на препарат второго ряда – аналог пирофосфата тринатрийфосфоноформиат (фоскарнет, ФОС), а в случае неэффективности ФОС для альтернативного лечения можно рекомендовать нуклеотидный аналог ЦДВ [22]. Следует отметить, что ФОС и ЦДВ нефротоксичны и имеют целый ряд тяжелых побочных эффектов. Кроме того, эти препараты вводятся внутривенно. По этим причинам за пациентами требуется постоянное внутрибольничное наблюдение [13].

ФОС, имитируя пирофосфат, напрямую связывается с сайтом связывания γ-фосфата входящего нуклеотида в активном центре вирусной ДНК-pol и нарушает ее функционирование, ингибируя отщепление пирофосфата от нуклеозидтрифосфата (НТФ) [13]. ЦДВ содержит фосфонатный фрагмент, благодаря чему обходит первую стадию фосфорилирования и превращается клеточными киназами в дифосфат, который конкурирует с дезоксицитидинтрифосфатом за включение в удлиняющуюся ДНК и снижает активность вирусной ДНК-pol [13]. АЦВ/ПЦВ-резистентные штаммы ВПГ в большинстве случаев сохраняют чувствительность к ФОС и ЦДВ, т.к. они не нуждаются в активации вирусной ТК [17]. Однако биомишенью этих препаратов, так же как и модифицированных нуклеозидов, является вирусная ДНК-рol [13], что может привести к возникновению инфекций ВПГ с множественной лекарственной устойчивостью к АЦВ и ФОС и/или ЦДВ, как описано в целом ряде публикаций [23, 24], но такие мутанты обнаруживаются преимущественно у пациентов с ослабленным иммунитетом после поэтапной замены одного препарата на другой, а не при сочетанном их использовании [25, 26]. Появление таких мультирезистентных инфекций ВПГ обусловливает потребность в новых классах противогерпетических препаратов с альтернативными механизмами действия и в комбинировании традиционных и новых препаратов. (Формулы упоминаемых в разделе соединений приведены в табл. 1 и 2 приложения).

Типы лекарственных взаимодействий при сочетанном использовании противовирусных соединений. Возможности комбинированной этиотропной терапии

В случаях, когда монотерапия оказывается неэффективной, в том числе из-за развития лекарственной резистентности у вируса, схемы, содержащие два агента и более, могут быть полезны как для повышения эффективности воздействия на вирусную инфекцию и снижения вероятности развития нежелательных побочных эффектов комбинируемых агентов, так и для снижения риска формирования или скорости развития лекарственной резистентности у вируса. Очевидно, что совместное использование препаратов, поражающих разные биомишени и, следовательно, не имеющих общих паттернов резистентности, значимо повышает генетический барьер лекарственной устойчивости (имеется в виду количество и тип замен, необходимых для придания резистентности), т.к. требуется несколько мутаций для адаптации вируса к ингибирующему действию двух противовирусных препаратов одновременно. Однако необходимо предварительно изучать лекарственные взаимодействия, принимая во внимание тот факт, что они могут носить как синергический или аддитивный, так и антагонистический характер. В последнем случае для достижения в комбинации того же эффекта соединений, что и при использовании по отдельности, требуются более высокие дозы препаратов [7].

В основе рационального подбора сочетаний лекарств, способных потенцировать терапевтическую эффективность друг друга, лежит понимание механизма их действия, определяющего потенциал лекарственных взаимодействий. Следует учитывать также факторы, которые могут повлиять на совместную эффективность комбинируемых препаратов в условиях in vivo, – способ введения, биодоступность, метаболические превращения, распределение по органам и тканям.

Комбинации лекарственных препаратов можно разделить на три типа

1. Обеспечить лучший терапевтический эффект с меньшими побочными эффектами могут сочетания противовирусных агентов, воздействующих на разные биомишени, или неконкурентных ингибиторов, связывающихся с различными сайтами одной и той же мишени, т.к. в таких случаях комбинируемые соединения не препятствуют друг другу в связывании с целевым белком и с большой долей вероятности будут взаимодействовать по синергическому типу, т.е. их совокупный противовирусный эффект будет превышать сумму индивидуальных эффектов.
2. Комбинации конкурентных ингибиторов, нацеленных на один и тот же сайт белка-мишени, будут скорее всего взаимодействовать аддитивно, т.к. их одновременное связывание с сайтом целевого белка невозможно, и эффект будет суммироваться за счет увеличения общего числа молекул-ингибиторов.
3. Комбинироваться могут соединения, обладающие противовирусной активностью, с соединениями, не обладающими таким действием сами по себе, но усиливающими эффект активного компонента, например, оказывая влияние на скорость его метаболизма (повышая скорость образования активного метаболита или замедляя скорость инактивации соединения), или повышая его биодоступность и т.д.

