The role of herpesviruses in development of diseases of the urogenital tract and infertility in women

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

This review presents the data on the spreading of all known human herpesviruses (НHVs) in female urogenital tract. According to the WHO almost 500 million people worldwide suffer from genital infection caused by НHVs. НHVs were detected in various inflammatory diseases of female upper and lower genital tract (vaginitis and cervicitis), in extrauterine pregnancy (in fallopian tubes), in infertility (cervical channel, endometrium and ovaries). Herpes simplex virus 1 (HSV‑1) was identified for the first time in oocytes after failed in vitro fertilization (IVF). НHVs produce negative effect on the entire reproductive process from conception to childbirth. It was established that HSV, cytomegalovirus (CMV) and human herpesvirus 6 (HHV-6) markedly increase the risk of spontaneous abortion, preterm birth and stillbirth. Intrauterine НHV infection is a major cause of congenital malformations. Data on humoral and cell immunity in genital herpesvirus infections (НHVI) are also reviewed. Intravaginal HSV‑2 infection changes cell composition of vaginal mucosa, i.e., together with cells mobilized from the blood, protective role is performed by resident memory T‑cells (TRM), natural killer cells (NK‑cells) and regulatory T‑cells (Treg) whose function consists in maintaining the balance of the activities of lymphocytes. Constant НHVI spreading is largely explained by transition of primary infection to potentially reactivating latent form, since latent virus is unavailable to immune recognition and medicines. The genome editing system CRISPR/Cas9 can recognize and modify not only active but also latent viruses. The promising pilot results with the use of this system offer the possibility of developing innovative technologies for НHV elimination and НHVI eradication.

Full Text

Введение

Герпесвирусы (ГВ), широко распространённые в че­ловеческой популяции, могут вызывать у лиц со сни­женным иммунитетом тяжёлые заболевания с небла­гоприятным исходом. Иммуносупрессивное действие ГВ приводит к снижению сопротивляемости организ­ма биогенным угрозам и увеличивает риски развития тяжёлой соматической патологии. Это приводит к инвалидизации и длительному снижению работоспо­собности, отражаясь на экономических показателях. Пожизненная персистенция этих возбудителей в ор­ганизме обусловлена способностью трансформации литической формы инфекции в латентную, недоступ­ную для иммунного распознавания. Происходящая под действием многочисленных внутренних и внеш­них факторов реактивация особенно опасна для бере­менных, новорождённых, пациентов, инфицирован­ных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и он­кологических больных. Герпесвирусные инфекции (ГВИ) имеют важное значение в перинатальной пато­логии, приводя к нарушению эмбриогенеза, спонтан­ным абортам, плацентарной недостаточности, врож­дённой патологии плода и новорождённого [1][2]. Распределение женщин репродуктивного возраста по группам в зависимости от активности ГВИ даёт ориентиры в отношении оказания им лечебной помо­щи: при реактивированной и персистирующей фор­мах инфекции женщины составляют группу риска, им необходима специальная подготовка к очередной беременности. В зависимости от сроков гестации, на которых произошло инфицирование, поражения пло­да варьируют от бласто- и эмбриопатий, часто сопро­вождающихся ранним прерыванием беременности, до поздних фетопатий с поражением различных орга­нов и систем новорождённого [3].

В последнее время возрастает число данных о том, что вирусные инфекции органов мочеполовой систе­мы занимают значительное место в структуре причин бесплодия, наблюдаемого у 15% пар репродуктивного возраста, и приблизительно в 50% случаев этиология его остаётся неизвестной. Идиопатическое бесплодие представляет серьёзную проблему, так как эмпириче­ское лечение в подобных случаях не приводит к успе­ху. Известно, что в органах репродуктивного тракта были обнаружены все известные ГВ человека [4]. Ин­фицирование ими половых клеток способствует вер­тикальной передаче вируса, может стать причиной са­мопроизвольного аборта или внутриутробной инфек­ции плода. Кроме того, присутствие этих патогенов в репродуктивном тракте повышает риск заражения другими инфекционными агентами, в том числе ВИЧ. Особую актуальность проблема вирусного инфициро­вания половых клеток приобрела в связи с развитием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), эффективность которых пока недостаточно высока.

В то же время профилактические вакцины против ГВИ, за исключением ветряной оспы, отсутствуют; терапевтические препараты имеют ряд недостатков, снижающих или нивелирующих их действие. До на­стоящего времени не решена проблема элиминации латентных вирусов. Приоритетным направлением со­временной науки является переход к персонализиро­ванной медицине с оценкой индивидуального состава вирома макроорганизма и дифференцированным под­ходом к противовирусной терапии, в том числе тар- гетными препаратами.

ГВ человека обнаружены в разных органах репро­дуктивной системы и вызывают заболевания различ­ной степени тяжести. Согласно данным ВОЗ почти у 500 млн людей во всём мире выявлена генитальная инфекция, вызванная ГВ [5]. Так, генитальный герпес (ГГ) в настоящее время является самой распростра­нённой инфекцией, передаваемой половым путём (ИППП).

В различных отделах урогенитального тракта муж­чин и женщин обнаружены вирусы, относящиеся к разным таксономическим группам: вирусы гепатита В и С, ВИЧ, аденовирусы, вирус папилломы челове­ка, в том числе высокого канцерогенного риска; энте­ровирусы, арбовирусы семейства Togaviridae (в том числе вирус краснухи) и семейства Flaviviridae (в том числе вирус Зика), 9 типов герпесвирусов человека. 

