Нейротропные энтеровирусы (Picornaviridae: Enterovirus): доминирующие типы, основы нейровирулентности

Полный текст

Введение

Род Enterovirus, входящий в состав большого и разнообразного семейства Picornoviridae, подразделяется на 15 видов: Enterovirus A–L и Rhinovirus A–C. Среди неполиомиелитных энтеровирусов (НПЭВ) патогенными для человека являются вирусы видов Enterovirus A–D, включающих более 100 антигенно и генетически различающихся типов. В состав вида Enterovirus А входит 25 типов, самый многочисленный вид, Enterovirus В, объединяет 63 типа, вид Enterovirus С – 23 типа, а вид Enterovirus D – 5 5 типов¹. Энтеровирусы представляют собой мелкие (около 30 нм в диаметре) безоболочечные вирусы с однонитевым РНК-геномом позитивной полярности размером 7,5 тыс. н.о. и единственной открытой рамкой считывания, фланкированной 5’- и 3’-нетранслируемыми областями (НТР). Репликация вирусной РНК катализируется РНК-зависимой РНК-полимеразой, имеющей низкую точность работы, что наряду с отсутствием механизма репараций обусловливает высокую частоту мутаций и определяет генетическое разнообразие энтеровирусов [1]. Высокая генетическая пластичность энтеровирусов дополнительно создает риск возникновения высоковирулентных штаммов, способных реализовать свой нейрогенный потенциал, провоцируя масштабные вспышки заболеваний. Наиболее этиологически значимыми нейротропными НПЭВ являются представители вида Enterovirus B (CVB1–5, CVA9, ECHO 6, 7, 9, 30 и др.). НПЭВ вида Enterovirus A (EV-A71, СА2, CVA6, СА10 и CVA16 и др.) в основном ассоциируют с экзантемными формами энтеровирусной инфекции, которые могут сопровождаться тяжелыми неврологическими осложнениями. Enterovirus D68 (EV-D68) связывают с рядом вспышек и спорадических случаев острого вялого паралича (ОВП). Реже причиной нейроинфекций энтеровирусной этиологии выступают НПЭВ вида Enterovirus C [2, 3]. Инфицирование разных анатомических областей центральной нервной системы (ЦНС) обусловливает разнообразие клинических форм нейроинфекций (менингит, энцефалит, ОВП, менингоэнцефалит, энцефаломиелит и др.) [4, 5]. По частоте встречаемости среди инфекционных заболевания ЦНС вирусной этиологии лидирует серозный менингит (поражение твердой или мягкой мозговых оболочек) [6–8]. С НПЭВ связаны 85–90% всех случаев серозного менингита, также некоторые типы способны вызывать энцефалит, ОВП и другие формы заболеваний с разной степенью выраженности: от легких форм до тяжелых поражений сердечно-сосудистой системы и ЦНС [9–11].

Цель обзора – анализ актуальной информации о наиболее распространенных возбудителях энтеровирусных нейроинфекций и основах нейровирулентности НПЭВ.

Доминирующие типы нейротропных энтеровирусов

Нейротропные вирусы вида Enterovirus В (ЭВВ). Наибольшее число случаев групповой и спорадической заболеваемости энтеровирусным серозным менингитом (ЭВМ) связано с НПЭВ вида ЭВВ, среди которых наиболее распространенным в настоящее время в условиях умеренного климата является вирус ЕСHO30 (E30). Филогенетический анализ на основе полных нуклеотидных последовательностей гена 1D, кодирующего основной белок капсида VP1, показал обширное генетическое разнообразие штаммов E30, представленное 8 генотипами. Показано существование трех основных филогенетических кластеров вируса Е30, образованных генотипами a/b, c и d/e/f/g/h, в пределах которых дифференцируются субтипы: E30f – подразделяется на субтипы С3–5, а E30е – на субтипы С0, С1, С2 [12]. Вспышки и спорадические случаи ЭВМ, обусловленного Е30, с начала XXI в. регулярно регистрировали на территории Европы, Китая (в основном восточные провинции), США, Бразилии и России [13]. В России наиболее крупные вспышки Е30-ассоциированного менингита были зарегистрированы в 2003, 2006–2009 гг. (Хабаровский край, Нижегородская, Новгородская, Архангельская области и ряд других территорий), в 2013 г. (ряд территорий Северо-Западного федерального округа (СЗФО): Новгородская, Вологодская области, Санкт-Петербург) и в 2017 г. (Ханты-Мансийский автономный округ – Югра, Тюменская область). Энтеровирусы типа Е30, изолированные во время вспышки в 2008–2009 гг., относились к распространенному в России на тот период времени генотипу еС2. Штаммы Е30, циркулировавшего в СЗФО во время вспышек 2013 и 2017 гг., принадлежали разным линиям генотипа Е30h [14–16].

Регулярно фиксируются вспышки и спорадические случае E9-ассоциированного серозного менингита. В США, по данным эпидемиологического надзора, с 1970 по 2005 г. E9 был наиболее распространенным типом, выявляемым при ЭВМ установленной этиологии [17, 18]. В 1992 г. Е9 стал этиологической причиной крупной вспышки вирусного менингита в Западной Австралии, а в 2009–2010 гг. впервые был идентифицирован как преобладающий тип при спорадической заболеваемости серозным менингитом в Юго-Западной части Китая [19]. В этот же период Е9 стал причиной сезонного подъема заболеваемости и нескольких вспышек ЭВМ в ряде регионов России [20].

Вирус Е6 в 2006 г. явился возбудителем крупной вспышки серозного менингита в Хабаровском крае [21]. В 2010–2012 гг. тип Е6 превалировал в качестве возбудителя серозного менингита в Московской области, вытеснив доминирующий тип Е30 [22], а также явился основным возбудителем, выделенным от пациентов с ЦНС-инфекциями в период с 2007 по 2012 г. в Южной Австралии [23]. Энтеровирусные инфекции у детей младшего возраста, вызванные вирусами типов Е6 и Е9, нередко имеют тяжелое течение и в некоторых случаях приводят к летальному исходу [18].

Инфицирование вирусом Коксаки В5 (CVB5) может приводить к развитию энцефалита, ОВП, панкреатита и некоторых хронических заболеваний. Этот вирус входит в число наиболее частых возбудителей вспышек серозных менингитов во всем мире: США (1961, 1972 и 1983 гг.), Греция (1999, 2001 гг.), Бельгия (2000 г.). На территории Китая наиболее крупные вспышки зафиксированы в провинция Шаньдун в 2005 и 2009 гг. и ряде других провинций в 2009–2012 гг. [24].

Среди вирусов вида Enterovirus B, ассоциированных со вспышками и спорадическими случаями ЭВМ, также следует отметить Е13 (Германия, Испания, 2000 г.), Е11 (Греция, 2003–2005 гг.), представляющий особую угрозу для новорожденных, и Е4, выявляющийся как этиологическая причина серозных менингитов на территории Африки (Претория, 2010–2011 гг., Западно-Капская и Восточно-Капская провинции Южной Африки, 2018–2019 гг.) и Европы (Финляндия, Швеция, Норвегия, Дания, Исландия и Германия, 2013–2014 гг.) [25–27].

Частым возбудителем серозного менингита считается вирус Е18. Крупные вспышки Е18-ассоциированного ЭВМ зафиксированы в США (2000–2001 гг.) и на Тайване (2006 г.) [28]. В 2013–2015 гг. (провинция Хэбэй, Китай) Е18 явился доминирующим типом, выявляемым у детей с вирусным менингитом и энцефалитом. В России Е18 впервые стал превалирующим возбудителем ЭВМ на отдельной территории в 2017 г. (Саратовская область) [29].