Комбинированная этиотропная терапия инфекций вируса простого герпеса

Первый тип комбинаций. Примером комбинаций первого типа могут служить две пары неконкурентных ингибиторов ДНК-pol – АЦВ или ПЦВ с ФОС. В опытах in vitro была установлена их высокая синергическая активность против ВПГ-1 и ВПГ-2 [27]. Однако в настоящее время имеется лишь ограниченный клинический опыт использования АЦВ в сочетании с ФОС, например, для лечения энцефалита, вызванного ВПГ-1 [28, 29], или неонатальной инфекции ВПГ-2, резистентной к АЦВ [30], т.к. применение такой тактики возможно только для пациентов в критическом состоянии из-за тяжелых побочных эффектов ФОС, прежде всего нефротоксичности, а также из-за потенциальной нефротоксичности АЦВ (острое повреждение почек регистрируется в 8,7 и 8,6% случаев при приеме АЦВ и ВАЦВ соответственно и достоверно чаще у пациентов, принимающих АЦВ или ВАЦВ одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, – в 10,5 и 19,4% случаев соответственно) [31]. Кроме того, известны случаи обострения герпетической инфекции при приеме АЦВ совместно с ФОС, а также с ЦДВ или ГЦВ, несмотря на то что все эти препараты проявляют противогерпетическую активность. В таких случаях рекомендуется вернуться к использованию монотерапии АЦВ в обычном режиме [32].

Эффективность комбинации ФОС и ГЦВ против ВПГ-2 в опытах in vitro соответствовала синергическому типу, но при использовании на модели герпетической инфекции у мышей ее эффект снижался до аддитивного [33]. Эта комбинация рекомендована Американским обществом инфекционных заболеваний для лечения энцефалита, вызванного ЦМВ [34], а также в сниженных дозах может назначаться в случае резистентности ЦМВ к ЦДВ [35], т.е. в особо тяжелых случаях, когда существует угроза жизни пациента. С учетом того, что ФОС нефротоксичен, а ГЦВ почти полностью выводится почками, необходимо тщательно контролировать дозы этих препаратов и функцию почек при их одновременном использовании, чтобы не допустить существенного повышения концентраций этих соединений в плазме и предотвратить развитие тяжелых побочных эффектов [32]. Для купирования ВПГ-инфекций в клинических условиях комбинацию ГЦВ и ФОС не исследовали, очевидно, принимая во внимание тот факт, что возможный риск развития тяжелых побочных эффектов при ее использовании превышает потенциальную пользу.

Несмотря на то что комбинированная терапия ЦДВ и ГЦВ показала свою эффективность при лечении персистирующей мультирезистентной инфекции ВПГ-1 (резистентной к АЦВ и ФОС) [26], тем не менее совместное использование ЦДВ, препарата с высоким риском развития нефротоксичности, с другими потенциально нефротоксичными агентами (АЦВ/ВАЦВ, ГЦВ и ФОС) противопоказано и, в соответствии с рекомендациями, перевод пациента с одного из этих препаратов на ЦДВ возможен только спустя 7 сут после прекращения их приема².

Таким образом, сочетанное применение препаратов модифицированных нуклеозидов или их пролекарств с препаратами второго ряда нежелательно или даже запрещено.

Второй тип комбинаций. Пуринсодержащие нуклеозиды АЦВ, ПЦВ или ГЦВ взаимодействуют в комбинации между собой только аддитивно [27], что можно объяснить сходством механизмов их действия. Аналогично оценивается эффект бинарных комбинаций АЦВ с аналогами тимидина – бривудином (БВДУ) и трифтортимидином (ТФТ) или БВДУ и ТФТ [36]. Эти соединения также фосфорилируются вирусной ТК – БВДУ до моно- и дифосфата, а ТФТ до монофосфата, затем до трифосфатов клеточными киназами. Трифосфаты БВДУ и ТФТ конкурируют за связывание с нуклеозидсвязывающим сайтом ДНК-pol [37]. В связи с вышесказанным, а также с учетом перекрестного характера лекарственной резистентности вируса к этим соединениям, их сочетанное использование нецелесообразно.

Комбинированная терапия АЦВ с видарабином (Ара-А), пуринсодержащим ингибитором ДНК-pol, была эффективна при лечении неонатального энцефалита, вызванного ВПГ-1, резистентным к АЦВ [38]. Но из-за тяжелых побочных эффектов препарат Ара-А для внутривенного введения снят с производства, и в настоящее время выпускается только мазевая лекарственная форма. Таким образом, на сегодняшний день комбинация этих соединений в лекарственных формах, предназначенных для системного приема, не актуальна. (Формулы впервые упоминаемых в этом подразделе соединений приведены в табл. 3 приложения).

Третий тип комбинаций. Возможно сочетанное использование противовирусных агентов с препаратами, которые сами по себе оказывают незначительное или вообще не оказывают влияние на репликацию вируса, но существенно усиливают действие активного компонента. Так, например, ингибитор клеточного фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) рибавирин известен как противовирусный препарат широкого спектра действия, однако против ВПГ-1 он проявляет низкую активность in vitro [39] и in vivo при экспериментальном герпетическом кератоконъюнктивите у кроликов, но усиливает противовирусную активность аналогов пуриновых нуклеозидов АЦВ, ПЦВ, ГЦВ и др. в тех же экспериментальных условиях [40]. Потенцирование противовирусного эффекта объясняется тем, что в монофосфатной форме рибавирин конкурирует за связывание с естественным субстратом ИМФДГ инозинмонофосфатом (ИМФ) и таким образом вызывает не только увеличение пула ИМФ (донора фосфата), вследствие чего интенсифицируется фосфорилирование пуриновых нуклеозидов, но и подавляет активность этого фермента, что приводит к истощению внутриклеточных пулов дезоксигуанозинтрифосфата, с которым АЦВ, ПЦВ, ГЦВ в форме трифосфатов конкурируют за связывание с ДНК-pol. Благодаря этому повышается эффективность их включения в растущую цепь ДНК во время репликации [41].

Иммунодепрессант микофенолата мофетил (МФМ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК) и является ее пролекарством. МФК сама по себе практически неактивна против ВПГ, но подавляет активность ИМФДГ, как было показано в опытах in vitro, и оказывает значительное потенцирующее действие на активность АЦВ, ПЦВ, ГЦВ [42]. МФМ применяется для профилактики острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки, сердца, печени. При этом могут развиваться рецидивы герпетической инфекции, для купирования которых используют АЦВ, ВАЦВ, ФЦВ или ГЦВ. Однако информации о потенцировании противовирусной активности препаратов модифицированных нуклеозидов при использовании с МФМ или прямых рекомендаций по использованию таких комбинаций в клинической практике нами в доступной литературе не найдено. При этом в инструкции по использованию МФМ указано, что в таких случаях следует учитывать повышение плазменных концентраций АЦВ и МФК при одновременном применении АЦВ или ВАЦВ с МФМ по сравнению с таковыми при применении этих препаратов по отдельности. Вероятно, это связано с тем, что они являются конкурентами при выведении путем канальцевой секреции³.

Гидроксимочевина (ГМ) оказывает незначительное влияние на репродукцию ВПГ-1 in vitro, вызывая истощение внутриклеточных пулов дезоксирибонуклеозидтрифосфатов (дНТФ) как результат ингибирования клеточной рибонуклеотидредуктазы, преобразующей рибонуклеотиды в дезоксирибонуклеотиды. А это, в свою очередь, благоприятствует включению конкурирующих с естественными дНТФ аналогов нуклеотидов (трифосфатов АЦВ, ПЦВ, ГЦВ и др. и дифосфата ЦДВ) в вирусную ДНК, чем и объясняется субсинергетический или синергетический ингибирующий эффект ГМ с этими препаратами на репликацию ВПГ-1 и ВПГ-2 соответственно [42]. Как отмечалось выше, у онкобольных, получающих курс химиотерапии, высок риск реактивации ВПГ-инфекции. Препараты Гидреа, Droxia и др. на основе ГМ используются при разных видах рака и являются стандартом лечения серповидноклеточной анемии. Как следует из инструкции по применению Гидреа, прием противовирусных препаратов при ВПГ-инфекции на фоне противоопухолевой терапии ГМ не является противопоказанием. Однако не рекомендуется применять ГМ у пациентов с ветряной оспой, опоясывающим герпесом (возбудитель – вирус варицелла зостер (ВЗВ), или герпес 3-го типа) и другими острыми инфекционными заболеваниями⁴.

Таким образом, традиционные противовирусные препараты первой линии, относящиеся к группе модифицированных нуклеозидов, взаимодействуют аддитивно, а использование препаратов второй линии часто сопровождается развитием тяжелых побочных эффектов. Кроме того, при развитии у вируса лекарственной резистентности включение в состав комбинированной этиотропной химиотерапии препаратов, эффективность который значительно снизилась (к которым развилась резистентность), не рационально. (Формулы впервые упоминаемых в этом подразделе соединений приведены в табл. 4 приложения).

Комбинации, включающие новые антиВПГ-препараты. Альтернативой нефротоксичным ФОС и ЦДВ при лечении ВПГ-инфекции, устойчивой к лекарственным препаратам первой линии (АЦВ/ВАЦВ, ФЦВ), могут служить новые противовирусные агенты, направленные на биомишени, отличные от ДНК-pol ВПГ, а их сочетанное использование с препаратами первой линии (ингибиторами вирусной ДНК-pol) позволяет воздействовать одновременно на разные этапы жизненного цикла вируса. Эти комбинации могут представлять собой предпочтительный вариант долгосрочного подавления вирусной нагрузки, включая инфекции, резистентные к базовым противогерпетическим препаратам, а также могут быть полезны для профилактики развития лекарственной резистентности у вируса. Исследования в этом направлении в настоящее время активно проводятся научными лабораториями и ведущими фармацевтическими компаниями [43, 44].

Новый класс противовирусных препаратов нацелен на хеликазо-праймазный комплекс (рUL5/рUL8/рUL52) ВПГ, раскручивающий дуплексную ДНК вируса и инициирующий репликацию, синтезируя короткие РНК-праймеры [23]. Amenalief (Maruho, Япония) на базе аменамевира (АМВ, ASP2151), ингибитора хеликазо-праймазного комплекса ВПГ и ВЗВ, – это единственный препарат, который был разработан и введен в клиническую практику за последние десятилетия для лечения опоясывающего лишая (инфекция ВЗВ, 2017 г.) и рецидивирующего ВПГ (c 2023 г.). Amenalief лицензирован на сегодняшний день только в Японии⁵. Его эффективность как терапевтического средства для лечения рецидивиующего генитального герпеса эквивалентна эффективности ВАЦВ [45], включая иммунокомпромиссных пациентов, в том числе при развитии лекарственной резистентности у ВПГ [46]. Из-за тяжелых побочных эффектов проводимое в США рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование безопасности АМВ на здоровых добровольцах (фаза I, идентификатор ClinicalTrials.gov:NCT00870441) было прекращено. Однако ни один из описанных побочных эффектов (гепатотоксичность, нарушение функции почек при более высоких дозах, головная боль, тромбоцитопения, кровоточивость десен, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона и сердцебиение) не был определен Японским планом управления рисками (the Japanese Risk Management Plan) как серьезный⁵.