Одни из самых крупных поражающих человека ви­русов, ГВ содержат ДНК-геном и потенциально спо­собны кодировать более 20 белков, препятствующих их распознаванию и уничтожению иммунной систе­мой. Продукция патогенного вируса при литической инфекции сопровождается разрушением заражённой клетки. При трансформации в неактивное (латентное) состояние эти возбудители пожизненно присутствуют в клетках организма. Под влиянием многочисленных факторов внешней и внутренней среды они могут реактивироваться, вызывая клинически выраженные заболевания, нередко - с тяжёлыми последствиями и летальным исходом.

Большое количество генов определяет способность ГВ хорошо адаптироваться к хозяину. При инфициро­вании иммунокомпетентных лиц фатальная инфекция встречается редко. С точки зрения выживания вируса она контрпродуктивна, так как не способствует его передаче и распространению в популяции. Вирусные гены должны обеспечивать оптимальный баланс меж­ду репликацией вируса и избеганием защитных реак­ций хозяина с тем, чтобы вирус мог персистировать в организме и сохраняться в популяции. Фатальный исход может наблюдаться при нарушении указанного баланса из-за изменения состояния макроорганизма, снижения иммунитета или при заражении гетероло- гичного хозяина, например при инфицировании чело­века герпесвирусом В обезьяны (McHV-I) [6].

Вирусы простого герпеса в репродуктивном тракте

Распространённость генитальной инфекции, выз­ванной вирусами простого герпеса 1 (ВПГ -1) или 2 ти­па (ВПГ-2), увеличивается, и каждый год регистриру­ют около 21 млн новых случаев [5]. ВПГ-1 и ВПГ-2 обнаружены в разных органах репродуктивной систе­мы и выступают этиологическим фактором заболева­ний различной степени тяжести. При внутриутроб­ной передаче ВПГ -1/2 вызывают пороки развития, се­рьёзные патологии новорождённых, являются одной из ведущих причин слепоты и глухоты, неврологиче­ских расстройств и инвалидности. Инфекция ВПГ-2 в 3-6 раз увеличивает риск заражения ВИЧ; реактива­ция вируса приводит к рекуррентной форме болезни. Кроме того, ВПГ-ассоциированная инфекция являет­ся важным фактором риска бактериального вагиноза (БВ) и может сочетаться с бактериально-обусловлен­ными процессами.

Генитальный герпес у женщин

В большинстве случаев причиной заболевания яв­ляется ВПГ-2. Первичное вагинальное заражение, как правило, происходит без клинических проявлений, однако выделение вируса может происходить и при бессимптомных формах. По данным Tronstein E. с соавт. бессимптомное выделение ВПГ-2 происхо­дит довольно часто - в среднем каждые 10 дней, при этом многие годы оно может не диагностироваться [7]. Бессимптомная персистирующая генитальная инфекция служит основной причиной высокого уров­ня распространения ВПГ-2. Так, в России за послед­ние 5 лет заболеваемость ГГ выросла в 1,4 раза [8]. Значимой проблемой являются тяжёлые его формы, язвенная болезнь половых органов, частые рецидивы, внутриутробная передача ВПГ и выраженные послед­ствия инфицирования у новорождённых.

В последние 10-15 лет представление о том, что ГГ вызывается только ВПГ-2, пересматривается. Во мно­гих западных странах ВПГ -1 превалирует над ВПГ-2 как причина первичного ГГ. Так, в США вызванная ВПГ-1 генитальная инфекция широко распростране­на: в 2018 г. 55% обследованных лиц имели АТ к ви­русу 1 типа, 20% - 2 типа. В большинстве случаев (> 85%) ВПГ-1 передавался орально-генитальным путём, причем 25% инфицированных этим вирусом были симптомными ГГ [9]. Учёными из Австралии описано значительное увеличение количества пер­вых эпизодов аногенитального герпеса, вызванных ВПГ-1 с 2004 г. по 2017 г.: у женщин с 45 до 61%, у мужчин-гетеросексуалов с 38 до 42%; у мужчин, практикующих однополый секс, ВПГ-1 вызывал 2/3 всех случаев аногенитального герпеса [10]. Однако в некоторых регионах мира (Латинская Америка, Ка­рибский бассейн) ГГ значительно реже вызывается ВПГ-1 по сравнению с ВПГ-2 [11].

Вирус Эпштейна—Барр в генитальном тракте женщин

Известно, что вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) инфи­цирует В-лимфоциты и эпителиальные клетки рото­вой области, вызывает инфекционный мононуклеоз (ИМ), лимфомы, рак носоглотки. Многочисленные исследования в разных странах показали, что ВЭБ встречается также в генитальном тракте у женщин без опухолевых маркёров. Частота бессимптомного выделения ДНК возбудителя из цервикального ка­нала по данным разных исследователей варьирует от 7 до 18% [12][13]. Al-Rawahi G.N. с соавт. описа­но одно из тяжёлых проявлений острого воспаления, вызванного этим патогеном, - изъязвление гениталий [14]. По наблюдению Thomas R. с соавт., возможна передача ВЭБ при сексуальном контакте, происходя­щая чаще оральным путём [13].

Цитомегаловирус в репродуктивном тракте женщин

ЦМВ выявляется при различных воспалительных заболеваниях в нижних и верхних отделах гениталь­ного тракта женщин: при вагините, цервиците; у име­ющих внематочную беременность - в фаллопиевых трубах; у страдающих бесплодием - в цервикальном канале, эндометрии, яичниках [15]. Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) - одна из ве­дущих причин врождённых пороков развития. В III триместре возбудитель реплицируется в децидуаль­ных и эпителиальных клетках в эндометрии и может передаваться в плаценту. В 86% образцов плаценты от женщин, родивших детей с внутриутробной ЦМВИ, были обнаружены инфицированные клетки [16]. По­следствия передачи вируса плоду зависят от его ви­рулентности, концентрации, способа трансмиссии, генетических факторов, срока гестации, иммунологи­ческого статуса матери и плода. У беременных с ВИЧ- 1 при обнаружении ЦМВ в цервикальных секретах и крови высок риск появления последнего в грудном молоке. Передача ЦМВ ребёнку с молоком матери до­казана и для женщин, не заражённых ВИЧ [17].

Вирус герпеса человека 6 типа в генитальном тракте женщин

Специфические антитела (АТ) класса IgG к вирусу герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) были обнаружены у 100% обследованных женщин, в то время как вы­деление вируса в генитальном тракте было низким - около 4-10% [18]. В то же время Ohashi M. и со- авт. во время беременности наблюдали увеличение частоты определения ДНК ВГЧ-6 к III триместру и предположили, что вирус может передаваться но­ворождённым [19]. Coulam C.B. с соавт. обнаружили матричную РНК (мРНК) этого агента в биоптатах эндометрия у 37% пациенток с рекуррентными не­удачами имплантации после ЭКО и заключили, что ВГЧ-6-инфекция - один из важных факторов, нега­тивно влияющих на имплантацию [20] и служащих одной из причин бесплодия. Подтверждение мож­но найти в работе, в которой выявлена ДНК ВГЧ-6 в 43% биоптатов эндометрия у имеющих необъясни­мое первичное бесплодие, но не у фертильных жен­щин [4]. Потерю плода у беременных с ВГЧ-6 в гени­тальном тракте наблюдали и другие авторы, причём в 2 раза чаще, чем у ВГЧ-6-отрицательных [21].

Изучение наличия ВГЧ-6А/В в моноцитах перифе­рической крови здоровых людей и пациентов с лим­фопролиферативными заболеваниями показало при­сутствие вирусной ДНК в клетках [22]. Доказано, что при высокой концентрации ВГЧ-6 ДНК может встра­иваться в хромосомы человека и передаваться по на­следству; в таких случаях вирус выявляется во всех клетках организма. Данный феномен обозначен как хромосомная интеграция ВГЧ-6А/В (хиВГЧ-6, ciHHV-6) [23].

Внутриутробная передача ГВ

Внутриутробная передача вирусов и заболевание у новорождённого значительно чаще происходят при первичной инфекции во время беременности, чем при заражении переболевших серопозитивных беременных. Воротами проникновения вирусов в ткани плода является плацента. Она служит барье­ром на пути экзогенного инфицирования эмбриона и плода; при поражении этого органа ГВ развивает­ся вирусный плацентит различной степени тяжести и распространённости - от очагового до диффузного процесса, захватывающего большие участки с об­разованием состоящих из мононуклеарных клеток инфильтратов. Клеточные элементы (фибробласты, макрофаги, эпителиальные клетки) также могут быть инфицированы и поэтому играют важную роль в трансплацентарной передаче ЦМВ [24]. Иммун­ная система плаценты должна функционировать на грани толерантности по отношению к полуалло- генному плоду и сохранять активность для защиты его от патогенов; вирусы сдвигают этот баланс. Ре­пликация и размножение ЦМВ в плаценте доказаны экспериментально [2]. Патологические изменения её при ЦМВИ приводят к развитию хронической пла­центарной недостаточности, способствующей невынашиванию беременности (НБ), внутриутробной гипотрофии, задержке развития плода, рождению детей в тяжёлом состоянии и снижению показателей по шкале Апгар [25]. При ЦМВ-инфекции в плацен­те активируются клетки врождённого иммунитета, значительно изменяются уровни цитокинов и хемо- кинов [26]. Белки ЦМВ или ВПГ обнаруживаются в образцах плаценты женщин со спонтанными абор­тами [27].

Невынашивание беременности

Одной из наиболее актуальных проблем современ­ного акушерства является НБ, которое встречается практически у каждой пятой женщины [28]. Мате­ринская инфекция ВПГ и ЦМВ во время беременно­сти увеличивает риск спонтанного аборта, прежде­временных родов и мертворождения; частота спон­танных абортов достигает 15%, а преждевременных родов - 7% [29]. Среди причин, с которыми ассоции­руют невынашивание, важное значение придаётся инфекционным факторам. Так, Haahr T. с соавт. свя­зывают спонтанные аборты и НБ с БВ [30]. Данные о влиянии ГВИ на неблагоприятные исходы беремен­ности противоречивы. Одни исследователи не нашли связи между бессимптомной ЦМВИ у женщин и са­мопроизвольными абортами. В то же время другие авторы обнаружили, что виремия ВГЧ-6 на ранних сроках гестации создаёт высокий риск потери плода и преждевременных родов [31]. Сидельниковой В.М. с соавт. показано, что при спонтанных абортах на ранних сроках, включая неразвивающуюся беремен­ность, реактивированная форма ЦМВИ выявлялась достоверно чаще, чем при привычном НБ (р <0,05). Это подтверждает значимость именно данной формы инфекции для возникновения спонтанных абортов в ранние сроки. В то же время привычное невынаши­вание ассоциировано с персистирующей инфекцией, проявляющейся субклиническим хроническим эндо­метритом [32].

К аналогичному выводу пришли исследователи на основе метаанализа 25 опубликованных работ [33]. Они доказали, что ВПГ- и ЦМВ-инфекции на фоне беременности значительно увеличивают риск спон­танных абортов, преждевременных родов и мертво- рождений. Wylie K.M. (2018) продемонстрировано, что в вагинальных мазках 60 беременных были об­наружены бактерии, а также ДНК-геномные виру­сы, относящиеся к 5 семействам, включая вирусы папилломы человека и 6 типов герпесвирусов. Важ­но, что вагинальный виром у 24 пациенток с преж­девременными родами был представлен б0льшим разнообразием вирусов, чем у 36 женщин, родив­ших в срок. Авторы делают вывод, что вирусы либо самостоятельно, либо в сообществе с бактериями могут служить причиной преждевременных родов [34].

Для объяснения механизма действия бактерий и ви­русов в генитальном тракте беременных предложена гипотеза «двойного удара», согласно которой бессим­птомная вирусная инфекция матери может создавать условия для проникновения бактерий в плаценту и/ или усиливать её реакцию на бактерии, что и приво­дит к преждевременным родам [35].

В ходе анализа акушерско-гинекологического анамнеза у женщин с различными формами ЦМВИ установлено, что в случае латентной формы само­произвольным выкидышем закончилась каждая 5-я предыдущая беременность, при персистирующей и реактивированной формах - каждая 2-3-я (p <0,01) и 3-4-я беременности (р <0,05) соответственно. Эти формы инфекции характеризовались более высо­ким процентом самопроизвольных абортов в анам­незе (16,9 и 14,1 % соответственно), чем латентная (8,7%). Неразвивающаяся беременность также чаще наблюдалась при персистирующей и реактивирован­ной ЦМВИ (7,6 и 7,0% соответственно), чем на фоне латентной формы инфекции (3,9%). Доля преждев­ременных родов при ней составила 6,3%, в груп­пе пациенток с персистирующей формой - 19,4%, с реактивированной - в 16,6% случаев. Дисфункция яичников выявлена у 10% женщин с персистирую­щей формой ЦМВИ, у 5,1% - с реактивацией возбу­дителя, у 3,6% - с латентной формой. Особенностью анамнеза пациенток с персистирующей и реактиви­рованной формами был высокий процент гинеколо­гических заболеваний (эрозия шейки матки, саль- пингоофорит, кольпит, миома матки): 23 и 17,9% соответственно, что выше, чем для латентной фор­мы инфекции - 8,5% (р <0,01 и р <0,05 соответ­ственно). Среди урогенитальных ИППП чаще ре­гистрировались уреаплазмоз (4,5%), гарднереллёз и хламидиоз - суммарно в 2,1% случаев [31].

Женское бесплодие

По данным ВОЗ частота первичного или вторично­го бесплодия среди женщин 20-44 лет в 190 странах составила в среднем 12,4% (в РФ >15,5%) за 20 лет (1990-2010 гг.). Количество бесплодных пар в мире возросло с 42 до 48,5 млн [36]. Среди многочислен­ных причин рассматриваемой патологии инфекци­онно-воспалительные заболевания занимают одно из первых мест. Возбудители инфекций могут нега­тивно влиять на все стадии репродуктивного процес­са от зачатия до рождения ребёнка. Обнаружение ГВ во всех отделах генитального тракта у женщин с бес­плодием позволяет предположить их участие в разви­тии инфертильности.

Значительная часть женщин с бесплодием (око­ло 35%) имеют его трубно-перитонеальную форму (ТПБ). В РФ среди 420 пациенток с ТПБ диагности­ровали хронические заболевания различных отделов генитального тракта (цервицит, эндометрит, сальпин- гоофорит) и высокий уровень концентрации возбуди­телей ИППП (40%). Анализ ДНК данных патогенов в цервикальных мазках, биопсийном материале эндо­метрия и яичников у этих женщин выявил хламидии, уреаплазмы, ВПГ-1/2 и ЦМВ в 80, 38,6, 34,3 и 38,5% случаях соответственно. Изучение состава микро­флоры нижнего и верхнего отделов репродуктивной системы при ТПБ показало, что воспалительные за­болевания герпесвирусной этиологии могут быть одной из причин женского бесплодия [37]. В мно­гочисленных работах оценено влияние БВ на успех искусственных репродуктивных технологий (ЭКО) и определено, что он ассоциируется с высоким рис­ком бесплодия и ранних спонтанных абортов [38].

Метаанализ вирусных ДНК показал, что одни бак­терии не полностью представляют вагинальное сооб­щество микроорганизмов [39]. Во влагалище у бес­симптомных женщин, направленных на ЭКО, обна­ружили целый набор вирусов папилломы человека (ВПЧ), а также герпесвирусов: ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-7 [38]. Представляется важным, что при сравне­нии исходов ЭКО у 2 групп женщин, предваритель­но профилактически лечившихся азитромицином и не лечившихся им, установлено, что после назна­чения препарата увеличивается количество вирусов во влагалище и снижается частота наступления кли­нической беременности [39].

Абдулмеджидова А.Г. с соавт. впервые продемон­стрировали возможность инфицирования ооцитов ВПГ. Результаты были получены при выявлении бел­ков вируса в зрелых половых клетках женщин в ходе процедуры интрацитоплазматической инъекции спер­матозоида в ооцит (ИКСИ; ICSI, IntraCytoplasmic Sperm Injection) [40]. Возбудитель был обнаружен также в фолликулярной жидкости (ФЖ): у 33 (8%) из 404 пациенток, находившихся на лечении бесплодия методом ЭКО, определили ДНК ВПГ. Частота имплан­тации у инфицированных пациенток составила 6,6%, тогда как при отсутствии ВПГ в ФЖ имплантирова­лись 16% эмбрионов (р = 0,02). Выраженное снижение показателя успешной имплантации ассоциировалось с уменьшением частоты наступления беременности (ЧНБ): у носительниц ВПГ в ФЖ она составила 18%, что существенно отличалось от значения у неинфицированных женщин (31%). Представляет большой инте­рес тот факт, что инфицированные ооциты не удалось оплодотворить методом ИКСИ.

Реактивация ЦМВ и воспалительные заболевания генитального тракта женщин

ЦМВ может передаваться от инфицированных лиц через биологические жидкости, такие как слюна, кровь, сперма, вагинальный и цервикальный секреты. Реактивации и выделению вируса способствуют из­менения внешней и внутренней среды организма под действием различных физических, химических и био­логических факторов. Harwani S.C. с соавт. показано, что реактивация вируса происходит и при нарушении нормальной флоры в генитальном тракте, например в случае БВ или ИППП [41]. Об этом же свидетель­ствуют данные о более частом определении ЦМВ в вагинальных смывах у имеющих БВ, чем от жен­щин с нормальной генитальной флорой [42]. Реакти­вация ЦМВ при воспалительных заболеваниях может происходить через взаимодействие Toll-like рецепто­ров (TLR) на генитальных клетках с TLR-лигандами, экспрессируемыми патогенами [43].

Клеточный и гуморальный иммунный ответ при генитальных инфекциях

Уже в первые часы или дни при генитальных ин­фекциях в слизистых оболочках мобилизуются им­мунные клетки из периферической крови. Важную роль играют дендритные клетки (ДК), которые ин­фильтрируют слизистые оболочки и представляют вирусные антигены СD8+ и СD4+ Т-клеткам при пер­вичном и рекуррентном генитальном герпесе. Наря­ду с клетками, мобилизуемыми из крови, защитную роль играют резидентные Т-клетки памяти (Trm), способные быстро реагировать на реактивацию ви­руса при рекуррентной генитальной ВПГ-2-инфекции [44]. В инфекционном контроле участвуют также натуральные киллеры (NK-клетки) - часть сложной сети врождённых лимфоидных клеток, и регулятор­ные Т-клетки (Treg), функция которых - поддержание баланса активности лимфоцитов. Известно, что чрез­вычайно высокая активность клеток класса Treg мо­жет быть скорее вредной, чем полезной. При первич­ной ВПГ-2-инфекции в вагинальных и цервикальных секретах повышаются уровни АТ класса IgG и сли­зистых IgA. Индукция нейтрализующих АТ может защищать от вагинального заражения, участвовать в снижении титра вируса на ранних стадиях первич­ной инфекции, а также предотвращать вертикальную передачу ВПГ и ЦМВ [45]. В последнее время обсуж­дается роль не-нейтрализующих АТ, способных как усиливать иммунную защиту, так и ослаблять протективные эффекты [46].

Изучение Posavad C.M. с соавт. Т-клеточного отве­та на ВПГ-2 в генитальном тракте серопозитивных женщин показало, что около 3% CD3+ T-клеток, вы­деленных из слизистой оболочки шейки матки, были специфичны к ВПГ-2; из них приблизительно 91% со­ставляли CD4+, тогда как только 4% были CD8+ [47]. Это указывает на важную роль резидентных ВПГ-2- специфических CD4+ T-клеток, находящихся в шейке матки, в контроле генитальной ВПГ-2-инфекции. Од­нако эффективность локального ответа зависит также и от активности CD8+-клеток, что установлено при изучении этого клеточного пула в местах рекуррент­ного выделения вируса [48]. Авторы показали, что низкое их количество ассоциируется с частыми и тя­жёлыми эпизодами выделения ВПГ-2.

Первичное интравагинальное заражение ВПГ-2 вы­зывает изменение состава клеток слизистой оболочки влагалища. Уже на 2-й день в мазках наряду с эпите­лиальными клетками наблюдаются иммунные клет­ки: лимфоциты, гранулоциты, моноциты/макрофаги. На ранних сроках наблюдается активация десятков генов, кодирующих белки врождённого иммунного ответа, в том числе цитокины, хемокины. В иммунном ответе участвуют также В-клетки, которые поступают из циркуляции в слизистую оболочку влагалища и секретируют IgG2b, IgG2c и IgA [49]. Это показывает, что циркулирующие В-клетки памяти при заражении быстро мобилизуются и служат источником слизи­стых АТ в женском репродуктивном тракте [50].

Интерфероны (ИФН) являются важнейшими медиа­торами иммунной системы, участвующими в защите организма от инфекций. Основные эффекты их вклю­чают противовирусную, антимикробную, антипролиферативную, иммуномодулирующую и радиопротек- тивную активность. ИФН оказывают модулирующее действие на клетки иммунной системы, опосредуют взаимодействие между Т-лимфоцитами и макро­фагами, усиливают экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости и цитотоксическую активность клеток иммунной системы, что позволя­ет подавлять развитие инфекции на ранних этапах. ИФН I типа в ответ на ВПГ-инфекцию индуцируют экспрессию многочисленных генов (интерферон-стимулируемые гены; interferon-stimulated genes, ISG), которые участвуют в подавлении репликации вируса и деградации вирусных мРНК [51].

Иммунный ответ при бессимптомной и симптомной ВПГ-инфекции

Для выяснения различий в иммунном ответе на ВПГ-2 у бессимптомных и имеющих симптомы па­циентов в работе Srivastava R. с соавт. оценивали интенсивность и широту Т-клеточного ответа на ряд антигенов (АГ) ВПГ-2 [52]. Результаты показали, что у бессимптомных женщин CD4+ и CD8+ T-клетки реа­гируют с 8 АГ этого вируса, тогда как у симптомных - только с 1. При этом 3 из 8 иммуногенных белков (UL40, UL49 и Us6) индуцировали значительный уро­вень нейтрализующих АТ, высокий ответ резидент­ных Т-клеток памяти и защиту от рекуррентной гени­тальной ВПГ-2-инфекции. Эти результаты важны при создании новых профилактических вакцин против ВПГ, так как ни один из кандидатных вакцинных пре­паратов, находящихся на разных стадиях испытаний, в настоящее время не рекомендован FDA.

Заключение

Одна из важнейших причин продолжающегося рас­пространения ГВИ определяется переходом первич­ной инфекции в латентную форму с последующей воз­можностью реактивации. Латентный вирус недосту­пен для иммунного распознавания, что препятствует мобилизации защитных механизмов макроорганизма. Кроме того, используемые лечебные препараты так­же не действуют на возбудитель в этом состоянии. В последние годы появилась новая биотехнологиче­ская система редактирования генома CRISPR/Cas9, которая в принципе способна узнавать не только ак­тивные, но и латентные вирусы и действовать на них [53]. Опубликованы работы, показавшие принципи­альную возможность редактирования генома ГВ [54]. На клеточных моделях in vitro показано, что с помо­щью CRISPR/Cas9 можно на длительное время инги­бировать развитие ГВИ [55]. Эти первые обнадёжива­ющие результаты открывают возможность разработ­ки в будущем эффективных технологий элиминации ГВ и эрадикации инфекций, вызываемых ими.

×

About the authors

A. A. Kushch

Ivanovsky Institute of Virology of FSBI «National Research Centre of Epidemiology and Microbiology named after honorary academician N.F. Gamaleya» of the Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: vitallku@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3396-5533

D.Sci. (Biol.), Prof., Head of the laboratory

123098, Moscow

Russian Federation

L. B. Kisteneva

Ivanovsky Institute of Virology of FSBI «National Research Centre of Epidemiology and Microbiology named after honorary academician N.F. Gamaleya» of the Ministry of Health of Russia

Email: lborisovna2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7336-409X
123098, Moscow Russian Federation

R. R. Klimova

Ivanovsky Institute of Virology of FSBI «National Research Centre of Epidemiology and Microbiology named after honorary academician N.F. Gamaleya» of the Ministry of Health of Russia

Email: regi.k@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4147-8444
123098, Moscow Russian Federation

S. G. Cheshik

Ivanovsky Institute of Virology of FSBI «National Research Centre of Epidemiology and Microbiology named after honorary academician N.F. Gamaleya» of the Ministry of Health of Russia

Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-7639-7268
123098, Moscow Russian Federation

References

  1. Тютюнник В.Л., Орджоникидзе Н.В., Зыряева Н.А. Перинатальные аспекты цитомегаловирусной инфекции. Акушерство и гинекология. 2002; (1): 9–11.
  2. Gabrielli L., Losi L., Varani S.L., Lazzarotto T., Eusebi V., Landini M.P. Complete replication of human cytomegalovirus in explants of first trimester human placenta. J. Med. Virol. 2001; 64(4): 499–504. https://doi.org/10.1002/jmv.1077.
  3. Arav-Boger R., Pass R. Viral load in congenital cytomegalovirus infection. Herpes. 2007; 14(1): 17–22.
  4. Marci R., Gentili V., Bortolotti D., Lo Monte G., Caselli E., Bolzani S., et al. Presence of HHV-6A in Endometrial Epithelial Cells from Women with Primary Unexplained Infertility. PLoS One. 2016; 11(7):e0158304. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158304.
  5. Groves M.J. Genital herpes: a review. Am. Fam. Physician. 2016; 93(11): 928–34.
  6. Knipe D.M., Howley P.M., eds. Fields Virology. Philadelphia: Williams & Wilkins; 2013.
  7. Tronstein E., Johnston C., Huang M.L., Selke S., Magaret A., Warren T., et al. Genital shedding of herpes simplex virus among symptomatic and asymptomatic persons with HSV-2 infection. JAMA. 2011; 305(14): 1441–9. https://doi.org/10.1001/jama.2011.420.
  8. Барамзина С.В. Комплексный подход к терапии генитального герпеса. Поликлиника. 2017; (1-3): 38–40.
  9. Ayoub H.H., Chemaitelly H., Abu-Raddad L. Characterizing the transitioning epidemiology of herpes simplex virus type 1 in the USA: model-based predictions. BMC Med. 2019; 17(1): 57. https://doi.org/10.1186/s12916-019-1285-x.
  10. Durukan D., Fairley C.K., Bradshaw C.S., Read T.H., Druce J., Catton M., et al. Increasing proportion of herpes simplex virus type 1 among women and men diagnosed with first-episode anogenital herpes: a retrospective observational study over 14 years in Melbourne, Australia. Sex. Transm. Infect. 2019; 95(4): 307–13. https://doi.org/10.1136/sextrans-2018-053830.
  11. Sukik L., Alyafei M., Harfouche M., Abu-Raddadet L. Herpes simplex virus type 1 epidemiology in Latin America and the Caribbean: Systematic review and meta-analytics. PLoS One. 2019; 14(4):e0215487. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0215487.
  12. Silver M.I., Proma P., Sowjanya P. Shedding of Epstein-Barr virus and cytomegalovirus from the genital tract of women in a periurban community in Andhra Pradesh, India. J. Clin. Microbiol. 2011; 49(7): 2435–9. https://doi.org/10.1128/JCM.02206-10.
  13. Thomas R., Macsween K.F., McAulay K., Clutterbuck D., Anderson R., Reid S., et al. Evidence of shared Epstein–Barr viral isolates between sexual partners, and low level EBV in genital secretions. J. Med. Virol. 2006; 78(9): 1204–9. https://doi.org/10.1002/jmv.20682.
  14. Al-Rawahi G.N., Dobson S.R., Scheifele D.W., Rassekh S.R., Murphy D.J. Severe genital ulceration in an acute Epstein–Barr virus infection. Pediatr. Infect. Dis. J. 2011; 30(2): 176–8. https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3181f41b2e.
  15. Batwa S.A., Ashshi A.M., Kamfar F.F. Prevalence of cytomegalovirus, and its effect on the expression of inducible and endothelial nitric oxide synthases in Fallopian tubes collected from women with and without ectopic pregnancy. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2016; 35(1): 103–10. https://doi.org/10.1007/s10096-015-2514-7.
  16. Uenaka M., Morizane M., Tanimura K., Deguchi M., Deguchi M., Kanzawa M., et al. Histopathological analysis of placentas with congenital cytomegalovirus infection. Placenta. 2019; 75: 62–7. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2019.01.003.
  17. Slyker J., Farquhar C., Atkinson C. Compartmentalized cytomegalovirus replication and transmission in the setting of maternal HIV-1 infection. Clin. Infect. Dis. 2014; 58(4): 564–72. https://doi.org/10.1093/cid/cit727.
  18. Baillargeon J., Piper J., Leach C.T. Epidemiology of human herpesvirus 6 (HHV-6) infection in pregnant and nonpregnant women. J. Clin. Virol. 2000; 16(3): 149–57. https://doi.org/10.1016/s1386-6532(99)00086-4.
  19. Ohashi M., Yoshikawa T., Ihira M. Reactivation of human herpesvirus 6 and 7 in pregnant women. J. Med. Virol. 2002; 67(3): 354–8. https://doi.org/10.1002/jmv.10083.
  20. Coulam C.B., Bilal M., Salazar Garcia M.D. Prevalence of HHV-6 in endometrium from women with recurrent implantation failure. Am. J. Reprod. Immunol. 2018; 80(1): e12862. https://doi.org/10.1111/aji.12862.
  21. Maeda T., Okuno T., Hayashi K., Miyamoto H., Utsunomiya A., Yamada Y., et al. Abortion in human herpesvirus 6 DNA-positive pregnant women. Pediatr. Infect. Dis. J. 1997; 16(12): 1176–7. https://doi.org/10.1097/00006454-199712000-00014.
  22. Cone R.W., Huang M.L., Ashley R., Corey L. Human herpesvirus 6 DNA in peripheral blood cells and saliva from immunocompetent individuals. J. Clin. Microbiol. 1993; 31(5): 1262–7. https://doi.org/10.1128/JCM.31.5.1262-1267.1993.
  23. Мелехина Е.В., Черкасова С.В., Домонова Э.А., Сильвей- строва О.Ю., Кулешов К.В., Гоптарь И.А. и др. Наследуемая хромосомная интеграция Human betaherpesvirus 6B у недоношенных новорождённых. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019; 98(2): 28–34. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2019-98-2-28-34.
  24. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. Практическое руководство. СПб.: Элби-СПб; 2002.
  25. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ганковская О.А. Невынашивание беременности, инфекция, врождённый иммунитет. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007.
  26. Weisblum Y., Panet A., Zakay-Rones Z., Vitenshtein A., Haimov-Kochman R., Goldman-Wohlet D. et al. Human cytomegalovirus induces a distinct innate immune response in the maternal-fetal interface. Virology. 2015; 485: 289–96. https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.06.023.
  27. Oliveira G.M., Pascoal-Xavier M.A., Moreira D.R., Guimarães V.S., Aguiar R.A., Miranda D.M., et al. Detection of cytomegalovirus, herpes virus simplex, and parvovirus b19 in spontaneous abortion placentas. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019; 32(5): 768–75. https://doi.org/10.1080/14767058.2017.1391778.
  28. Giakoumelou S., Wheelhouse N., Cuschieri K., Entrican G., Howie S.E., Horne A. The role of infection in miscarriage. Hum. Reprod. Update. 2016; 22(1): 116–33. https://doi.org/10.1093/humupd/dmv041.
  29. Володин Н.Н. Перинатология. Исторические вехи, перспективы развития. Вопросы практической педиатрии. 2006; 1(3): 5–24.
  30. Haahr T., Humaidan P., Elbaek H.O. Vaginal microbiota and in vitro fertilization outcomes: development of a simple diagnostic tool to predict patients at risk of a poor reproductive outcome. J. Infect. Dis. 2019; 219(11): 1809–17. https://doi.org/10.1093/infdis/jiy744.
  31. Чешик С.Г., Кистенева Л.Б. Цитомегаловирусная инфекция и спонтанные аборты у женщин I и II триместров беременности. Вопросы вирусологии. 2016; 61(2): 74–8. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2016-61-2-74-78.
  32. Сидельникова В.М., Ходжаева З.С., Агаджанова А.А. Актуальные вопросы невынашивания беременности. М.: 2001.
  33. Shi T.L., Huang L.J., Xiong Y.Q., Zhong Y.Y., Yang J.J., Fu T., et al. The risk of herpes simplex virus and human cytomegalovirus infection during pregnancy upon adverse pregnancy outcomes: A meta-analysis. J. Clin. Virol. 2018; 104: 48–55. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2018.04.016.
  34. Wylie K.M., Wylie T.N., Cahill A.G. The vaginal eukaryotic DNA virome and preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018; 219(2):189.e1-12. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2018.04.048.
  35. Eskew A.M., Stout M.J., Bedrick B.S., Riley J.K., Omurtag K.R., Jimenez P.T., et al. Association of the eukaryotic vaginal virome with prophylactic antibiotic exposure and reproductive outcomes in a subfertile population undergoing in vitro fertilisation: a prospective exploratory study. BJOG. 2020; 127(2): 208–16. https://doi.org/10.1111/1471-0528.15951.
  36. Mascarenhas M.N., Cheung H., Mathers C.D., Stevens G.A. Measuring infertility in populations: constructing a standard definition for use with demographic and reproductive health surveys. Popul. Health Metr. 2012; 10(1): 17. https://doi.org/10.1186/1478-7954-10-17.
  37. Медведев Б.И., Зайнетдинова Л.Ф., Теплова С.Н. Микрофлора органов репродуктивной системы у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008; 85(3): 58–61.
  38. Wylie K.M., Mihindukulasuriya K.A., Zhou Y., Sodergren E., Storch G.A., Weinstock G.M. Metagenomic analysis of doublestranded DNA viruses in healthy adults. BMC Biol. 2014; 12: 71. https://doi.org/10.1186/s12915-014-0071-7.
  39. Eskew A.M., Stout M.J., Bedrick B.S., Riley J.K., Omurtag K.R., Jimenez P.T., et al. Association of the eukaryotic vaginal virome with prophylactic antibiotic exposure and reproductive outcomes in a subfertile population undergoing in vitro fertilisation: a prospective exploratory study. BJOG. 2020; 127(2): 208–16. https://doi.org/10.1111/1471-0528.15951.
  40. Абдулмеджидова А.Г., Рог К.В., Завалишина Л.Э., Кущ А.А. Интрафолликулярное инфицирование вирусом простого герпеса ооцитов млекопитающих и человека. Вопросы вирусологии. 2014; 59(1): 42–6.
  41. Harwani S.C., Lurain N.S., Zariffard M.R., Spear G.T. Differential inhibition of human cytomegalovirus (HCMV) by toll-like receptor ligands mediated by interferon-beta in human foreskin fibroblasts and cervical tissue. Virol. J. 2007; 4: 133. https://doi.org/10.1186/1743-422X-4-133.
  42. Ross S.A., Boppana S.B. Congenital cytomegalovirus infection: outcome and diagnosis. Semin. Pediatr. Infect. Dis. 2005; 16(1):44–9. https://doi.org/10.1053/j.spid.2004.09.011.
  43. Zariffard M.R., Harwani S.C., Novak R.M., Graham P.J., Ji X., Spear G.T. Trichomonas vaginalis infection activates cells through toll-like receptor 4. Clin. Immunol. 2004; 111(1): 103–7. https://doi.org/10.1016/j.clim.2003.12.008.
  44. Shin H., Kumamoto Y., Gopinath S., Iwasaki A. CD301b+ dendritic cells stimulate tissue-resident memory CD8+ T cells to protect against genital HSV-2. Nat. Commun. 2016; 7: 13346. https://doi.org/10.1038/ncomms13346.
  45. Patel C.D., Backes I.M., Taylor S.A., Jiang Y., Marchant A., Pesola J.M., et al. Maternal immunization confers protection against neonatal herpes simplex mortality and behavioral morbidity. Sci. Transl. Med. 2019; 11(487): eaau6039. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aau6039.
  46. Jenks J.A., Goodwin M.L., Permar S.R. The roles of host and viral antibody Fc receptors in herpes simplex virus (HSV) and human cytomegalovirus (HCMV) infections and immunity. Front. Immunol. 2019; 10: 2110. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02110.
  47. Posavad C.M., Zhao L., Mueller D.E., Stevens C.E., Huang M.L., Wald A., et al. Persistence of mucosal T-cell responses to herpes simplex virus type 2 in the female genital tract. Mucosal Immunol. 2015; 8(1): 115–26. https://doi.org/10.1038/mi.2014.47.
  48. Schiffer J.T., Abu-Raddad L., Mark K.E. Mucosal host immune response predicts the severity and duration of herpes simplex virus-2 genital tract shedding episodes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(44): 18973–8. https://doi.org/10.1073/pnas.1006614107.
  49. Oh J.E., Iijima N., Song E., Lu P., Klein J., Jiang R., et al. Migrant memory B cells secrete luminal antibody in the vagina. Nature. 2019; 571(7763): 122–6. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1285-1.
  50. Truong N.R., Smith J.B., Sandgren K.J., Cunningham A.L. Mechanisms of immune control of mucosal HSV infection: a guide to rational vaccine design. Front. Immunol. 2019; 10: 373. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00373.
  51. Оспельникова Т.П., Носеикина Е.М., Гайдерова Л.А., Ершов Ф.И. Терапевтический потенциал препаратов альфа-интерферонов при социально значимых заболеваниях человека вирусной этиологии. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2016; 93(5): 109–21.
  52. Srivastava R., Roy S., Coulon P.G., Vahed H., Prakash S., Dhanushkodi N., et al. Therapeutic mucosal vaccination of herpes simplex virus 2-infected guinea pigs with ribonucleotide reductase 2 (RR2) protein boosts antiviral neutralizing antibodies and local tissue-resident CD4+ and CD8+ TRM cells associated with protection against recurrent genital herpes. J. Virol. 2019; 93(9): e02309-18. https://doi.org/10.1128/JVI.02309-18.
  53. Hsu P.D., Lander E.S., Zhang F. Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering. Cell. 2014; 157(6): 1262–78. https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.05.010.
  54. Bi Y., Sun L., Gao D., Ding C., Li Z., Li Y., et al. High-efficiency targeted editing of large viral genomes by RNA-guided nucleases. PLoS Pathog. 2014; 10(5): e1004090. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004090.
  55. Карпов Д.С., Карпов В.Л., Климова Р.Р., Демидова Н.А., Кущ А.А. Система CRISPR/Cas9, экспрессируемая с плазмиды, подавляет репликацию вируса простого герпеса 1 типа в культуре клеток Vero. Молекулярная биология. 2019; 53(1): 91–100. https://doi.org/10.1134/S0026898419010051.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2021 Kushch A.A., Kisteneva L.B., Klimova R.R., Cheshik S.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-77676 от 29.01.2020.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies