Мутации в гене UL97 цитомегаловируса (Orthoherpesviridae: Herpesvirales: Cytomegalovirus: Cytomegalovirus humanbeta 5) увеличивают продолжительность виремии и снижают противовирусный ответ у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Полный текст

Введение

Инфекция, вызываемая цитомегаловирусом (Orthoherpesviridae: Herpesvirales: Cytomegalovirus: Cytomegalovirus humanbeta 5) (ЦМВ), представляет серьезную угрозу для лиц в состоянии имунносупрессии, к которым можно отнести ВИЧ-инфицированных (особенно в стадии СПИДа), пациентов с опухолевыми заболеваниями и реципиентов органов или тканей [1–3]. Для специфической противовирусной терапии (ПВТ) используют препараты, ингибирующие различные вирусные ферменты: вирусную ДНК-полимеразу – pUL54 (ганцикловир (GCV), цидофовир и фоскарнет), вирусную фосфотрансферазу – pUL97 (марибавир), вирусный терминазный комплекс ферментов (летермовир) [4, 5]. Однако в Российской Федерации, как и за рубежом, из-за ограниченного числа разрешенных к применению противовирусных лекарственных средств препаратом выбора является GCV или его пролекарство – валганцикловир [6–8]. Фосфорилированный вирусным ферментов GCV является аналогом нуклеотида дезоксигуанозина, который накапливается в инфицированных ЦМВ клетках и препятствует репликации вируса путем терминального встраивания в растущую цепь вирусной ДНК [9, 10].

Однако применение GCV в течение длительного времени и в субоптимальных дозах может способствовать отбору лекарственно-устойчивых мутантных штаммов ЦМВ, репликация которых не блокируется в присутствии действующего вещества препарата [11]. Согласно данным литературы, мутации, ассоциированные с устойчивостью к действию GCV, локализируются в генах UL97 и UL54. В гене UL97 мутации чаще возникают в кодонах 460, 520 и 590–607 [4, 12], не нарушая жизненный цикл вируса, но снижая сродство фермента к GCV [13].

Несмотря на достижения в области профилактики и лечения ЦМВ-инфекции, ее устойчивость к действию противовирусных препаратов до сих пор вызывает опасения со стороны специалистов. Ранее были представлены данные о распространенности лекарственно-устойчивых мутантов ЦМВ у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) и предложены возможные алгоритмы противовирусного лечения в подобных ситуациях [14, 15]. Тем не менее крайне скудны сведения о влиянии подобных мутаций на характер течения инфекции и на выживаемость пациентов. Также неясным остается вопрос о целесообразности рутинного скрининга на мутации при проведении ПВТ. Таким образом, дальнейшие исследования представляются крайне актуальными и важными для современной медицинской науки, в том числе в вопросах развития персонализированной медицины.

Цель исследования ‒ изучение распространенности и влияния мутаций в гене UL97 ЦМВ, ассоциированных с устойчивостью к действию ганцикловира, на характер течения инфекции у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ГСК).

Материалы и методы

Пациенты и образцы

Исследование было проведено при информированном согласии пациентов. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России (Протокол № 160 от 23.12.2021).

В исследование были включены реципиенты алло-ГСК с признаками устойчивой ЦМВ-инфекции в посттрансплантационном периоде. Признаком такой формы инфекции считали наличие высокой вирусной нагрузки в крови – 1000 или более копий геном-эквивалент на 10 тыс. ядросодержащих клеток крови (коп.) – в течение 2 нед и более на фоне проведения ПВТ. Всего в исследование включили 14 реципиентов алло-ГСК, удовлетворяющих этим критериям. У всех реципиентов в качестве источника трансплантата был использован концентрат гемопоэтических стволовых клеток крови (ГСК) [16], и у большинства (12 из 14) проведена частично-совместимая алло-ТГСК.

