Маркёры вирусного гепатита Е (Hepeviridae, Orthohepevirus, Orthohepevirus A )у импортированных низших обезьян Старого Света

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Вирусный гепатит Е – зооантропонозное заболевание, встречающиеся у людей и различных животных, в том числе у обезьян. Оно вызывается вирусом гепатита Е (ВГЕ) (Hepeviridae, Orthohepevirus: Orthohepevirus A), для которого на сегодняшний день описано 8 генотипов. Среди них штаммы генотипов 1 и 2 выделены от человека, 3 и 4 – от человека и животных, а 5–8 – только от животных. Основная опасность болезни заключается в том, что для вирусов 3, 4, 7 и 8 генотипических вариантов к настоящему времени доказана зоонозная передача человеку через заражённое мясо, кровь и молоко. Таким образом, возможно вовлечение обезьян в цепь передачи встречающегося у них ВГЕ.

Целью настоящей работы явилось изучение серологических и молекулярно-генетических маркёров вирусного гепатита Е у низших обезьян (мартышковые, Cercopithecoidea), импортированных в Адлерский приматологический центр из различных регионов мира (Танзания, Вьетнам, Маврикий).

Материал и методы. Образцы фекалий (n = 224) и сывороток крови (n = 395) от макак яванских (Macaca fascicularis) и зеленых мартышек вервет (Chlorocebus pygerythrus) изучены с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ПЦР-ОТ).

Результаты и обсуждение. Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте (51,8%) обнаружения антител (АТ) класса G к ВГЕ среди 5 групп макак яванских, импортированных из Вьетнама, с преобладанием высокореактивных сывороток (84%). Обращает на себя внимание выявление АТ класса M у этих животных (10,4%) в одной из групп с большим количеством подобных сывороток (36,8%). Особую значимость представляет факт выделения в 2 группах макак яванских вирусной РНК (11,9 и 5,7%). Все выделенные от обезьян последовательности принадлежали к 4 генотипу ВГЕ.

Заключение. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что обезьяны (в частности, макаки яванские) могут служить естественным резервуаром ВГЕ генотипа 4 для человека. Это требует проведения в ряде ситуаций соответствующего комплекса противоэпидемических мероприятий.

Полный текст

Введение

Вирусный гепатит (ВГ) E – острое высококонтагиозное заболевание, широко распространённое во многих тропических и субтропических странах, где регистрируется как в виде эпидемий, так и спорадически. Особенность его заключается в том, что среди всех наиболее известных ВГ (A, B, C, D, E, F и G) только гепатит Е является зоонозным и вызывает высокую смертность среди беременных женщин [1–4].

Возбудитель инфекции – ВГЕ относится к семейству Hepeviridae, роду Orthohepevirus, который, в свою очередь, включает 4 вида: инфицирующих птиц (Aves) (Orthohepevirus B); грызунов (Rodentia), землеройкообразных (Soricomorpha) и плотоядных (Carnivore) (Orthohepevirus C); летучих мышей (Microchiroptera) (Orthohepevirus D), а также вид Orthohepevirus A. Для последнего описано 8 генотипов, представители которых инфицируют человека (ВГЕ-1, -2, -3, -4 и 7) [5][6]; обезьян (Haplorhini) [7], кроликов (Orictolagus), мангустов (Herpestes) и оленей (Cervidae) (ВГЕ-3); свиней (Suidae) (ВГЕ-3 и 4); кабанов (Sus) (ВГЕ-3, -4, -5 и 6); яков (Bos) (ВГЕ-4) и верблюдов (Camelus) (ВГЕ-7 и 8) [5][6][8]. Вирион возбудителя – сферическая необолочечная частица размером ~27–34 нм. Вирусный геном представлен одноцепочечной (+)РНК длиной ~7,2 т.п.н. РНК состоит из коротких 5’- и 3’- нетранслируемых участков (untranslated regions, UTRs), образующих «шпилечные» структуры из ~58–68 п.н. соответственно, а также 3 частично перекрывающихся открытых рамок считывания (ОРС) [6][9][10].