Вирус Коксаки A9 (CVA9) редко выступает в качестве доминирующего варианта, но регулярно вызывает спорадические случаи ЭВМ во всем мире. Ассоциированные с CVA9 вспышки были зарегистрированы в 2010 г. (г. Альберта, Канада) и в 2015–2016 г. (г. Моссел-Бей, ЮАР) [30, 31].

Степень тяжести клинических проявлений ЭВB-инфекции связана с возрастом пациентов. У новорожденных и детей младшего возраста заболевание обычно протекает в более тяжелой форме, что некоторые исследователи объясняют незрелостью иммунной системы и особенностью экспрессии энтеровирусных рецепторов в клетках развивающегося мозга [32].

Нейротропные вирусы вида Enterovirus A. Наиболее значимым в инфекционной нейропатологии является энтеровирус А71 (EV-A71), который известен как основная этиологическая причина вспышек экзантемы полости рта и конечностей (HFMD). Заболевание может осложняться тяжелыми неврологическими проявлениями – от вирусного менингита, ОВП и энцефалита до системных расстройств, включая отек легких и кардиореспираторный коллапс. На основе вариабельности гена, кодирующего капсидный белок VP1, выделяют 8 генотипов EV-A71 (А–H) [32]. Генотип A представлен единственным прототипным штаммом (BrCr), изолированным в 1969 г., и несколькими штаммами, возобновившими циркуляцию в материковом Китае в 2008–2010 гг. Генотипы В и С подразделяются на 6 субгенотипов (B0–B5 и C0–C5 соответственно). EV-A71 субгенотипов B4, B5 и C4 циркулирует в основном в Восточной и Юго-Восточной Азии, тогда как C1 и C2 преобладают в Европе. Генотипы D и G были идентифицированы в Индии, а генотипы E, F и H – в Африке, на Мадагаскаре и в Пакистане соответственно [2, 34]. Наиболее тяжелые формы HEMD связывают с EV-A71 субгенотипов С4 и В5, циркулирующих в основном на территории Юго-Восточной Азии [35].

Впервые EV-А71 был выделен в 1969 г. от детей с менингитом и энцефалитом в США. В последующие несколько лет EV-А71 распространился по территории Северной и Южной Америки, Европы и других стран, вызывая небольшие вспышки и спорадические случаи, за исключением нескольких крупных вспышек, зафиксированных в 1975 г. в Болгарии и в 1978 г. в Венгрии [36, 37]. Масштабные вспышки HFMD происходили в Азиатско-Тихоокеанском регионе в конце XX – начале XXI вв. С 2008 по 2015 г. в материковом Китае зафиксировано около 13,7 млн случаев HFMD, среди которых 3322 летальных, в 93% случаев этологически ассоциированных с EV-A71 [33]. Три инактивированные EV-A71-вакцины, полученные на основе вируса генотипа С4, доказали свою эффективность против EV71-ассоциированного HFMD у детей в возрасте 6–35 мес. В период с 2016 по 2020 г. во время эпидемий EV-A71 в материковом Китае на фоне применения EV-A71-вакцин было зарегистрировано приблизительно 9,5 млн случаев заболевания, среди которых 358 летальных, что свидетельствует о многократном снижении смертности благодаря вакцинации [38, 39].

На территории России до 2013 г. EV-A71 выделяли в единичных случаях. В июне 2013 г. в Ростове-на-Дону среди детей младшего дошкольного возраста была зарегистрирована вспышка энтеровирусной инфекции, связанная с циркуляцией EV-A71 субгенотипа С4. Заболевания характеризовались острым началом с проявлениями интоксикационного и ящуроподобного синдромов и развитием у 37,4% пациентов патологии ЦНС (менингит, менингоэнцефалит) [40, 41].

В последнее десятилетие заметно увеличилось число случаев инфекции Коксаки A10 (CVА10), сопровождающейся серьезными поражениями ЦНС. В Шанхае (Китай) в 2016 и 2018 гг. значительно возросла частота выявления CVA10 у больных менингитом, энцефалитом и менингоэнцефалитом [42]. В 2017 г. в субъектах Дальневосточного федерального округа РФ был отмечен значительный рост числа случаев CVА10-инфекции с увеличением доли энтеровирусного менингита. Случаи CVA10-ассоциированных ОВП регистрировались в 2009–2017 гг. на территории Индии [43].

Вирус Коксаки А2 (CVA2), ассоциированный прежде всего с везикулярным фарингитом, HFMD, плевродинией, миокардитом и сахарным диабетом 1-го типа, периодически выявляют у пациентов с менингитом, энцефалитом и ОВП, которые сопровождаются стойкими двигательными нарушениями, клинически сходными с паралитическим полиомиелитом. В исследовании, проведенном в Бразилии в рамках эпидемиологического надзора за полиомиелитом в период с 2005 по 2017 г., CVA2 был одним из доминирующих типов НПЭВ, выявлявшихся у пациентов с ОВП. В течение 20-летнего периода эпиднадзора за ОВП в Российской Федерации были установлены 5 случаев ОВП, ассоциированных с энтеровирусом CVA2 [44]. В 2012 г. CVA2 вызвал вспышку тяжелых респираторных заболеваний в Гонконге, в числе которых было 2 летальных случая. В 2014 г. появились сообщения о вспышке ОВП, ассоциированного с CVA2, на Тайване [45].

Нейротропные вирусы вида Enterovirus С (ЭВС). Со вспышками ОВП, энцефалита, менингита и HFMD ассоциируют некоторые типы энтеровирусов вида ЭВС. Энтеровирус EV-C105 был этиологической причиной вспышек ОВП в Индии и Новой Зеландии. EV-C96, впервые изолированный в 2000 г. от пациента с ОВП в Бангладеш, в последующие годы выявлялся в Финляндии, Словакии, на Филиппинах, в Камбодже, Китае и Боливии как от пациентов с ОВП, так и от здоровых лиц [46].

Нейротропные вирусы вида Enterovirus D. EV-D68 связывают со спорадическими случаями и рядом вспышек ОВП. Впервые EV-D68 был выделен в 1962 г. от детей с пневмонией. В первую очередь он является респираторным вирусом, вызывающим заложенность носа, кашель, боль в горле и лихорадку. В 2014 г. в Северной Америке произошла первая крупная вспышка тяжелых респираторных EV-D68-ассоциированных заболеваний, сопровождавшихся ОВП. Небольшие очаги EV-D68-инфекции были зарегистрированы также в Европе и Азии. Увеличение числа случаев EV-D68-инфекции с неврологическими проявлениями отмечалось в 2016 г. в Швеции, Нидерландах, Италии и США, в 2018 г. в США. В Японии рост активности EV-D68 был зафиксирован в 2013 и 2015 гг. [47–49].

Основы нейровирулентности энтеровирусов

Входными воротами для энтеровирусов в организме человека служат слизистые оболочки ротоглотки и желудочно-кишечного тракта, где в окологлоточных и мезентериальных лимфатических узлах происходит первичная репликация. При попадании вируса в клетки ретикулоэндотелиальной системы и кровь развивается первичная вирусемия, способствующая проникновению вирусов в разные органы и ткани: нервную систему, миокард, печень, поджелудочную железу и др. [50]. Проникновению вирусных частиц из крови в ЦНС препятствует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), представляющий собой высокоселективный фильтр между клетками головного мозга и кровеносными сосудами. Целостность ГЭБ может быть нарушена как в результате прямого инфицирования составляющих его эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга, так и под воздействием цитокинов, увеличивающих проницаемость ГЭБ и вырабатываемых активированными клетками микроглии ЦНС в ответ на вирусную инфекцию [51, 52]. Предполагается, что в развивающемся головном мозге микроглия постоянно находится в «активированном» состоянии, что подтверждает гипотезу о влиянии функционального состояния и зрелости иммунной системы ЦНС на степень выраженности неврологических проявлений при энтеровирусной инфекции [53].

Энтеровирусы способны проникать в ЦНС посредством инфицирования широкого спектра периферических циркулирующих иммунных клеток, которые служат «троянским конем» для их доставки в ткань ЦНС. Спинномозговая жидкость содержит популяцию мононуклеарных клеток, состоящую из Т-клеток (~ 90%), В-клеток (~ 5%), моноцитов (~ 5%) и дендритных клеток (< 1%), являющихся потенциальными переносчиками энтеровирусов. После проникновения мононуклеарных клеток в ЦНС энтеровирусы высвобождаются и инфицируют нейроглию и нейроны головного мозга, реализуя свой нейрогенный потенциал [54]. Некоторые нейротропные энтеровирусы способны включаться в ретроградный аксональный транспорт и проникать в ЦНС через периферические нервные окончания, что экспериментально показано для нейротропных вирусов EV-A71 и EV-D68, проникающих в ЦНС при инфицировании периферических спинномозговых моторных нейронов. Эндоцитированные в терминальном конце аксона энтеровирусные частицы перемещаются к телу нейрона в ретроградном направлении посредством динеин-опосредованного везикулярного транспорта [55]. Таким образом имеется несколько альтернативных стратегий проникновения энтеровирусов в клетки ЦНС.

Существует гипотеза, что в процессе репликации могут формироваться генетические варианты энтеровируса, различающиеся способностью проникать в клетки ЦНС. При анализе респираторных образцов, образцов кишечного тракта и ЦНС, изолированных от пациентов с EV-A71-инфекцией, были обнаружены различные квазивиды вируса. Исследования in vitro показали, что квазивид, преобладающий в образцах ЦНС, наиболее эффективно реплицировался именно в нейрональных клетках. Предполагается, что долевое соотношение различных квазивидов в их общей «популяции» может определять динамику клинической картины. Дальнейшее изучение и характеристика квазивидов, выделенных из разных клинических образцов при легких и тяжелых формах энтеровирусной нейроинфекции, интересно в плане выявления генетических вариантов, обладающих повышенной нейроинвазивной способностью [10, 56].

В зависимости от тропности к определенным клеткам и тканям энтеровирусы могут поражать разные анатомические отделы ЦНС, что обусловливает различные клинические формы нейроинфекции. Менингоэнцефалит, развивающийся вследствие поражения EV-А71 ствола головного мозга, способен приводить к нарушению регуляции сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности и, как следствие, нейрогенному отеку легких и сердечной недостаточности [57]. В эксперименте с новорожденными мышами показано, что вирус Коксаки А3 может обусловливать очаговые поражения в правой лобной доле головного мозга, приводящие к развитию энцефалита, а вирус Коксаки B и некоторые типы эховирусов способны инфицировать различные области коры головного мозга и гиппокамп, вызывая развитие спастических параличей [58].

Важным фактором, определяющим нейротропные свойства вируса, является активность регуляторных элементов IRES (Internal Ribosome Entry Site). Показано, что мутации в сайте IRES приводят к дефектам трансляции и снижению уровня репликации энтеровируса, в том числе и в ЦНС [59]. Дифференциальная восприимчивость тканей к инфицированию энтеровирусами также может определяться противовирусной активностью врожденного иммунитета. Предполагают, что система α/β-интерферонов ограничивает репликацию энтеровирусов в экстраневральных тканях и предотвращает его проникновение в ЦНС [60].

Эффективность проникновения энтеровирусов в клетки хозяина определяется доступностью и уровнем экспрессии специфических поверхностных энтеровирусных рецепторов. Одной из отличительных особенностей НПЭВ является разнообразие этих рецепторов. Например, в отличие от полиовирусов, использующих для проникновения единственный рецептор (гликопротеин CD155), энтеровирус EV-A71 для связывания с клеточной поверхностью использует несколько рецепторов, включая hSCARB2, hPSGL1, Anx2, гепарансульфат, виментин, триптофанил-тРНК-синтетазу человека и др. Множество рецепторов позволяет вирусу инфицировать более широкий спектр клеток, использовать различные пути маршрутизации вируссодержащих эндосом в клетке хозяина, а также объясняет полиморфизм клинических проявлений, обусловленных EV-A71 [10, 61].

Уникальный тканевой тропизм НПЭВ проявляется также в способности инфицировать нейрональные клетки-предшественники и астроциты. Потеря нейрональных клеток-предшественников, способных дифференцироваться в линии нейронов, астроцитов и олигодендроцитов, ведет к снижению нейрогенеза, задержке развития нервной системы и снижению когнитивных функций, памяти и обучения. Область локализации астроцитов в головном мозге гораздо шире, чем нейронных клеток-предшественников, благодаря чему инфицирование астроцитов наряду с их способностью к митозу создает резервуар для вирусной пролиферации и способствует эффективному распространению вируса в ЦНС. Способность инфицировать астроцитарные культуры показана для многих типов энтеровирусов: EV-A71, CVA9, CVB3, CVB4 и EV-D68 [10, 62].

Еще одной особенностью нейротропных энтеровирусов является их способность к длительной персистенции в тканях ЦНС, что многие исследователи ассоциируют с развитием таких отсроченных заболеваний, как постполиомиелитный синдром, шизофрения, боковой амиотрофический склероз, инсулинзависимый диабет, хроническая вирусная кардиомиопатия, хронический энтеровирусный менингоэнцефалит, а также мультисистемное заболевание – миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости [63, 64]. Предполагается, что персистирующая инфекция обусловлена отбором мутантных форм вируса, обладающих менее выраженными цитопатическими свойствами, что является частью коэволюции энтеровирусов и клеток организма, которые в свою очередь ограничивают распространение инфекции за счет снижения экспрессии рецепторов проникновения [65]. Однако точные механизмы данного феномена до сих пор неизвестны.

Учитывая огромное разнообразие НПЭВ и широкий спектр вызываемых ими заболеваний, эпидемиологический надзор за энтеровирусной инфекцией представляет достаточно сложную задачу, для реализации которой организованы Европейская сеть по надзору за неполиомиелитными энтеровирусами (ENPEN, the European Non-Poliovirus Enterovirus Network) [66], Азиатско-Тихоокеанская сеть (APNES, the Asia-Pacific Network for Enterovirus), созданная на основе сотрудничества между академическими институтами и больницами в Камбодже, Малайзии, Вьетнаме и Тайване [67], и действующая с 1961 г. Национальная система надзора за энтеровирусами США (NESS, the National Enterovirus Surveillance System) [17]. В Российской Федерации официальная статистическая регистрация энтеровирусной инфекции введена в 2006 г. В настоящее время на территории РФ наблюдается рост заболеваемости энтеровирусными менингитами. Вызывает обеспокоенность выявление у больных серозным менингитом и менингоэнцефалитом энтеровирусов, которые ранее вызывали преимущественно респираторные или экзантемные заболевания, что может свидетельствовать о вероятности возникновения новых нейровирулентных вариантов энтеровирусов.

 

¹ Picornavirus Home [Электронный ресурс]. Available at: http://www.picornaviridae.com/ (дата обращения: 10.09.2023)

Об авторах

Наталья Вячеславовна Пономарева

ФБУН «Нижегородский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной» Роспотребнадзора

Email: natalia.ponomareva.rfc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8950-6259

канд. биол. наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной эпидемиологии вирусных инфекций ФБУН «Нижегородский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной» Роспотребнадзора, Нижний Новгород, Россия

Россия, 603950, г. Нижний Новгород

Надежда Алексеевна Новикова

ФБУН «Нижегородский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной» Роспотребнадзора

Автор, ответственный за переписку.
Email: novikova_na@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3710-6648

д-р биол. наук, профессор, ведущий научный сотрудник, заведующая лабораторией молекулярной эпидемиологии вирусных инфекций ФБУН «Нижегородский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной» Роспотребнадзора, Нижний Новгород, Россия

Россия, 603950, г. Нижний Новгород

Список литературы

Дополнительные файлы