Поиск мутаций осуществляли в участке гена UL97 ЦМВ с 420 по 630 кодоны методом секвенирования по Сэнгеру. Исследовали образец крови пациента, в котором вирусная нагрузка была максимальной. Далее проводили сбор и анализ клинико-лабораторных данных реципиентов за период 2 мес до фиксации высокой вирусной нагрузки и 2 мес после фиксации. Характеристики пациентов представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристики реципиентов алло-ГСК, включенных в исследование

Table 1. Characteristics of allo-HSC recipients included in the study

Параметр Parameter	Величина Value
Всего пациентов, абс. Total patients, abs.	14
Пол, мужчины/женщины Gender, male/female	5/9
Медиана возраста, лет (диапазон) Median age, years (range)	40 (28−65)
Основной диагноз The main diagnosis	Число пациентов, n Number of patients, n
острый миелоидный лейкоз acute myeloid leukemia	7
острый лимфобластный лейкоз acute lymphoblastic leukemia	3
апластическая анемия aplastic anemia	1
первичный миелофиброз primary myelofibrosis	1
диффузная В-крупноклеточная лимфома diffuse B-large cell lymphoma	1
фолликулярная лимфома follicular lymphoma	1
Вид трансплантации Type of transplantation	Число пациентов, n Number of patients, n
родственная частично-совместимая related partially compatible	7
неродственная частично-совместимая unrelated partially compatible	4
неродственная полностью совместимая unrelated fully compatible	2
родственная полностью совместимая related fully compatible	1

 

Все пациенты, кроме одного, получали в качестве ПВТ GCV или валганцикловир в среднем с 1-х или 3-х суток после выявления пика вирусной нагрузки. Ни один из пациентов, включенных в исследование, не умер за время наблюдения.

Амплификация методом nested-PCR для получения продукта для последующего секвенирования

Амплификацию методом гнездовой полимеразной цепной реакции (nested-PCR) проводили с помощью реагентов «Genta PCR мастер-микс» фирмы Genterra (США). Для первого раунда nested-PCR из расчета на одну пробирку использовали следующую амплификационную смесь: деионизованная вода (8 мкл), «Genta PCR мастер-микс» (5 мкл), раствор прямого (Forward) и обратного (Reverse 1) праймеров (табл. 2) по 1 мкл (концентрация праймеров 100 пмоль/мл), образец ДНК – 10 мкл. Общий объем смеси для первого раунда nested-PCR составлял 25 мкл.

 

Таблица 2. Праймеры, использованные для nested-PCR и секвенирования

Table 2. Primers used for nested-PCR and sequencing

Название праймера Primer name	Последовательность олигонуклеотидов (5’-3’) Sequence (5’-3’)
Forward	ACAACGTCACGGTACATCGA
Reverse 1	GTCGTAGTCCAAACTCGAGA
Reverse 2	CGACACGAGGACATCTTGG

 

Программа амплификации первого раунда nested-PCR:

– начальная температура плавления 95 °C (5 мин);

– 32 цикла: 95 °C (10 с), 55 °C (40 с), 72 °C (1 мин);

– финальная элонгация – 72 °C (5 мин).

Амплификационная смесь для второго раунда амплификации: продукт первого раунда амплификации (1 мкл), раствор прямого (Forward) и обратного (Reverse 2) праймеров (табл. 2) по 1 мкл (концентрация праймеров 100 пмоль/мл), «Genta PCR мастер-микс» (5 мкл), деионизованная вода 17 мкл. Общий объем смеси для второго раунда nested-PCR составлял 25 мкл.

Программа амплификации второго раунда nested-PCR:

– начальная температура плавления 95 °C (5 мин);

– 5 циклов: 95 °C (10 с), 64 °C (10 с), 72 °C (30 с);

– 25 циклов: 95 °C (10 с), 60 °C (15 с);

– финальная элонгация – 72 °C (5 мин).

Секвенирование ДНК по Сэнгеру

Методом электрофореза в 2% агарозном геле подтверждали наличие продуктов nested-PCR для дальнейшего секвенирования с помощью набора реагентов «BrilliantDye версии 1.1, набор для циклического секвенирования» производства NimaGen (Нидерланды). Секвенирование проводили на приборе «Нанофор 05». Для исключения ложноположительных результатов независимо секвенировали как смысловые, так и матричные цепи ДНК и проверяли совпадение результатов. Данные, полученные в ходе секвенирования, анализировали с помощью компьютерной программы Sequencing Analysis 5.31.

На следующем этапе анализа данных с помощью платформы Benchling (https://www.benchling.com) сравнивали полученные нуклеотидные последовательности с референсной последовательностью гена UL97 штамма Merlin (GenBank accession No: AY446894.2), который считается штаммом дикого типа.

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием статистического программного обеспечения (Minitab для Windows, версия 22.1; Minitab LLC). Точный критерий Фишера использовали для сравнения категориальных переменных между группами пациентов – носителей мутантного штамма и штамма дикого типа. U-критерий Манна–Уитни был использован для сравнения непрерывных переменных в изучаемых группах. Факторный анализ (Factorial ANOVA) применяли для оценки силы влияния изучаемых факторов на исследуемые признаки. За уровень статистической значимости принимали p < 0,05.

Результаты

Распространенность мутаций в гене UL97 ЦМВ у реципиентов алло-ГСК с эпизодом устойчивой инфекции

В образцах ДНК ЦМВ, выделенной из крови 5 из 14 пациентов, были обнаружены 6 мутаций (D490A, T502A, C592G, C592F E596G и C603W). Четыре из них были ранее описаны в литературе (C592G [17], C592F [18], E596G [19] и C603W [20]) как мутации, ассоциированные с устойчивостью вируса к действию противовирусных препаратов. Остальные мутации (D490A и T502A) ранее в литературе не встречались. У одного пациента обнаружены две мутации одновременно, причем обе мутации обладали устойчивостью к действию GCV (C592G и C603W). Результаты приведены табл. 3.

 

Таблица 3. Выявленные мутации в геноме ЦМВ и сроки наступления пиков вирусной нагрузки у всех пациентов

Table 3. Identified mutations in the HCMV genome and the timing of the onset of viral load peaks in all patients

Код пациента Patient code	Основной диагноз The main diagnosis	Вид алло-ТГСК Allo-HSCT type	Наличие мутации Mutation	Срок наступления пика вирусной нагрузки после алло-ТГСК, сут Onset of the peak viral load after allo-HSCT, days
Mt_1	ОМЛ Acute myeloid leukemia	Р, ЧС R, PC	C592G	+118
			C603W
Mt_2	ФЛ Follicular lymphoma	НР, ПС UR, FC	E596G	+152
Mt_3	ОМЛ Acute myeloid leukemia	НР, ПС UR, FC	C592F	+405
Mt_4	ОЛЛ Acute lymphoblastic leukemia	НР, ЧС UR, PC	D490A	+314
Mt_5	ОМЛ Acute myeloid leukemia	НР, ЧС UR, PC	T502A	+18
Wt_1	ОЛЛ Acute lymphoblastic leukemia	НР, ЧС UR, PC	Не обнаружена Not detected	+167
Wt_2	ОМЛ Acute myeloid leukemia	НР, ЧС UR, PC	Не обнаружена Not detected	+70
Wt_3	АА Aplastic anemia	Р, ПС R, FC	Не обнаружена Not detected	+23
Wt_4	ОМЛ Acute myeloid leukemia	Р, ЧС R, PC	Не обнаружена Not detected	+39
Wt_5	ПМФ Primary myelofibrosis	Р, ЧС R, PC	Не обнаружена Not detected	+50
Wt_6	ДВККЛ Diffuse B-large cell lymphoma	Р, ЧС R, PC	Не обнаружена Not detected	+63
Wt_7	ОЛЛ Acute lymphoblastic leukemia	Р, ЧС R, PC	Не обнаружена Not detected	+16
Wt_8	ОМЛ Acute myeloid leukemia	Р, ЧС R, PC	Не обнаружена Not detected	+60
Wt_9	ОМЛ Acute myeloid leukemia	Р, ЧС R, PC	Не обнаружена Not detected	-28

Примечание. АА – апластическая анемия; ДВККЛ – диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома; ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз; ОМЛ – острый миелоидный лейкоз; ПМФ – первичный миелофиброз; ФЛ – фолликулярная лимфома; НР – неродственная алло-ТГСК; ЧС – частично-совместимая алло-ТГСК; Р – родственнная алло-ТГСК; ПС – полностью совместимая алло-ТГСК.

Note. UR – unrelated allo-HSCT; PC – partially compatible allo-HSCT; R – related allo-HSCT; FC – fully compatible allo-HSCT.

 

Не было обнаружено связи факта выявления мутации с основным диагнозом и видом алло-ТГСК. У одного пациента (Wt_9) пик вирусной нагрузки наблюдался за 28 сут до выполнения алло-ТГСК. Практически у всех носителей вируса дикого типа максимальная вирусная нагрузка наблюдалась на ранних сроках после алло-ТГСК (до +100 сут). У подавляющего большинства пациентов ‒ носителей мутантного варианта вируса, напротив, этот пик фиксировался на сроках более 100 сут после алло-ТГСК.

Сравнение клинико-лабораторных данных пациентов – носителей вируса дикого типа и мутантного варианта вируса

Для оценки влияния мутаций на характер течения инфекции пациенты были разделены на две группы. В «группу Wt» были включены носители вируса дикого типа, а носители мутантного варианта вируса – в «группу Mt» (табл. 4). Были собраны и проанализированы клинико-лабораторные данные пациентов за 2 мес до наступления максимальной вирусной нагрузки и 2 мес спустя.