Многие виды обезьян рода макак (макак резусы (Macaca rhesus; Macaca mulatta)); яванские (Macaca fascicularis), индийские (Macaca radiata), тайванские (Macaca cyclopis) и японские (Macaca fuscata) макаки; макаки лапундеры (Macaca nemestrina)) чувствительны к ВГЕ [11–16]. Однако несмотря на то, что у этих животных обнаружены антитела к возбудителю, к настоящему времени имеются только 2 работы, посвящённые генотипированию этого вируса у обезьян. Первая из них – публикация H. Yamamoto с соавт., в которой представлены данные о длительной персистенции ВГЕ-инфекции у японских макак с выделением патогена. Последовательность изолированного штамма была зарегистрирована в GenBank (№ JQ026407), а её филогенетический анализ показал принадлежность к 3 генотипу ВГЕ [7]. В другой работе F. Yang с соавт. описано выделение вируса 4 генотипа от 11 макак резусов (GenBank № LC428039–49) [17]. На сегодняшний день для штаммов с генотипическими вариантами 3, 4, 7 и 8 доказана зоонозная передача человеку через заражённое мясо, кровь и молоко. Поэтому обезьяны, поступающие из-за рубежа (особенно из мест естественного обитания), несмотря на удовлетворительный соматический статус, могут представлять опасность как для окружающих животных, так и для контактирующих с ними людей.

Кроме того, импортированные обезьяны могут быть подвержены вирусным заболеваниям, распространённым среди рождённых в питомнике животных. В связи с этим определение специфических маркёров вирусных инфекций у таких особей является важным и необходимым этапом в период их содержания на карантине [14][16].

Целью настоящей работы явилось изучение серологических и молекулярно-генетических маркёров ВГЕ у низших обезьян Старого Света (мартышковые, Cercopithecoidea), импортированных из различных регионов мира в Адлерский приматологический центр.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе лаборатории инфекционных вирусов ФГБНУ «НИИ медицинской приматологии» Минобрнауки России (НИИ МП), а также лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова». В работе использованы сыворотки крови и фекальные образцы, собранные в период 2014–2018 гг. Всего исследовано 224 фекальных образца и 305 сывороток крови макак яванских, доставленных в питомник НИИ МП из вьетнамского питомника в 2015–2018 гг. Также подвергнуто исследованию 40 сывороток крови зеленых мартышек вервет (Chlorocebus pygerythrus), поступивших из мест естественного обитания (Танзания) в 2014 г., и 50 аналогичных сывороток макак яванских статуса SPF (specified pathogen free – свободные от специфицированной патогенной флоры) из Маврикия (2016 г.). Фекальные образцы собирали на 10, а сыворотки крови – на 23 сут после прибытия животных.

Антитела (АТ) к ВГЕ (анти-ВГЕ) определяли посредством иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью коммерческих тест-систем «ДС-ИФА-АНТИHЕV-G» и «ДС-ИФА-АНТИ-HЕV-М» (НПО «Диагностические системы», Россия). Они неоднократно испытывались в сравнительном аспекте при изучении иммуноглобулинов обезьян и признаны наиболее подходящими для выявления у них анти-ВГЕ АТ. Кроме того, результаты определения показателя оптической плотности (ОП) при длине волны 450 нм (ОП450) биоматериала макак яванских SPF свидетельствуют о том, что различие значения критической ОП (ОПкрит) для человека и представителей этого вида незначительно и количество положительных образцов достоверно. Данные ИФА учитывали на спектрофотометре ImmunoChem-2100 («Интермедика Сервис», США); полученные величины выражали в единицах ОП450.

Выявление РНК ВГЕ проводили методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с вырожденными праймерами к участку открытой рамки считывания 2 (ОРС2) вируса. Использовали следующие олигонуклеотиды: внешняя пара праймеров – 5’-AAY TAT GCM CAG TAC CGG GTT-G-3’ (прямой) и 5’-CCC TTA TCC TGC TGA GCA
TTC TC-3’ (обратный); внутренняя пара – 5’-GTY ATG YTY TGC ATA CAT GGC T-3’ (прямой) и 5’-AGC CGA CGA AAT YAA TTC TGT C-3’ (обратный). Первый раунд ПЦР выполняли совмещённо с ОТ, условия реакции были следующими: 42 °С – 1 ч, далее 5 мин – 94 °С (денатурация и инактивация фермента обратной транскриптазы), затем 35 циклов: 94 °С – 30 с, 45 °С – 30 с, 72 °С – 45 с, финальная элонгация 72 °С – 7 мин. Условия для второго раунда ПЦР – 35 циклов: 94 °С – 30 с, 45 °С – 30 с, 72 °С – 45 с, финальная элонгация 72 °С – 7 мин. Полученные ПЦР-продукты, соответствующие ВГЕ, определяли в 1,5% агарозном геле в Трис-боратном электродном буфере (ТВЕ). Величина продукта амплификации для ВГЕ составляла 350 п.н. Для подтверждения специфичности детекции РНК возбудителя и последующего филогенетического анализа выявленных его вариантов осуществляли прямое секвенирование амплифицированных фрагментов вирусного генома. Продукт ПЦР размером 350 п.н. вырезали из геля и выделяли из агарозы при помощи набора QIA Quick Gel Extraction kit («Qiagen», Германия). Определение нуклеотидной последовательности фрагмента проводили на автоматическом секвенаторе 3500 Genetic Analyzer («Applied Biosystems», США) с использованием набора «Big Dye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit» («ThermoFisher Scientific», США). Выравнивание всех нуклеотидных последовательностей ВГЕ выполняли с помощью программного обеспечения MEGA v7.0.18.

Полученные в результате экспериментов данные подвергали статистической обработке по общепринятым методикам в программе Microsoft Excel 2010. Обработка включала: определение средних показателей величин; вычисление среднего квадратического отклонения; расчёт 95% доверительного интервала (ДИ); выявление достоверности различий средних значений показателей в сравниваемых группах с применением точного теста χ2 (различия оценивали как достоверные при вероятности 95% – p ≤ 0,05).

Авторы подтверждают соблюдение институциональных и национальных стандартов по использованию лабораторных животных в соответствии с «Consensus Author Guidelines for Animal Use» (IAVES, 23 July 2010). Протокол исследования одобрен Этическим комитетом организации (Протокол № 135 от 25.05.2014).

Результаты

В таблице в сравнительном аспекте представлены суммарные данные, полученные при обследовании содержавшихся в карантине обезьян из различных регионов (Танзания, Маврикий, Вьетнам) на наличие маркёров ВГЕ-инфекции. Всего проверено 395 сывороток крови и 224 фекальных образца. Видно, что анти-ВГЕ класса G обнаружены у 40% животных, тогда как маркёры «свежей» (анти-ВГЕ IgМ) и острой (РНК вируса) инфекции определялись достоверно (p ≤ 0,05) реже (10,1 и 3,1% соответственно). Следует отметить, что индикаторы ВГ Е выявлены только среди импортированных из Вьетнама макак яванских, которые поступали в питомник отдельными партиями с 2015 по 2018 г. Всего обследовано 7 партий особей данного вида; серологические признаки ВГЕ-инфекции выявлены в 5 из 7 обследуемых групп. Анти-ВГЕ IgG обнаруживались с частотой от 45 до 68,5%, а средняя арифметическая величины реактивности положительных образцов была равной 1,377 ОП450. Доля высокореактивных сывороток (>1,000 ОП450) варьировала от 61 до 90% и в целом составила 84%.

Частота обнаружения маркёров вируса гепатита Е у обезьян, импортированных в питомник ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинской приматологии»
Detection of hepatitis E virus markers in monkeys imported into the apery of the FSBRI «Research Institute of Medical Primatology»


Примечание. * – число позитивных/число обследованных особей (% ± m); ** – среднее значение оптической плотности при длине волны 450 нм (ОП450) ± среднее арифметическое среднеквадратичного отклонения;ВГЕ – вирус гепатита Е; SPF – свободные от специфицированной патогенной флоры; н.и. – не исследованные.
Note. *number of positive/number of examined individuals (% ± m); ** mean value of optical density at 450 nm (OD450) ± arithmetic mean of standard deviation; HEV, hepatitis E virus; SPF, specified pathogen free; n.i. not investigated.

Частота выявления анти-ВГЕ IgМ была в 4 раза (10,1%) меньше (p ≤ 0,05) и также варьировала в группах от 7,5 до 43,2%. Высокореактивные сыворотки (в количестве 36,8%) обнаружены только у 1 партии животных, поступивших 11.05.2017. В остальных группах подобные сыворотки отсутствовали.

Особого внимания заслуживает факт выделения вирусной РНК, которая детектировалась в фекальных образцах 7 (3,1%) из 224 обследованных макак яванских (рисунок). Позитивные особи присутствовали в 2 группах обезьян, привезённых 11.05.2017 и 04.08.2017. В группе макак яванских, доставленных 11.05.2017, средний возраст составил 5,6 года (4,0–8,3). Анти-ВГЕ IgG имелись у 25 (56,8%), а анти-ВГЕ IgM – у 19 (43,2%) из 44 животных. РНК ВГЕ в этой группе детектирована у 2 (5,7%) из 35 особей. Средний возраст обезьян, импортированных 04.08.2017, был равен 1,7 года (0,7–2,6), а РНК вируса выявлена у 5 (11,9%) из 42 обследованных. Отсутствие проб сывороток крови в этой группе не позволило провести исследование на наличие серологических маркёров ВГЕ-инфекции.

ВГЕ-позитивные животные не имели каких-либо клинических симптомов заболевания и имели удовлетворительный общесоматический статус. Показатели общего анализа крови также были в пределах нормы.

На рисунке в качестве примера представлена электрофореграмма с результатами выявления РНК возбудителя у 3 макак яванских с номерами 44196 (образец № 2), 44217 (образец № 8) и 44226 (образец № 10).

Электрофореграмма с результатами выявления РНК вируса гепатита Е у обезьян, импортированных из Вьетнама.
К–– контрольный отрицательный образец;
К+– контрольный положительный образец;
М – маркёры молекулярных масс (сверху вниз: 1500, 1000, 900, 800, 700, 500, 400, 300, 200, 100 пар нуклеотидов); 1–11 – исследуемые образцы.
Примечание. Положительные образцы от яванских макак: № 2 (44196), № 8 (44217) и № 10 (44226).
Electrophoregram with the results of hepatitis E virus RNA detection in monkeys imported from Vietnam.
К–, negative control sample;
К+, positive control sample;
M, molecular weight markers (from top to bottom: 1500, 1000, 900, 800, 700, 500, 400, 300, 200, 100 base pairs); 1–11, tested samples.
Note. Positive samples from cynomolgus monkeys: # 2 (44196), # 8 (44217), and # 10 (44226).

Специфичность детекции РНК ВГЕ всех 7 положительных образцов подтверждена прямым секвенированием амплифицированных фрагментов ОРС1 и ОРС2 величиной 711 и 273 п.н. соответственно. Поиск гомологов заданной последовательности нуклеотидов BLAST (basic local alignment search tool) в базе данных NSBI (National Center for Biotechnology Information) подтвердил принадлежность данных образцов к участкам генома ВГЕ ОРС1 и ОРС2. Филогенетический анализ нуклеотидных фрагментов показал, что 7 последовательностей обнаруженных у обезьян ВГЕ принадлежат к 4 генотипу. Все последовательности вируса, выделенные от макак яванских, были депонированы в GenBank (№ MK604188–94 для ОРС1 и № MG387126–28, MG590378–81 для ОРС2).

Обсуждение

В настоящей работе нами охарактеризовано наличие серологических и молекулярно-генетических маркёров ВГЕ у обезьян, импортированных из Вьетнама. Полученные результаты свидетельствуют о высокой частоте (51,8%) обнаружения АТ класса G к ВГЕ-инфекции среди 5 обследованных групп животных. Вместе с тем IgM-антитела выявлялись достоверно (p ≤ 0,05) реже – у 10,1% особей. Это подтверждает литературные данные, согласно которым анти-ВГЕ обнаруживались только у представителей рода макак [7][17], а также результаты серологического мониторинга возбудителя среди обезьян Адлерского питомника, регулярно проводимого с 1999 г.; до настоящего времени автохтонных ВГЕ-изолятов не выявлено [14][18].

При изучении молекулярно-генетических маркёров ВГЕ-инфекции у 7 поступивших из Вьетнама макак яванских (3,1%) нами обнаружена РНК вируса, а все последовательности принадлежали к 4 генотипу. Согласно имеющейся информации это первый зарегистрированный случай инфекции, вызванной ВГЕ4, у особей рассматриваемого вида. Кроме того, все автохтонные последовательности вируса из России принадлежат к генотипу 3; единственный обнаруженный в РФ штамм ВГЕ-4 был импортирован с территории острова Корсика (Франция) в 2012 г. [19].

Ранее нами также проведён дополнительный филодинамический анализ, в соответствии с которым средний возраст вирусных последовательностей, выделенных от макак яванских, составил 5,2 года (ДИ 3,47–10,15). Это заставляет предположить, что ВГЕ-инфекция не явилась результатом распространения от одного источника инфекции, а, вероятнее всего, стабильно циркулирует среди представителей данного вида [20][21].

Заключение

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что обезьяны (в частности, макаки яванские) могут служить естественным резервуаром ВГЕ генотипа 4. Указанный факт требует присутствия эпидемиологической настороженности и проведения в ряде ситуаций (в том числе при содержании этих животных, импортированных из естественных мест обитания, в условиях питомника) соответствующего комплекса противоэпидемических мероприятий.

×

Об авторах

Д. И. Догадов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинской приматологии» Министерства науки и высшего образования (Минобрнауки) России

Автор, ответственный за переписку.
Email: dima_loko86@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1596-0509

Догадов Дмитрий Игоревич, канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории инфекционных вирусов.

354376, Сочи

Россия

Л. И. Корзая

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинской приматологии» Министерства науки и высшего образования (Минобрнауки) России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-2259-5773

354376, Сочи

Россия

К. К. Кюрегян

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-3599-117X

105064, Москва
125993, Москва

Россия

А. А. Карлсен

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-6013-7768

105064, Москва
125993, Москва

Россия

М. И. Михайлов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-6636-6801

105064, Москва
125993, Москва

Россия

Список литературы

  1. Bradley D.W. Enterically-transmitted non-A, non-B hepatitis. Br. Med. Bull. 1990; 46(2): 442–61. https://doi.org/10.1093/ oxfordjournals.bmb.a072409
  2. Matsuda H., Okada K., Takahashi K., Mishiro S. Severe hepatitis E virus infection after ingestion of uncooked liver from a wild boar. J. Infect. Dis. 2003; 188(6): 944. https://doi.org/10.1086/378074
  3. Spina A., Lenglet A., Beversluis D., de Jong M., Vernier L., Spencer C., et al. A large outbreak of Hepatitis E virus genotype 1 infection in an urban setting in Chad likely linked to household level transmission factors, 2016–2017. PLoS One. 2017; 12(11): 1–12. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0188240
  4. Wang Y., Ling R., Erker J.C., Zhang H., Li H., Desai S., et al. A divergent genotype of hepatitis E virus in Chinese patients with acute hepatitis. J. Gen. Virol. 1999; 80(1): 169–77. https://doi. org/10.1099/0022-1317-80-1-169
  5. Smith D.B., Simmonds P., Izopet J., Oliveira-Filho E.F., Ulrich R.G., Johne R., et al. Proposed reference sequences for hepatitis E virus subtypes. J. Gen. Virol. 2016; 97(3): 537–42. https://doi. org/10.1099/jgv.0.000393
  6. Nan Y., Zhang Y.J. Molecular biology and infection of Hepatitis E virus. Front. Microbiol. 2016; (7): 1419. https://doi.org/10.3389/ fmicb.2016.01419
  7. Yamamoto H., Suzuki J., Matsuda A., Ishida T., Ami Y., Suzaki Y., et al. Hepatitis E Virus Outbreak in Monkey Facility, Japan. Emerg. Infect. Dis. 2012; 18(12): 2032–4. https://doi.org/10.3201/eid1812.120884
  8. Sridhar S., Teng J.L.L., Chiu T.H., Lau S.K.P., Woo P.C.Y. Hepatitis E virus genotypes and evolution: emergence of camel hepatitis E variants. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18(4): 1–19. https://doi.org/10.3390/ ijms18040869
  9. Mushahwar I.K. Hepatitis E virus: molecular virology, clinical features, diagnosis, transmission, epidemiology, and prevention. J. Med. Virol. 2008; 80(4): 646–58. https://doi.org/10.1002/jmv.21116
  10. Guu T.S.Y., Liub Z., Ye Q., Mata D.A., Li K., Yin C., et al. Structure of the hepatitis E virus-like particle suggests mechanisms for virus assembly and receptor binding. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106(31): 12992–7. https://doi.org/10.1073/pnas.0904848106
  11. Hirano M., Ding X., Li T.C., Takeda N., Kawabata H., Koizumi N., et al. Evidence for widespread infection of hepatitis E virus among wild rats in Japan. Hepatol. Res. 2003; 27(1): 1–5. https://doi. org/10.3201/eid1808.120070
  12. Purcell R.H., Emerson S.U. Animal models of hepatitis A and E. ILAR J. 2001; 42(2): 161–77. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a031815
  13. Yamamoto H., Li T.C., Koshimoto C., Ito K., Kita M., Miyashita N., et al. Serological evidence for hepatitis E virus infection in laboratory monkeys and pigs in animal facilities in Japan. Exp. Anim. 2008; 57(4): 367–76. https://doi.org/10.1538/expanim.57.367
  14. Корзая Л.И., Кебурия В.В., Догадов Д.И., Лапин Б.А., Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Маркёры гепатита Е у населения Большого Сочи и обезьян Адлерского приматологического центра. Вопросы вирусологии. 2016; 61(4): 176–80. https://doi. org/10.18821/0507-4088-2016-61-4-176-180
  15. Huang F., Yu W., Hua X., Jing S., Zeng W., He Z. Seroepidemiology and molecular characterization of Hepatitis E virus in Macaca Mulatta from a village in Yunnan, China, where infection with this virus is endemic. Hepat. Mon. 2011; 11(9): 745–9. https://doi. org/10.5812/kowsar.1735143X.730
  16. Корзая Л.И., Лапин Б.А., Кебурия В.В., Лазарева И.Я. Частота выявления антител к вирусу гепатита Е у обслуживающего персонала и у макак Адлерского питомника обезьян. Вопросы вирусологии. 2007; 52(1): 36–40.
  17. Yang F., Duan S., Guo Y., Li Y., Yoshizaki S., Takeda N., et al. Current status of hepatitis E virus infection at a rhesus monkey farm in China. Vet. Microbiol. 2019; 230: 244–8. https://doi. org/10.1016/j.vetmic.2019.01.021
  18. Корзая Л.И., Кебурия В.В., Гончаренко А.М., Догадов Д.И., Лапин Б.А. Маркёры вирусных инфекций у лабораторных приматов. В кн.: Материалы второй международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты медицинской приматологии». Сочи; 2011: 79–88.
  19. Михайлов М.И., Малинникова Е.Ю., Кюрегян К.К., Исаева О.В. Случай завоза вируса гепатита Е 4 генотипа в Россию. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2016; 93(3): 64–9. https://doi.org/10.36233/0372-9311-2016-3-64-69
  20. Dogadov D.I., Korzaya L.I., Kyuregyan K.K., Karlsen A.A., Kichatova V.S., Potemkin I.A., et al. Natural infection of captive cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) with hepatitis E virus genotype 4. Arch. Virol. 2019; 164(10): 2515–8. https://doi. org/10.1007/s00705-019-04337-3
  21. Михайлов М.И., Кюрегян К.К., Малинникова Е.Ю., Исаева О.В., Карлсен А.А., Потёмкин И.А., и др. Вирусные гепатиты: прогнозы и проблемы. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2019; 9(1): 71–80. https://doi.org/10.18565/ epidem.2019.9.1.71-80

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Догадов Д.И., Корзая Л.И., Кюрегян К.К., Карлсен А.А., Михайлов М.И., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-77676 от 29.01.2020.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах