Problems of VirologyProblems of VirologyВопросы вирусологии0507-40882411-2097Central Research Institute for Epidemiology40210.36233/0507-4088-2020-65-4-182-190REVIEWSОБЗОРЫThe potential of synthetic small interfering RNA-based antiviral drugs for influenza treatmentПерспектива создания специфических противогриппозных препаратов на основе синтетических малых интерферирующих РНКhttps://orcid.org/0000-0002-5682-4581PashkovE. A.ПашковЕ. А.
Russian Federation

Evgeny A. Pashkov – postgraduate of microbiology, virology and immunology department of Sechenov University; junior researcher of I. Mechnikov RI of Vaccines and Sera.

105064, Moscow

Пашков Евгений Алексеевич – аспирант кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии ФГБНУ НИИВС им И.И. Мечникова.

105064, Москва

pashckov.j@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7385-5083FaizuloevE. B.ФайзулоевЕ. Б.
Russian Federation

Evgeny B. Faizuloev – Ph. D., The Head of Molecular Virology of I. Mechnikov RI of Vaccines and Sera.

105064, Moscow

Файзулоев Евгений Бахтиёрович – кандмдат биологичеких наук, зав. лаб. молекулярной вирусологии ФГБНУ НИИВС им И.И. Мечникова.

105064, Москваhttps://orcid.org/0000-0003-1757-8389SvitichO. A.СвитичО. А.
Russian Federation

Oxana A. Svitich – Corresponding member of RAS, MD, The head of I. Mechnikov RIof Vaccines and Sera; Professor of Microbiology, Virology and Immunology department of Sechenov University.

Moscow

Свитич Оксана Анатольевна – чл.-корр. РАН, доктор медицинских наук, дир. ФГБНУ НИИВС им И.И. Мечникова, зав. лабораторией молекулярной иммунологии ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова; профессор каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Москва

https://orcid.org/0000-0003-3407-2224SergeevO. V.СергеевО. В.
Russian Federation

Oleg V. Sergeev – MD, Professor of Microbiology, Virology and Immunology department of Sechenov University;leading researcher of Comparative virology department of Central RI for Epidemiology.

Moscow

Сергеев Олег Витальевич – доктор биологических наук, профессор каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) Москва, Россия; вед. науч. сотр. лаб. сравнительной вирусологии ФГБУ НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи.

Москваhttps://orcid.org/0000-0002-0017-1892ZverevV. V.ЗверевВ. В.
Russian Federation

Vitaliy V. Zverev  – Corresponding Member of RAS, Doctor of Biological Sciences, Scientific Adviser of I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera; Professor, The Leader of Microbiology, Virology and Immunology department of Sechenov University.

Moscow

Зверев Виталий Васильевич – академик РАН, доктор биологических наук, науч. рук. ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова; профессор, зав. каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Москва

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)I.I. Mechnikov Research Institute for Vaccines and SeraФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» Минздрава РоссииNational Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. GamaleyaФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России170920206541821901609202016092020Copyright ©; 2020, Pashkov E.A., Faizuloev E.B., Svitich O.A., Sergeev O.V., Zverev V.V.Copyright ©; 2020, Пашков Е.А., Файзулоев Е.Б., Свитич О.А., Сергеев О.В., Зверев В.В.2020Pashkov E.A., Faizuloev E.B., Svitich O.A., Sergeev O.V., Zverev V.V.Пашков Е.А., Файзулоев Е.Б., Свитич О.А., Сергеев О.В., Зверев В.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://virusjour.crie.ru/jour/article/view/402

Influenza is a worldwide public health problem. Annually, this infection affects up to 15% of the world population; and about half a million people die from this disease every year. Moreover, influenza A and B viruses tend to garner most of the attention, as these types are a major cause of the epidemics and pandemics. Although the influenza virus primarily affects the respiratory tract, it may also affect the cardiovascular and central nervous systems. Several antiviral drugs, that target various stages of viral reproduction, have been considered effective for the treatment and prevention of influenza, but some virus strains become resistant to these medications. Thus, new strategies and techniques should be developed to overcome the antiviral drug resistance. Recent studies suggest that new drugs based on RNA interference (RNAi) appear to be a promising therapeutic approach that regulates the activity of viral or cellular genes. As it is known, the RNAi is a eukaryotic gene regulatory mechanism that can be triggered by a foreign double-stranded RNA (dsRNA) and results in the cleavage of the target messenger RNA (mRNA). This review discusses the prospects, advantages, and disadvantages of using RNAi in carrying out a specific treatment for influenza infection. However, some viruses confer resistance to small interfering RNAs (siRNA) targeting viral genes. This problem can significantly reduce the effectiveness of RNAi. Therefore, applying siRNAs targeting host cell factors required for influenza virus reproduction can be a way to overcome the antiviral drug resistance.