 

Таблица 4. Демографические характеристики пациентов

Table 4. Demographic characteristics of patients

Параметр Parameter	Все пациенты All patients	Группа Wt Group Wt	Группа Mt Group Mt	p
Число пациентов, абс. Number of patients, abs.	14	9	5
Пол, муж/жен Gender, male/female	5/9	4/5	1/4	NS
Медиана возраста (диапазон) Median age (range)	40 (28−65)	42 (28−65)	43 (39−52)	NS

Примечание. NS – разница незначима.

Note. NS – the difference is not significant.

 

Далее были проанализированы показатели периферической крови, продолжительность виремии и срок наступления вирусологического ответа на ПВТ. Данные представлены в табл. 5, 6.

 

Таблица 5. Основные показатели периферической крови пациентов

Table 5. The main indicators of peripheral blood of patients

Параметр Parameter	Все пациенты All patients	Группа Wt Group Wt	Группа Mt Group Mt	p
Гемоглобин, г/л, среднее ± SD Hemoglobin, g/l, average ± SD	83,2 ± 15,6	82,4 ± 16,3	85,0 ± 14,3	0,036
Тромбоциты, тыс/мкл, среднее ± SD Platelets, thousand/µl, average ± SD	92,0 ± 68,7	73,5 ± 55,5	127,7 ± 77,3	< 0,001
Лейкоциты, тыс/мкл, среднее ± SD Leukocytes, thousand/µl, average ± SD	2,9 ± 2,4	2,7 ± 2,5	3,5±2,0	< 0,001

Примечание. Здесь и в табл. 6, 7: SD – стандартное отклонение.

Note. Here and in tables 6, 7: SD – standard deviation.

 

Таблица 6. Длительность виремии и срок наступления вирусологического ответа на ПВТ у пациентов

Table 6. Duration of viremia and time of onset of virological response to antiviral therapy in patients

Параметр Parameter	Все пациенты All patients	Группа Wt Group Wt	Группа Mt Group Mt	p
Медиана срока наступления пика вирусной нагрузки после алло-ТГСК, сут (диапазон) Median time of onset of peak viral load after allo-HSCT, days (range)	69 (1–405)	50 (1–167)	152 (18–405)	0,083
Продолжительность виремии, сут, среднее ± SD Duration of viremia, days, average ± SD	37,7 ± 29,1	25,8 ± 16,6	61,6 ± 35,6	0,075
Вирусологический ответ* на ПВТ, сут, среднее ± SD Virological response* to antiviral therapy, days, average ± SD	19,3 ± 19,4	13,0 ± 11,1	35,0 ± 28,2	0,102

Примечание. * ‒ данные пациента Mt_2 не учитывали (не получал ПВТ).

Note. * ‒ Mt_2 patient data was not taken into account (did not receive antiviral therapy).

 

Основные показатели периферической крови реципиентов-носителей вируса дикого типа были достоверно ниже, чем у носителей мутантного варианта вируса.

Медиана срока наступления пика вирусной нагрузки после алло-ТГСК, продолжительность виремии и скорость вирусологический ответа на ПВТ не имели достоверных различий в исследуемых группах.

Полученные результаты вызвали некоторые сомнения, т.к. противоречили данным литературы [14]. Были сформированы новые группы для анализа: пациент с ранее неописанной мутацией T502A был исключен из группы пациентов с мутациями устойчивости (показатели этого пациента кардинально отличались от пациентов ‒ носителей мутации устойчивости). После перераспределения пациентов по вышеописанным группам был проведен повторный анализ, результаты которого представлены в табл. 7.

 

Таблица 7. Сравнение показателей пациентов во вновь образованных группах

Table 7. Comparison of patient indicators in newly formed groups

Параметр Parameter	Группа Wt_new Group Wt_new	Группа Mt_new Group Mt_new	р
Число пациентов, абс. Number of patients, abs.	10	4
Гемоглобин, г/л, среднее ± SD Hemoglobin, g/l, average ± SD	82,7 ± 16,3	84,7 ± 13,5	0,036
Тромбоциты, тыс/мкл, среднее ± SD Platelets, thousand/µl, average ± SD	77,7 ± 57,2	127,9 ± 81,1	< 0,001
Лейкоциты, тыс/мкл, среднее ± SD Leukocytes, thousand/µl, average ± SD	2,7 ± 2,5	3,5 ± 2,0	< 0,001
Медиана срока наступления пика вирусной нагрузки после алло-ТГСК, сут (диапазон) Median time of onset of peak viral load after allo-HSCT, days (range)	46 (1–167)	233 (118–405)	0,013
Продолжительность виремии, сут, среднее ± SD Duration of viremia, days, average ± SD	24,2 ± 16,7	75,0 ± 22,2	0,007
Вирусологический ответ на ПВТ, сут, среднее ± SD Virological response to antiviral therapy, days, average ± SD	12,5 ± 10,7	44,3 ± 25,9	0,029