Прителивир (ПТВ, BAY 57-1293, AIC316) – это еще один ингибитор хеликазы/праймазы ВПГ, химически не родственный АМВ, который высокоактивен исключительно против ВПГ без значительной токсичности (AiCuris, Германия). Большим преимуществом ПТВ является возможность его введения 1 раз в неделю благодаря длительному периоду полувыведения [47]. К сожалению, клиническое исследование безопасности и эффективности ПТВ по сравнению с ВАЦВ при профилактическом приеме здоровыми мужчинами и женщинами с рецидивирующим генитальным герпесом ВПГ-2 (фаза II) было приостановлено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США в 2014 г. на основании результатов параллельно проводимого неклинического исследования токсичности ПТВ на обезьянах. Тем не менее 56 участников из 91 завершили прием препаратов, и в соответствии с предварительными результатами, ПТВ превосходит ВАЦВ по эффективности и показателю снижения вирусовыделения (Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01658826) [48]. Сейчас ПТВ проходит III фазу клинических испытаний в качестве средства для лечения кожно-слизистой ВПГ-инфекции, резистентной или чувствительной к АЦВ (Идентификатор Clinicaltrials.gov: NCT03073967) или с двойной устойчивостью к АЦВ и ФОС (Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT05844436) у пациентов с ослабленным иммунитетом. На сегодняшний день ПТВ не доступен в качестве продукта на рынке.

Противогерпетические комбинации на базе аменамевира и прителивира находятся на стадии доклинической разработки

АМВ в паре и в тройной комбинации с АЦВ и ЦДВ действует in vitro аддитивно для подавления инфекции ВПГ-1 [49], хотя в более ранней публикации отмечался синергический эффект сочетаний АМВ с АЦВ и ПЦВ против чувствительных к АЦВ штаммов ВПГ-1, ВПГ-2 и ВЗВ in vitro, а в сочетании с Ара-А ‒ синергический эффект на модели ВПГ-1 и ВЗВ и аддитивный против ВПГ-2. У мышей с зостерформной инфекцией ВПГ-1 комбинированная терапия АМВ с ВАЦВ была более эффективна, чем монотерапия этими препаратами [50].

Комбинированное действие АЦВ и ПТВ снижает вероятность и скорость развития устойчивости к АЦВ и к обоим препаратам одновременно, а пассирование ВПГ в присутствии ПТВ в комбинации с ФОС (15 пассажей) привело к устойчивости только к ФОС (чувствительность к ПТВ не изменилась). Это говорит о высоком генетическом барьере комбинированной терапии ПТВ с ФОС [51].

На модели летального герпетического энцефалита мышей, инфицированных ВПГ-2, АЦВ и ПТВ взаимодействовали синергически и эффективно снижали гибель животных даже в условиях отсроченного на 72 ч начала лечения [52].

Эти результаты показывают, что комбинированная терапия ингибиторами хеликазо-праймазного комплекса с АЦВ и/или пролекарствами АЦВ и ПЦВ потенциально может использоваться для лечения, например, герпетического энцефалита или тяжелых диссеминированных заболеваний, вызванных ВПГ, у пациентов с иммуносупрессией.

Пероральный препарат Тembexa (Бринцидофовир, БЦВ, CMX001, гексадецилоксипропил ЦДВ, пролекарство ЦДВ) в 2021 г. был одобрен FDA для лечения натуральной оспы у взрослых и детей, включая новорожденных (Chimerix Inc., США). БЦВ in vitro также значительно превосходит эффективность ЦДВ и АЦВ против всех вирусов герпеса человека, включая ВПГ-1 и ВПГ-2, в том числе АЦВ-устойчивые штаммы [53]. Он существенно менее нефротоксичен, чем ЦДВ, благодаря тому, что не является субстратом для белков-транспортеров органических анионов (hOAT1) и не концентрируется в проксимальных почечных канальцах, его пероральная биодоступность значительно превосходит ЦДВ (≤ 5%) и составляет 13,4% в таблетированной форме и 16,8% в суспензионной форме. Кроме того, было установлено, что БЦВ проникает через гематоэнцефалический барьер у мышей⁶. Это соединение хорошо переносилось в исследованиях безопасности фазы I, и в целом потенциал БЦВ для лечения инфекций ЦМВ и ВПГ, включая энцефалит, неонатальные инфекции и инфекции, не отвечающие на терапию АЦВ, казался очень высоким [54]. Однако исследования эффективности БЦВ для профилактики ЦМВ-инфекции фазы III (Идентификаторы ClinicalTrials.gov: NCT02439957 и NCT02439970) были досрочно прекращены (2016 г.): первое из-за токсичности для желудочно-кишечного тракта [55], а второе из-за результатов первого (хотя и в этом случае у пациентов отмечались гастроэнтерит, диарея, тошнота и рвота). Соответственно исследование безопасности и определения дозы БЦД для лечения неонатальной инфекции ВПГ с поражением центральной нервной системы (Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01610765) было изъято из-за невозможности получения этой категорией пациентов доступа к исследуемому препарату (2016 г.). С тех пор и до настоящего времени нет информации о клинических исследованиях безопасности и эффективности БЦВ для лечения инфекций ЦМВ и ВПГ. Вероятно, по той же причине, несмотря на то что комбинация БЦВ и АЦВ in vitro синергически подавляет репликацию ВПГ-1 и ВПГ-2 и синергетически снижает смертность мышей, инфицированных ВПГ-1 или ВПГ-2 [53], дальнейшие исследования этой комбинации не проводились. (Формулы впервые упоминаемых в этом подразделе соединений приведены в табл. 5 приложения).

Заключение

Современная этиотропная химиотерапия инфекций, вызванных ВПГ, базируется на препаратах модифицированных нуклеозидов и их пролекарств, что ограничивает возможности повышения эффективности воздействия на герпетическую инфекцию при тяжелом течении инфекции. Принимая во внимание растущую распространенность устойчивых к этому классу ингибиторов изолятов ВПГ у иммунодефицитных пациентов [19, 56], необходимо не только вводить в практику противовирусные соединения с низкой токсичностью, нацеленные на вирусные белки, отличные от ДНК-pol ВПГ и не зависящие от ТК, но и разрабатывать комбинированную терапию с использованием препаратов, имеющих альтернативные механизмы действия.

Использование комбинаций препаратов, воздействующих на разные мишени, в случае синергического взаимодействия позволяет снизить их дозы при сохранении эффективности лечения, что, в свою очередь, минимизирует токсические побочные эффекты, связанные с высокими дозами препаратов при индивидуальном использовании, например нефротоксичность и нейротоксичность, или усилить конечный терапевтический эффект по сравнению с каждым компонентом в отдельности. Интенсивная супрессия репродукции вируса снижает вероятность индукции лекарственной резистентности, что особенно важно в случаях иммуносупрессии и при развитии инфекции ВПГ в иммунологически привилегированных органах, имея в виду прежде всего глаза, головной мозг, а также эмбрион. Введение в практику препаратов на основе АМВ и ПТВ открывает новые возможности для разработки высокоэффективных комбинаций препаратов и имеет потенциал для воздействия на инфекции ВПГ, резистентные к доступным в настоящее время противогерпетическим препаратам. Но для установления реальной пользы этих новых комбинаций для лечения ВПГ-инфекций необходимо проведение клинических испытаний.

 

¹ ВОЗ. Вирус простого герпеса; 2024. Доступно по: https://who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/herpes-simplex-virus

² Cidofovir Drug Interactions. Доступно по: https://www.drugs.com/drug-interactions/cidofovir-index.html

³ Видаль. Микофенолата мофетил (Mycophenolate mofetil). Доступно по: https://vidal.ru/drugs/mycophenolate-mofetil-1

⁴ Видаль. Гидреа (Hydrea). Доступно по: https://vidal.ru/drugs/hydrea__4396

⁵ Maruho. Maruho Receives Manufacturing and Marketing Approval for a Partial Change of the Indication and Dosage/Administration for Anti-herpes Virus Agent "Amenalief Tab. 200mg" for the Treatment of Recurrent Herpes Simplex in Japan; 2024. Доступно по: https://www.maruho.co.jp/english/information/20230224.htm

⁶ Maruho. Maruho Receives Manufacturing and Marketing Approval for a Partial Change of the Indication and Dosage/Administration for Anti-herpes Virus Agent "Amenalief Tab. 200mg" for the Treatment of Recurrent Herpes Simplex in Japan; 2024. Доступно по: https://www.maruho.co.jp/english/information/20230224.htm

Об авторах

Валерия Львовна Андронова

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: andronova.vl@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2467-0282

канд. биол. наук, заведующая лабораторией, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярного патогенеза хронических вирусных инфекций

Россия, 123098, г. Москва

Георгий Артемьевич Галегов

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Email: g.galegov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6162-1650
SPIN-код: 4218-5350

д-р биол. наук, профессор, ведущий научный сотрудник

Россия, 123098, г. Москва

Список литературы

Дополнительные файлы