Грипп является одной из самых актуальных проблем здравоохранения во всём мире. Ежегодно гриппом болеют до 15% населения земли, из них около 500 тыс. человек умирают. Особую клиническую значимость представляют вирусы гриппа А и В, имеющие высокий эпидемический и пандемический потенциал. Помимо поражения дыхательных путей, грипп способен вызвать осложнения со стороны сердечно-сосудистой и центральной нервной системы. Несмотря на широкий спектр специфически направленных на различные стадии вирусной репродукции противогриппозных препаратов, наиболее остро стоит проблема формирования вирусной резистентности к традиционным лекарственным препаратам, что требует поиска новых технологий для её преодоления. Перспективным представляется создание лекарственных препаратов, действие которых основано на ингибировании активности вирусных или клеточных генов под влиянием механизмов РНК-интерференции. РНК-интерференция - это каскад регуляторных реакций в эукариотических клетках, вызванный чужеродной экзогенной двухцепочечной РНК, в результате чего происходит расщепление целевой матричной РНК. В настоящем обзоре рассматриваются использование механизма РНК-интер-ференции при разработке специфически направленных противогриппозных средств, а также перспективы, преимущества и недостатки данного подхода. Необходимо учитывать, что важным фактором, снижающим эффективность РНК-интерференции, является формирование резистентности вирусов к действию малых интерферирующих РНК, направленных к вирусным генам. Ввиду этого для преодоления лекарственной устойчивости вируса гриппа наиболее пристального внимания заслуживает исследование применения малых интерферирующих РНК, направленных непосредственно к факторам клетки-хозяина, которые необходимы для репродукции вируса гриппа.

influenzaRNA-interferencesmall interfering RNAdrug resistanceinfluenza virus А and Вgene knockdownгриппРНК-интерференциямалые интерферирующие РНКлекарственная резистентностьвирусы гриппа А и Внокдаун генаThe authors are grateful to I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) for financing within the framework of the University Grant 2020 projectАвторы благодарят «Сеченовский Университет» за финансирование в рамках проекта «Университетский грант - 2020»1. Peteranderl C., Herold S., Schmoldt C. Human influenza virus infections. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2016; 37(4): 487-500. DOI: http://doi.org/10.1055/s-0036-15848012. Cheng A.C., Holmes M., Dwyer D.E., Senanayake S., Cooley L., Irving L.B., et al. Influenza epidemiology in patients admitted to sentinel Australian hospitals in 2018: the Influenza Complications Alert Network (FluCAN). Commun. Dis. Intell. (2018). 2019; 43. DOI: http://doi/10.33321/cdi.2019.43.483. Chekkoth S.M., Supreeth R.N., Valsala N., Kumar P., Raja R.S. Spontaneous pneumomediastinum in H1N1 infection: uncommon complication of a common infection. J. R. Coll Physicians. Edinb. 2019; 49(4): 298-300. DOI: http://doi.org/10.4997/JRCPE.2019.409.4. Mastrolia M.V., Rubino C., Resti M., Trapani S., Galli L. Characteristics and outcome of influenza-associated encephalopathy/ encephalitis among children in a tertiary pediatric hospital in Italy, 2017-2019. BMC Infect. Dis. 2019; 19(1): 1012. DOI: http://doi.org/10.1186/s12879-019-4636-55. Taubenberger J.K., Kash J.C. Influenza virus evolution, host adaptation, and pandemic form. Cell Host Microbe. 2010; 7(6): 440-51. DOI: http://doi.org/10.1016/j.chom.2010.05.0096. Pinto L.H., Lamb R.A. The M2 proton channels of influenza A and B viruses. J. Biol. Chem. 2006; 281(14): 8997-9000. DOI: http://doi.org/10.1074/jbc.R5000202007. Wang J., Wu Y., Ma C., Fiorin G., Wang J., Pinto L.H., et al. Structure and inhibition of the drug-resistant S31N mutant of the M2 ion channel of influenza A virus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110(4): 1315-20. DOI: http://doi.org/10.1073/pnas.12165261108. Hurt A.C., Ernest J., Deng Y.M., Iannello P., Besselaar T.G., Birch C., et al. The emergence and spread of resistant influenza A (H1N1) viruses in Oceania, Southeast Asia and South Asia. Antiviral Res. 2009; (1): 90-3. DOI: http://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.03.0039. Hurt A.C. The epidemiology and spread of drug resistant human influenza viruses. Curr. Opin. Virol. 2014; (8): 22-9. DOI: http://doi.org/10.1016/j.coviro.2014.04.00910. Lampejo T. Influenza and antiviral resistance: an overview. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2020; 39(7): 1201-8. DOI: http://doi.org/10.1007/s10096-020-03840-911. Киселев О.И., Малеев В.В., Деева Э.Г., Ленева И.А., Селькова Е.П., Осипова Е.А. и др. Клиническая эффективность препарата Арбидол (умифеновир) в терапии гриппа у взрослых: промежуточные результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования АРБИТР. Терапевтический архив. 2015; 87(1): 88-96. DOI: http://doi.org/10.17116/terarkh201587188-9612. Leneva I.A., Russell R.J., Boriskin Y.S., Hay A.J. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: Implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol. Antiviral Res. 2009; 81(2): 132-40. DOI: http://doi.org/10.1016/j.antiviral.2008.10.00913. Furuta Y., Takahashi K., Kuno-Maekawa M., Sangawa H., Uehara S., Kozaki K., et al. Mechanism of action of T-705 against influenza virus. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49(3): 981-6. DOI: http://doi.org/10.1128/AAC.49.3.981-986.200514. Sleeman K., Mishin V.P., Deyde V.M., Furuta Y., Klimov A.I., Gubareva L.V. In vitro antiviral activity of favipiravir (T-705) against drug-resistant influenza and 2009 A (H1N1) viruses. Antimicrob. Agents Chemother. 2010; 54(6): 2517-24. DOI: http://doi.org/10.1128/AAC.01739-095415. Goldhill D.H., Te Velthuis A.J.W., Fletcher R.A., Langat P, Zambon M., Lackenby A., et al. Barclayb. The mechanism of resistance to favipiravir in influenza. Proc. Natl. Acad. Sci. 2018; 115(45): 11613-8. DOI: http://doi.org/10.1073/pnas.181134521516. Han J., Perez J., Schafer A., Cheng H., Peet N., Rong L., et al. Influenza virus: small molecule therapeutics and mechanisms of antiviral resistance. Curr. Med. Chem. 2018; 25(38): 5115-27. DOI: http://doi.org/10.2174/092986732466617092016592617. Fire A.Z. Gene silencing by double-stranded RNA. Cell Death Differ. 2007; 14(12): 1998-2012. DOI: http://doi.org/10.1038/sj.sdd.440225318. Fire A., Xu S.Q., Montgomery M.K., Kostas S.A., Driver S.E., Mel-lo C.C. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature. 1998; 391(6669): 806-11. DOI: http://doi.org/10.1002/hep.3059419. Park S., Park J., Kim E., Lee Y. The Capicua-ETV 5 axis regulates liver-resident memory CD 8+ T cell development and the pathogenesis of liver injury. Hepatology. 2019; 70(1): 358-71. DOI: http://doi.org/10.1002/hep.3059420. Vaucheret Х., Beclin С., Fagard М. Post-transcriptional gene silencing in plants. J. Cell Sci. 2001; 114(Pt. 17): 3083-91.21. Sharp P.A. RNA-interference - 2001. GenesDev. 2001; 15(5): 485-90. DOI: http://doi.org/10.1101/gad.88000122. Файзулоев Е.Б., Никонова А.А., Зверев В.В. Перспективы создания противовирусных препаратов на основе малых интерферирующих РНК. Вопросы вирусологии. 2013; (Спец. 1): 159-69.23. Haiyong H. RNA interference to knock down gene expression. Methods Mol. Biol. 2018; 1706: 293-302. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7471-9_1624. van der Ree M.H., van der Meer A.J., van Nuenen A.C., de Bruijne J., Ottosen S., Janssen H.L., et al. Miravirsen dosing in chronic hepatitis C patients results in decreased microRNA-122 levels without affecting other microRNAs in plasma. Aliment. Pharmacol. Ther. 2016; 43(1): 102-13. DOI: http://doi.org/10.1111/apt.1343225. Soriano V, Barreiro P., Benitez L., Pena J.M., de Mendoza C. New antivirals for the treatment of chronic hepatitis B. Expert Opin. In-vestig. Drugs. 2017; 26(7): 843-51. DOI: http://doi.org/101080/13543784.2017.133310526. Qureshi A., Tantray V.G., Kirmani A.R., Ahangar A.G. A review on current status of antiviral siRNA. Rev. Med. Virology. 2018; 28(4): 1976. DOI: http://doi.org/10.1002/rmv.197627. Ge Q., McManus M.T., Nguyen T., Shen C.H., Sharp P.A., Eisen H.N., et al. RNA interference of influenza virus production by directly targeting mRNA for degradation and indirectly inhibiting all viral RNA transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. 2003; 100(5): 2718-23. DOI: http://doi.org/10.1073/pnas.043784110028. Ge Q., Filip L., Bai A., Nguyen T., Eisen H.N., Chen J. Inhibition of influenza virus production in virus-infected mice by RNA interference. Proc. Natl. Acad. Sci. 2004; 101(23): 8676-81. DOI: http://doi.org/10.1073/pnas.040248610129. Zhiqiang W., Yaowu Y., Fan Y., Jian Y., Yongfeng H., Lina Z., et al. Effective siRNAs inhibit the replication of novel influenza A (H1N1) virus. Antiviral Res. 2010; 85(3): 559-61. DOI: http://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.12.01030. Sui H.Y., Zhao G.Y., Huang J.D., Jin D.Y., Yuen K.Y., Zheng B.J. Small interfering RNA targeting M2 gene induces effective and long-term inhibition of influenza A virus replication. PLoS One. 2009; 4(5): 5671. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pone.000567131. Piasecka J., Lenartowicz E., Soszynska-Jozwiak M., Szutkowska B., Kierzek R., Kierzek E. RNA Secondary structure motifs of the influenza A virus as targets for siRNA-mediated RNA interference. Mol. Ther. Nucleic. Acids. 2020; 19: 627-42. DOI: http://doi.org/10.1016/j/omtn.2019.12.01832. Presloid J.B., Novella I.S. RNA viruses and RNAi: quasispecies implications for viral escape. Viruses. 2015; 7(6): 3226-40. DOI: http://doi.org/10.3390/v706276833. Das A.T., Brummelkamp T.R., Westerhout E.M., Vink M., Madire-djo M., Bernards R., et al. Human immunodeficiency virus type 1 escapes from RNA interference-mediated inhibition. J. Virol. 2004; 78(5): 2601-5. DOI: http://doi.org/10.1128/jvi.78.5.2601-2605.200434. Nikam R.R., Gore K.R. Journey of siRNA: clinical developments and targeted delivery. Nucleic. Acid Ther. 2018; 28(4): 209-24. DOI: http://doi.org/10.1089/nat.2017.071535. Lyons D.M., Lauring A.S. Mutation and epistasis in influenza virus evolution. Viruses. 2018; 10(8): 407. DOI: http://doi.org/10.3390/v1008040736. Lesch M., Luckner M., Meyer M., Weege F., Gravenstein I., Raf-tery M., et al. RNAi-based small molecule repositioning reveals clinically approved urea-based kinase inhibitors as broadly active antivirals. PLoS Pathog. 2019; 15(3): e1007601. DOI: http://doi.org/101371/journal.ppat.100760137. Konig R., Stertz S., Zhou Y., Inoue A., Hoffmann H.H., Bhattacha-ryya S., et al. Human host factors required for influenza virus replication. Nature. 2010; 46(7282): 813-7. DOI: http://doi.org/10.1038/nature0869938. Karlas A., Machuy N., Shin Y, Pleissner K.P., Artarini A., Heuer D., et al. Genome-wide RNAi screen identifies human host factors crucial for influenza virus replication. Nature. 2010; 463(7282): 818-22. DOI: http://doi.org/10.1038/nature0876039. Eierhoff T., Hrincius E.R., Rescher U., Ludwig S., Ehrhardt C. The Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) promotes uptake of influenza А viruses (IAV) into host cells. PLoS Pathog. 2010; 6(9): e1001099. DOI: http://doi.org/101371/journal.ppat100109940. Estrin M.A., Hussein I.T.M., Puryear W.B., Kuan A.C., Artim S.C., Runstadler J.A. Host-directed combinatorial RNAi improves inhibition of diverse strains of influenza A virus in human respiratory epithelial cells. PLoS One. 2018; 13(5): e0197246. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pone.019724641. Rupp J.C., Locatelli M., Grieser A., Ramos A., Campbell P.J., Yi H., et al. Host cell copper transporters CTR1 and ATP7A are important for Influenza A virus replication. Virol J. 2017; 14(1): 11. DOI: http://doi.org/10.1186/s12985-016-0671-742. Feizi N., Mehrbod P., Romani B., Soleimanjahi H., Bamdad T., Feizi A., et al. Autophagy induction regulates influenza virus replication in a time-dependent manner. J. Med. Microbiol. 2017; 66(4): 536-41. DOI: http://doi.org/10.1099/jmm.0.00045543. Rossman J.S., Lamb R.A. Autophagy, apoptosis, and the influenza virus M2 protein. Cell Host Microbe. 2009; 6(4): 299-300. DOI: http://doi.org/10.1016/j.chom.2009.09.00944. Romanov J., Walczak M., Ibiricu I., Schuchner S., Ogris E., Kraft C., et al. Mechanism and functions of membrane binding by the Atg5-Atg12/Atg16 complex during autophagosome formation. EMBO J. 2012; 31(22): 4304-17. DOI: http://doi.org/10.1038/emboj.2012.27845. Wang R., Zhu Y., Zhao J., Ren C., Li P., Chen H., et al. Autophagy Promotes Replication of Influenza A Virus In Vitro. J. Virol. 2019; 93(4): e01984-18. DOI: http://doi.org/10.1128/JVI.01984-18