 

Обсуждение

Следует различать рефрактерную и резистентную ЦМВ-инфекцию. Так, рефрактерность – это клиническое определение, основанное на критериях ответа на ПВТ, в то время как резистентная ЦМВ-инфекция является понятием, основанным на лабораторном определении лекарственно-устойчивого генотипа или мутаций, которые отвечают за устойчивость к противовирусным препаратам [21].

Частота выявления рефрактерных форм ЦМВ-инфекции среди реципиентов органов и тканей достаточно высока. Согласно последним данным, среди реципиентов солидных органов она составляет от 5 до 12% [22, 23]. У реципиентов ГСК этот показатель варьирует в зависимости от многих факторов, среди которых важное место занимает совместимость реципиента и донора по системе лейкоцитарных антигенов (HLA). Так, при HLA-совместимой алло-ТГСК как от родственных, так и неродственных доноров частота резистентности составляет около 8% [23], а у пациентов из группы высокого риска при частично-совместимой алло-ТГСК – 14,5% [24].

В настоящем исследовании мутации в гене UL97 ЦМВ были зафиксированы у 5 из 14 реципиентов алло-ГСК с признаками резистентной ЦМВ-инфекции. Среди мутаций обнаружены следующие: D490A, T502A, C592G, C592F, E596G и C603W. Четыре из них (C592G, C592F, E596G и C603W) известны как мутации, ассоциированные с устойчивостью вируса к действию противовирусных препаратов. Остальные две мутации ранее в литературе не описаны. У одного пациента обнаружены две мутации одновременно, причем обе – мутации устойчивости (C592G и C603W).

Анализ и сравнение клинико-лабораторных данных пациентов – носителей мутантного и немутантного по гену UL97 варианта вируса позволили выявить достоверную разницу в основных показателях периферической крови (содержание гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов). У реципиентов с мутантным вариантом эти показатели были достоверно выше. Однако при комплексном сопоставлении данных стало очевидно, что этот феномен связан не с наличием мутации как таковой, а со временем ее детекции. Так, в случае штамма дикого типа высокая вирусная нагрузка в среднем наблюдалась на более ранних сроках после алло-ТГСК, чем у носителей мутантного штамма (50 сут против 152 сут). В первом случае у большинства пациентов на этом сроке еще не произошло окончательного приживления трансплантата и полного восстановления кроветворения за счет донорского.

Средняя длительность виремии, скорость наступления вирусологического ответа на ПВТ и медиана срока наступления пика вирусной нагрузки, напротив, не имели достоверной разницы. Этот феномен оказался неожиданным. Логично было бы предположить, что наличие мутации устойчивости к действию GCV должно увеличивать длительность виремии и замедлять наступление противовирусного ответа на фоне ПВТ. Для объяснения этого явления были более пристально проанализированы данные реципиентов, у которых выявлены мутации, ранее неописанные в литературе.

Пациент с мутацией T502A по клинико-лабораторным данным разительно отличался от других носителей мутантного штамма, а именно: высокая вирусная нагрузка у него была зафиксирована всего через 18 сут после алло-ТГСК, длительность виремии составила 8 сут, а противовирусный ответ наблюдался на 8-е сутки применения ПВТ. Таким образом, можно выдвинуть предположение, что мутация T502A в гене UL97 ЦМВ, вероятно, не ассоциирована с устойчивостью к действию GCV. Следовательно, этого пациента стоило рассматривать как носителя варианта вируса без мутации устойчивости и отнести его к группе пациентов с вирусом дикого типа («группа Wt_new»).

Клинико-лабораторные данные пациента с мутацией D490A, напротив, указывали на вероятную устойчивость к GCV: высокая вирусная нагрузка зафиксирована на 314-е сутки после алло-ТГСК, длительность виремии составила 45 сут, а противовирусный ответ наступил на 16-е сутки после начала ПВТ. Такую разницу между продолжительностью виремии и длительностью ПВТ можно объяснить тем, что, вирусная нагрузка у этого пациента до наступления пика находилась в области низких значений, а его состояние не требовало противовирусного лечения. Полученные данные позволяют предположить, что мутация D490A ассоциирована с устойчивостью к действию GCV. Однако подтверждение этого факта требует проведения дополнительных исследований. Таким образом, вышеуказанного пациента следовало оставить в группе носителей мутантного варианта вируса, а группу переименовать в «группу Mt_new».

После перераспределения пациентов по вновь образованным группам была получена достоверная разница по всем изучаемым параметрам (табл. 7). Полученные данные дают дополнительные основания предполагать, что мутация T502A, вероятно, не ассоциирована с устойчивостью к действию GCV, а мутация D490A, напротив – ассоциирована. Таким образом, частота выявления мутаций устойчивости к GCV среди реципиентов алло-ГСК составила 4 из 14 (28,6%).

В рамках настоящего исследования и с учетом ранее опубликованных данных [14, 15], можно утверждать, что возникновение резистентного к GCV вируса может приводить к изменению характера течения ЦМВ-инфекции. Полученные в ходе исследования результаты подтверждают актуальность и практическую значимость идентификации мутаций, ассоциированных с устойчивостью к противовирусным препаратам.

Ограничение исследования

При оценке полученных результатов необходимо учитывать, что метод секвенирования по Сэнгеру, использованный в настоящей работе для поиска мутаций, имеет ограничения. Так, он не позволяет детектировать последовательности ДНК, доля которых составляет менее 10%. Другие лабораторные методы, например, секвенирование следующего поколения (NGS), обладают бóльшей чувствительностью, что делает актуальным проведение подобного исследования с их применением [25]. Мутации устойчивости к действию GCV могут локализоваться также в гене UL54, кодирующем ДНК-полимеразу. Вирусы, несущие такие мутации, могут обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам [26].

Заключение

Данные, полученные в ходе настоящей работы, согласуются с результатами предыдущих исследований и расширяют представления о влиянии мутаций, ассоциированных с устойчивостью к действию противовирусных препаратов, на течение ЦМВ-инфекции у реципиентов ГСК [7, 15]. Показано, что почти у 1/3 (4 из 14) реципиентов алло-ГСК с признаками устойчивой ЦМВ-инфекции выявлены мутации, ассоциированные с устойчивостью к действию GCV. Обнаружена и впервые описана мутация, обладающая таким потенциалом – D490A. У реципиентов – носителей мутантного варианта ЦМВ наблюдались более длительные виремия и срок получения отрицательного результата вирусологического исследования после начала ПВТ.

Тем не менее на данный момент стандартизированные алгоритмы диагностики мутаций не утверждены ни в Российской Федерации, ни за рубежом, несмотря на то что подобные предложения выдвигались неоднократно [7, 15, 27]. Проведение генотипирования и поиска мутаций в случае отсутствия ответа на ПВТ крайне актуально. Информация о конкретной мутации, ее характеристиках может способствовать принятию более обоснованного терапевтического решения.

Об авторах

Дмитрий Сергеевич Тихомиров

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2553-6579

канд. биол. наук, заведующий лабораторией анализа посттрансфузионных вирусных инфекций

Россия, 125167, г. Москва

Михаил Валерьевич Демин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7579-3442

канд. биол. наук, биолог лаборатории анализа посттрансфузионных вирусных инфекций

Россия, 125167, г. Москва

Анастасия Андреевна Серикова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-6094-3223

специалист лаборатории анализа посттрансфузионных вирусных инфекций

Россия, 125167, г. Москва

Белла Вениаминовна Бидерман

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6253-3334

канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной гематологии

Россия, 125167, г. Москва

Андрей Борисович Судариков

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9463-9187

д-р биол. наук, заведующий лабораторией молекулярной гематологии

Россия, 125167, г. Москва

Феликс Петрович Филатов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова»

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6182-2241

канд. мед. наук, д-р биол. наук, ведущий научных сотрудник лаборатории молекулярной биотехнологии

Россия, 105064, г. Москва

Татьяна Алексеевна Туполева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4668-9379
ResearcherId: P-7607-2014

д-р мед. наук, заведующая отделом вирусологии, заведующая отделением ‒ врач-вирусолог отделения инфекционной безопасности трансфузий

Россия, 125167, г. Москва

Список литературы

Дополнительные файлы