Герпесвирусные инфекции и иммунологические нарушения при различных стадиях когнитивных расстройств альцгеймеровского типа

Полный текст

Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) – мультифакториальное заболевание, приводящее к прогрессирующему снижению памяти, зрительно-пространственных функций, эмоциональным и личностным изменениям. В большинстве случаев его симптомы развиваются у лиц >65 лет. Деменция при БА в настоящее время рассматривается как конечный этап длительно прогрессирующего нейродегенеративного поражения мозга; эффективные методы лечения при этом отсутствуют. Доклиническая стадия может длиться до 25 лет и характеризуется ускоренной по сравнению с возрастной нормой гибелью нейронов. Признаки БА начинают проявляться после утраты 75–85% их общего количества. Примерно у половины больных до начала деменции развивается синдром мягкого когнитивного снижения (amnestic mild cognitive impairment, aMCI) амнестического типа. В этих случаях сохраняются бытовая независимость и способность выполнять профессиональные функции, однако сам пациент и/или его близкие отмечают ухудшение когнитивного статуса, подтверждаемое при нейропсихологическом обследовании. При aMCI риск развития деменции составляет 10–15% на протяжении 1 года [1]. С учётом этих данных весьма актуален поиск путей её профилактики у таких лиц: терапия, которая позволила бы отложить развитие БА на 5-летний срок, может привести к уменьшению числа страдающих деменцией на 2,5 млн человек только в США [2]. Кроме того, большое значение имеет разработка методов прогноза когнитивных расстройств, лежащих в основе aMCI. В связи с этим широко изучается патогенез данного синдрома с акцентом на установление экзо- и эндогенных воздействий, влияющих на его прогрессирование [2].

Ранее нами и другими авторами была обнаружена связь уровней маркёров системного воспаления и активации гуморального иммунитета с тяжестью когнитивных изменений альцгеймеровского типа и риском прогрессирования aMCI [3][4][5]. Представляется важным исследование факторов, обусловливающих иммунологические нарушения и системный воспалительный ответ у таких больных. Существует гипотеза, что в развитии и поддержании воспалительной реакции в латентном периоде нейродегенеративных заболеваний существенную роль могут играть инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, в том числе герпесвирусами [6–11]. Представители этой группы, включая вирус простого герпеса 1 типа (HSV-1, или HHV-1), герпесвирус человека 6 типа (HHV-6), вирус Эпштейна–Барр (EBV), цитомегаловирус (CMV), обладают тропизмом к нервной ткани и способны проникать в головной мозг. В отдельных работах показано, что они с повышенной частотой обнаруживаются в мозговых тканях больных БА [12, 13]. Даже латентное присутствие указанных инфекционных агентов активирует клетки микроглии (макрофаги, или иммунные клетки мозга), которые за счёт секреции провоспалительных цитокинов и других медиаторов вызывают окислительный стресс, повреждение и воспалительную реакцию [14–16]. В то же время до сих пор не проводились сравнительные исследования частоты выявления герпесвирусов и уровней вирусной нагрузки в слюне при БА различной тяжести и aMCI. Практически не изучалась и возможная взаимосвязь ГВИ с клиническим течением когнитивных расстройств альцгеймеровского типа.

Целью настоящей работы было получение новых сведений о возможной роли герпесвирусов в развитии и прогрессировании указанных нарушений когнитивного характера. В число задач исследования входило изучение маркёров ГВИ в группах больных aMCI и БА, связи данных вирусных поражений как с характером и выраженностью иммунологических изменений, так и со стадией заболевания. Для этого определяли частоту выявления ДНК герпесвирусов (EBV, CMV, герпесвирусы человека 6 и 7 типов (HHV-6, HHV-7)), уровни вирусной нагрузки, серологические маркёры ГВИ (HHV-1- и CMV-инфекций). Иммунологические исследования включали оценку содержания основных про- и противовоспалительных цитокинов, показателей гуморального и клеточного иммунитета.

Материал и методы

В исследование вошли 100 пациентов с диагнозом aMCI (54–84 года, средний возраст 72,6 ± 4,6 лет), 45 больных с БА (64–86 лет, средний возраст 74,3 ± 5,7 лет; из них 17 с начальной, 12 с умеренной и 16 – с тяжёлой стадией деменции). Также обследованы 40 человек контрольной группы без когнитивных расстройств, сопоставимые по возрасту и полу с основной группой. Критериями включения были способность пациента подписать и датировать форму информированного согласия либо присутствие законного представителя пациента, уполномоченного выполнить указанные действия; возраст ≥40 лет; диагноз БА в соответствии с критериями NINCDS/ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) и количество баллов по шкале минимальной оценки психического статуса (MiniMental State Examination, MMSE) ≤26 либо диагноз aMCI соответственно операциональным критериям MCI в сочетании с оценкой по шкале MMSE ≥27 баллов; оценка по шкале Хачински ≤4; оценка по гериатрической шкале депрессии ≤10. У пациентов отсутствовали острые инфекционные заболевания, острые воспалительные процессы в полости рта и повреждения её слизистой оболочки. Участники и их родственники были предварительно ознакомлены с исследовательским протоколом и подписали форму добровольного информированного согласия. Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр психического здоровья». Всем включённым в протокол проводились общеклиническое обследование, оценка когнитивных функций с использованием нейропсихологических шкал, забор слюны и крови.

Для определения в сыворотке крови пациентов концентраций цитокинов (интерлейкины IL-1β, -8, -10, фактор некроза опухоли α – TNF-α) (ООО «Цитокин», Россия), маркёра острой фазы С-реактивного белка (ООО «Хема», Россия), циркулирующих иммунных комплексов (ООО «Хема»), общего иммуноглобулина G (IgG) (ООО «Хема»), антител (АТ) класса IgG к HHV-1 («Bender MedSystems», Австрия) и CMV («RADIM», Италия) использовали метод иммуноферментного анализа (ИФА). С целью изучения показателей клеточного иммунитета применяли методику проточной многоцветной цитометрии (моноклональные АТ для иммунофенотипирования («Becton Dickinson», США) к антигенам дифференцировки CD45, CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56, HLA-DR).

Выявление и количественное определение ДНК лимфотропных вирусов герпетической группы – HHV-6, HHV-7, EBV, CMV – осуществляли посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени. Использовали комплект реагентов для экстракции нуклеиновых кислот из клинического материала «АмплиПрайм РИБО-преп» («АмплиСенс», Россия), гемолитик («АмплиСенс»), набор реагентов для выявления и количественного определения ДНК EBV, CMV и HHV-6 в клиническом материале «АмплиСенс EBV/CMV/HHV6-cкринFL» («АмплиСенс»), а также аналогичный набор реагентов для детекции/количественного определения указанной методикой ДНК HHV-7 «АмплиСенс HHV7-скрин/монитор-FL» («АмплиСенс»). Данные комплекты реагентов разработаны в ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора по ТУ 9398-095- 01897593-2012 и имеют регистрационное удостоверение (РУ) на медицинское изделие от 18.10.2019 № ФСР 2010/09502.

В ходе эксперимента выполнялись два этапа: амплификация участков вирусной ДНК и гибридизационно-флуоресцентная детекция, производившаяся непосредственно в ходе ПЦР. С полученными ДНК-пробами проводилась реакция амплификации фрагмента нуклеиновой кислоты возбудителя при помощи специфичных к данному участку её молекулы праймеров и фермента Taq-полимеразы. В составе реакционной смеси присутствовали флуоресцентно меченные олигонуклеотидные зонды, которые гибридизовались с комплементарным участком амплифицируемой ДНК-мишени, в результате чего интенсивность флуоресценции нарастала. При экстракции ДНК из содержащего клетки клинического материала происходила амплификация участка генома человека (фрагмент β-глобинового гена (ВКО Glob) – эндогенный внутренний контрольный образец), что позволило контролировать этапы ПЦР-исследования (экстракцию ДНК и проведение ПЦР) с оценкой адекватности взятия материала и его хранения. Полученные данные (кривые накопления флуоресцентного сигнала) анализировались с помощью программного обеспечения используемого прибора Rotor-Gene Q («Qiagen», Германия). Результат амплификации по каналу считался положительным, если кривая флуоресценции имела типичный для ПЦР в режиме реального времени S-образный вид и однократно пересекалась с пороговой линией в области достоверного прироста флуоресценции. На основании известных значений содержания ДНК в стандартных образцах (калибраторах) программным обеспечением прибора выполнялся автоматический расчёт концентрации ДНК вирусов в исследуемых пробах на единицу объёма и/или на заданное количество клеток.

В соответствии с методическими рекомендациями производителя к используемым наборам реагентов расчёт концентрации ДНК на 1 мл образца слюны (КПДНК) осуществлялся по формуле:

КПДНК = КДНК × 100 (копий/мл), (1)

где КДНК – количество копий нуклеиновой кислоты вируса в пробе ДНК.

Образцы слюны пациентов забирались согласно методическим рекомендациям «Взятие, транспортировка, хранение клинического материала для ПЦР-диагностики», разработанным в ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. Перед получением биоматериала проводили 3-кратное полоскание полости рта физиологическим раствором. Слюну забирали в количестве не менее 1,0 мл в одноразовые стерильные пластиковые пробирки, которые плотно закрывали крышкой.

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартных пакетов прикладных программ Excel (Microsoft 2010) и STATISTICA 10 (StatSoft 2010). Размер выборки определяли на основании статистической мощности, достаточной для получения достоверных межгрупповых различий. Средние значения количественных показателей по группам представляли как M ± 95% доверительный интервал. Проверку распределения на нормальность осуществляли с помощью критерия Шапиро– Уилкса. В случаях, когда распределение достоверно отличалось от нормального, выполняли логарифмическую трансформацию данных. Достоверность различий количественных показателей между группами определяли посредством Т-критерия Стьюдента; корреляции оценивали при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rs). Различия считали статистически достоверными при р <0,05.

Результаты

Частота выявления герпесвирусов у пациентов с когнитивными расстройствами альцгеймеровского типа

В результате количественного определения генетического материала герпесвирусов в слюне пациентов обнаружено, что частота обнаружения и уровни ДНК EBV у пациентов с aMCI и с БА в стадии деменции достоверно превышают эти показатели для контрольной группы (рис. 1, 2). Так, средний уровень ДНК EBV при когнитивных расстройствах альцгеймеровского типа был выше по сравнению с группой контроля более чем на порядок. В то же время межгрупповая частота выявления в слюне нуклеиновых кислот других герпесвирусов (HHV-6, HHV-7 и CMV) достоверно не различалась; не выявлено отличий и по среднему значению содержания ДНК этих инфекционных агентов в слюне (рис. 2).

Взаимосвязь между EBV-инфекцией с высокой вирусной нагрузкой и иммунологическими показателями при мягком когнитивном снижении амнестического типа

В ходе предыдущих исследований нами обнаружена иммунологическая неоднородность синдрома aMCI и охарактеризованы его иммунологические варианты (таблица). Выявлено неблагоприятное прогностическое значение роста содержания медиаторов системного воспаления с сопутствующим снижением общего IgG [17]. С учётом этих данных, а также повышенной частоты обнаружения EBV при aMCI, проанализирована связь между EBV-инфекцией с высокой вирусной нагрузкой и иммунологическими расстройствами у пациентов. В качестве критерия использовался (принимая во внимание предыдущие данные авторов) уровень ДНК вируса >10 000 копий/ мл в слюне и/или >500 копий/106 клеток в крови [18].

Показатели иммунного статуса в зависимости от наличия системного воспаления и уровня IgG у больных aMCI
The immunity parameters depending on the presence of systemic inflammation and on IgG levels in the patients with aMCI

Примечание. * – достоверные (p <0,05) различия с контрольной группой.
Note. * – significant (p <0.05) differences with the control group.

Результаты показали, что связь EBV-инфекции с параметрами иммунитета была различной в зависимости от иммунологического варианта рассматриваемого синдрома. В частности, у больных aMCI с системным воспалением (повышение содержания С-реактивного белка >5 мг/л в сочетании с увеличением концентрации ≥2 провоспалительных цитокинов: IL-1β, IL-8, TNF-α) и уровнем общего IgG >10 г/л (29 больных из 100) активная EBV-инфекция (8 человек из 29) ассоциировалась со сниженным количеством CD3–CD16+CD56+ NK-клеток (8,27 ± 1,96%, в контрольной группе – 17,9 ± 5,62%; p <0,05). В то же время среди этих пациентов имела место тенденция к росту уровня CD3+CD8+ T-клеток (Т-цитотоксические лимфоциты) до 28,07 ± 2,24% (при отсутствии активной инфекции указанным агентом – 22,17 ± 1,7%, контроль – 26,5 ± 2,4%), а также повышалось по сравнению с контролем количество CD3+CD16+CD56+ TNK-клеток (p <0,05) (рис. 3). Выявленные изменения могли быть связаны с ответом на инфицирование вирусом, при этом отмечалось преобладание активации приобретённых механизмов противовирусного ответа с некоторыми признаками снижения активации врождённых путей. Эти проявления возможного дисбаланса противовирусного ответа требуют дальнейшего изучения.

В подгруппе пациентов с aMCI, имевших признаки системного воспалительного ответа и показатель IgG <10 г/л (37 участников из 100), активная EBV-инфекция (14 больных из 37) была ассоциирована со снижением содержания CD3+CD8+ T-цитотоксических клеток до 16,07 ± 2,47% (норма 26,5 ± 2,4%; p <0,05) при повышенном уровне NK-клеток и нормальном – TNK-клеток (рис. 4). Это означает, что у данной категории преобладало действие врождённых механизмов противовирусного иммунитета без выраженных признаков активации адаптивных путей противовирусной защиты.

Таким образом, среди страдающих aMCI (66 из 100) с признаками системного воспаления EBV-инфекция с высокой вирусной нагрузкой сопровождалась дисбалансом активации клеточных иммунных реакций. Не исключено, что инфицирование этим возбудителем может служить одним из факторов, поддерживающих прогностически неблагоприятные иммунологические нарушения у больных.

У пациентов с aMCI без выраженных признаков системного воспаления (34 больных из 100) активная EBV-инфекция (15 больных из 34) ассоциировалась с повышением уровня одного из важнейших провоспалительных цитокинов – TNF-α выше контрольных значений, при этом связи с концентрацией других изучавшихся цитокинов и выраженностью показателей иммунитета не выявлено (рис. 5). Отсутствие комплекса проявлений системного воспалительного ответа в данной подгруппе независимо от уровня герпесвирусной нагрузки в слюне требует изучения возможных генетических факторов, хронических бактериальных инфекций и иных причин, способных влиять на выраженность реакций системного воспаления.

В целом с учётом иммуносупрессорных свойств EBV и его способности активировать транскрипционный фактор NF-κB, индуцируя системную воспалительную реакцию, результаты указывают на возможную связь EBV-инфекции с развитием иммунологических нарушений у больных с aMCI.

Серологические маркеры вирусных инфекций при различных стадиях когнитивных расстройств альцгеймеровского типа

В ходе исследования уровня серологических маркёров вирусных инфекций при aMCI и БА выявлено, что уровень IgG к CMV был значимо выше у больных БА на стадии мягкой деменции, чем в контрольной группе. При умеренной её выраженности отмечалась лишь тенденция к росту этого показателя, не достигавшая достоверности. В случаях же тяжёлой деменции значимых изменений содержания анти-CMV IgG не было (рис. 6). С учётом литературных данных о неблагоприятном влиянии CMV на процессы старения и нейродегенерацию полученные результаты могут указывать на особую роль CMV-инфекции на этапе перехода от мягкого когнитивного снижения к собственно дементному состоянию.

В то же время значимого изменения уровня антител IgG к HSV при aMCI и БА не обнаружено, несмотря на то что имела место тенденция к увеличению данного показателя при БА на всех стадиях деменции.

Таким образом, в данном исследовании установлены повышенная частота обнаружения EBV в слюне и более высокий уровень ДНК этого вируса в слюне при когнитивных нарушениях альцгеймеровского типа по сравнению с контрольной группой. Выявлена связь между наличием активной EBV-инфекции и изменениями иммунологических показателей у имеющих aMCI. Кроме того, обнаружено, что уровень IgG к CMV связан со стадией когнитивных расстройств альцгеймеровского типа.

Обсуждение

Полученные результаты указывают на возможную роль ГВИ, вызываемых EBV и CMV, в развитии иммунологических изменений при мягком когнитивном снижении и в прогрессировании когнитивных расстройств альцгеймеровского типа.

В порядке оценки значимости выявленных различий частоты обнаружения ДНК EBV у больных БА по сравнению с таковой в группе контроля необходимо отметить, что несмотря на практически 100%-ную инфицированность EBV среди взрослых, количество выделяемой со слюной нуклеиновой кислоты вируса может быть недостаточным для детекции набором «АмплиСенс EBV/CMV/HHV6-cкрин-FL», аналитическая чувствительность которого при исследовании этих биологических образцов составляет 400 копий ДНК/мл. Таким образом, различия в частоте выявления ДНК данного патогена в слюне могли быть обусловлены наличием её уровней, не достигающих минимального порога определения у части обследованных.

Влияние вирусных инфекций на развитие когнитивных расстройств альцгеймеровского типа изучается достаточно давно, однако бо́льшая часть имеющихся данных относится к вирусу простого герпеса 1 типа (HHV-1). Доказательства связи вызванной им инфекции с БА исследуются на протяжении примерно 30 лет. Отмечено, что при герпесвирусном энцефалите, вызываемом HHV-1, поражаются те же области мозга, что и при БА [19]. Позже установлено, что при большой длительности инфекции возбудитель способен проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и с вероятностью более 50% выявляется при аутопсийном исследовании мозга лиц >45 лет [20]. При этом инфекционный агент обнаруживается главным образом в височных и лобных долях (наиболее поражаемых при БА) [21]; именно эти области вовлекаются в процесс и при остром герпесвирусном энцефалите. Кроме того, АТ к HHV-1 находят в ликворе большинства пожилых людей – как здоровых, так и страдающих БА. В тканях же мозга более молодых лиц и детей вирус и АТ к нему, как правило, не выявляются. Вероятно, возможность проникновения HHV-1 через ГЭБ определяется эффективностью иммунного ответа индивидуума [20]. С использованием ПЦР in situ и ИФА с окраской на β-амилоид показано, что 90% амилоидных бляшек у больных БА и 80% у здоровых содержат ДНК HHV-1. При этом в группе больных БА в бляшках локализуется 72% всей обнаруживаемой в мозге нуклеиновой кислоты вируса, а среди здоровых того же возраста – 24% [22]. Подобные данные свидетельствуют о вероятном участии HHV-1 в образовании амилоидных бляшек и нейрональном повреждении при рассматриваемой нозологической форме.

В экспериментах отмечена связь активности инфекции HHV-1 и риска развития БА. Так, у лиц с aMCI зарегистрировано повышение уровня авидности АТ IgG к этому возбудителю по сравнению со здоровыми добровольцами и страдающими БА. Наличие указанного феномена у инфицированных служит маркёром реактивации HHV-1-инфекции. Таким образом, описанный механизм может выступать патогенетическим фактором на ранних этапах развития заболевания [23]. По данным других авторов, наблюдавших в течение 12 лет за 512 пожилыми добровольцами с нормальными на момент начала исследования когнитивными функциями, среди заболевших БА (77 человек) чаще отмечалась серопозитивность по АТ IgM к HHV-1 (отношение шансов, ОШ = 2,55), что может указывать на патогенетическую роль как первичной HHV-1-инфекции, так и возможной её реактивации [7].

Работ, изучающих значение других герпесвирусов в качестве факторов риска при БА, значительно меньше, чем для HHV-1. Однако относительно EBV, CMV и HHV-6 получены некоторые сведения, которые могут свидетельствовать о такой роли. Показано, что ДНК HHV-6 достоверно чаще обнаруживается в мозге имевших БА, чем у здоровых. Более чем в половине случаев в мозговых тканях больных удаётся выявить как HHV-6, так и HHV-1. Однако данных о взаимосвязи между наличием аллеля ApoEε4 (наиболее значимый генетический фактор риска спорадической БА) и частотой обнаружения в мозге больных генетического материала HHV-6 к настоящему времени нет. В одной из работ АТ к этому вирусу были детектированы в спинномозговой жидкости у 22% имеющих БА, но не выявлялись в контрольной группе [20]. Большой интерес представляют результаты, согласно которым при БА повышена вероятность обнаружения ДНК EBV и HHV-6 в ядрах лейкоцитов крови [6]. Кроме того, в когортном исследовании, продолжавшемся 5 лет и включавшем 164 пожилых добровольцев с изначально нормальными когнитивными функциями, вероятность нахождения нуклеиновой кислоты EBV и/или HHV-6 в лейкоцитарных ядрах при начале исследования была значимо выше среди участников, у которых на протяжении 5-летнего периода развилась БА. С повышенным риском заболевания в этой работе ассоциировалась и серопозитивность в отношении IgG, специфичных к EBV либо к HHV-6 [6].

Существуют определённые свидетельства возможного значения CMV в патогенезе БА. Так, повышение уровня в плазме крови неоптерина (продукта катаболизма гуанозинтрифосфата), синтезирующегося макрофагами в качестве антимикробного агента, является неспецифическим маркёром активной вирусной инфекции. В нескольких исследованиях показано, что неоптерин может служить индикатором острой CMV-инфекции. У больных с БА содержание этого вещества коррелирует с уровнем АТ IgM к CMV и степенью когнитивного снижения, что косвенно свидетельствует о роли последнего в прогрессировании БА [8]. Имеются также сведения, что при БА выявляется ассоциация между обнаружением АТ IgG к CMV и IgG к HHV-1. Надо отметить, что среди CMV-позитивных лиц с рассматриваемой патологией вероятность выявления анти-HHV-1 IgG повышена в отличие от контрольной группы [24]. Эти данные указывают на то, что в патогенезе БА может играть роль ассоциация герпесвирусов CMV и HHV-1. Следует подчеркнуть, что в обсуждаемой работе [24] различий между группами исследования и контроля по уровню АТ к CMV обнаружено не было, что не соответствует полученным нами результатам. Противоречие может быть обусловлено тем обстоятельством, что авторами не проводилось разделение участников в зависимости от стадии деменции [24]. Так, по нашим данным, несмотря на повышение при начальных её проявлениях, у больных с тяжёлой деменцией наблюдалась тенденция к снижению уровня IgG к CMV, что могло быть связано с более низким общим уровнем продукции IgG у данной категории пациентов [3]. Отсутствие же согласно итогам нашей работы различий по уровню IgG к HHV-1 на разных стадиях когнитивных расстройств не противоречит литературным данным, в соответствии с которыми развитие БА сопровождается ростом содержания IgM к этому возбудителю. Указанный факт подтверждает значение острой HHV-1-инфекции либо её обострений в патогенезе болезни [7].

Заключение

Анализ данных литературы свидетельствует о наличии доказательств связи инфицирования ЦНС HHV-1 с прогрессированием БА и негативного влияния активной HHV-1-инфекции на вероятность её развития. Значительно меньше изучена связь EBV, CMV, HHV-6 и HHV-7 с риском этого заболевания. Кроме того, крайне недостаточно изучено по литературным данным влияние ГВИ на показатели системного иммунитета при когнитивных расстройствах альцгеймеровского типа, хотя известно об иммунотропных эффектах герпесвирусов, а также об изменениях иммунологических параметров на фоне aMCI и БА.

Нами впервые получены данные о повышенной частоте выявления EBV в слюне и более высоких уровнях ДНК этого возбудителя в слюне при aMCI и БА, а также о связи EBV-инфекции с выраженностью и характером расстройств системы иммунитета при различных (в том числе ассоциированных с повышенным риском прогрессирования когнитивных нарушений) иммунологических вариантах синдрома aMCI. Выявлено повышение концентрации IgG к CMV при БА в стадии мягкой деменции. Результаты указывают на возможную роль ГВИ, вызываемых EBV и CMV, в развитии иммунологических изменений при мягком когнитивном снижении и прогрессировании когнитивных расстройств альцгеймеровского типа. Полученные данные могут быть важны для разработки методов прогнозирования течения БА, в том числе на её додементной стадии, и подходов к индивидуализированному лечению и профилактике.

Об авторах

С. А. Крынский

НИЦ «Курчатовский Институт»

Автор, ответственный за переписку.
Email: srgkr002@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4328-865X

Крынский Сергей Андреевич, кандидат медицинских наук, научный сотрудник. SPIN: 4465-0413

123182, Москва
+7(499)1969539

Россия

И. К. Малашенкова

НИЦ «Курчатовский Институт»; ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства»

Email: malashenkova.irina@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3604-9098

Малашенкова Ирина Константиновна, кандидат медицинских наук, начальник лаборатории молекулярной иммунологии и вирусологии. SPIN: 4205-6010

123182, Москва
119435, Москва
8(916)935-73-09

Россия

Д. П. Огурцов

НИЦ «Курчатовский Институт»; ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства»

Email: ogurtsovdp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0257-4713

Огурцов Даниил Павлович, кандидат медицинских наук, научный сотрудник. SPIN: 7288-1161

123182, Москва
119435, Москва
+7(499)1969539

Россия

Н. А. Хайлов

НИЦ «Курчатовский Институт»

Email: nik_khailov@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3693-285X

Хайлов Никита Анатольевич, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник. SPIN: 7926-9505

123182, Москва
+7(499)1969539

Россия

Е. И. Чекулаева

НИЦ «Курчатовский Институт»

Email: chekulaevakatarina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2559-2132

Чекулаева Екатерина Игоревна, младший научный сотрудник

123182, Москва
+7(499)1969539

Россия

О. Ю. Шипулина

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: olga.shipulina@pcr.ru
ORCID iD: 0000-0003-4679-6772

Шипулина Ольга Юрьевна, кандидат медицинских наук, руководитель лаборатории молекулярных методов диагностики. SPIN: 9235-1239

111123, Москва
+7(495)9749646

Россия

Е. В. Пономарёва

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Email: elena-pon@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2835-5706

Пономарева Елена Валерьевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник. SPIN: 3933-6900

115522, Москва
+7 (495)1090393

Россия

С. И. Гаврилова

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Email: sigavrilova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6683-0240

Гаврилова Светлана Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом гериатрической психиатрии. Author ID: 113647

115522, Москва
+7 (495)1090393

Россия

Н. А. Дидковский

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства»

Email: didkovskinic@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6567-5998

Дидковский Николай Антонович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической иммунологии. SPIN: 6146-5134

119435, Москва
+7(499)2467721

Россия

Б. М. Величковский

НИЦ «Курчатовский Институт»

Email: Boris.Velichkovsky@tu-dresden.de
ORCID iD: 0000-0001-7823-0605

Величковский Борис Митрофанович, доктор психологических наук, профессор, главный научный сотрудник

123182, Москва
+7(499)1969539

Россия

Список литературы

Дополнительные файлы