Problems of VirologyProblems of VirologyВопросы вирусологии0507-40882411-2097Central Research Institute for Epidemiology1679910.36233/0507-4088-343kdhajdORIGINAL RESEARCHESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯResearch ArticleInfluenza virus infection affects the efficacy of the treatment of dyslipidemia in mice with a polyisoprenoid-based drugГриппозная инфекция затрудняет лечение дислипидемии у мышей препаратом на основе полиизопреноидовhttps://orcid.org/0000-0002-7062-958XMakievEvgeny A.МакиевЕвгений Алмазович
Russian Federation

PhD Student, Junior Researcher, Laboratory of Cellular Immunity

аспирант, младший научный сотрудник лаборатории клеточного иммунитета

makiev31121994@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0507-1935KozhevnikovaTatyana N.КожевниковаТатьяна Николаевна
Russian Federation

PhD, Researcher, Laboratory of Cellular Immunity

канд. мед. наук, научный сотрудник лаборатории клеточного иммунитета

tatiana140663@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5266-9783ProninAlexander V.ПронинАлександр Васильевич
Russian Federation

DSc, Professor, Deputy Director for Research

д-р биол. наук, профессор, заместитель директора по научной работе

proninalexander@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0601-7148NarovlyanskyAlexander N.НаровлянскийАлександр Наумович
Russian Federation

DSc, Professor, Chief Researcher, Laboratory of Cytokines

д-р биол. наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории цитокинов

narovl@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3091-5802SaninAlexander V.СанинАлександр Владимирович
Russian Federation

DSc, Professor, Head of Laboratory of Cellular Immunity

д-р биол. наук, профессор, заведующий лабораторией клеточного иммунитета

saninalex@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4049-7907GanshinaIrina V.ГаншинаИрина Владимировна
Russian Federation

Researcher, Laboratory of Cellular Immunity

научный сотрудник лаборатории клеточного иммунитета

ganshina.iren@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5268-1296ShmarovMaxim M.ШмаровМаксим Михайлович
Russian Federation

DSc, Head of Laboratory of Molecular Biotechnology

д-р биол. наук, заведующий лабораторией молекулярной биотехнологии

mmshmarov@gmail.comNational Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the Honorary Academician N.F. Gamaleya of the Ministry of Health of the Russian FederationФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России0805202671213914926082025Copyright ©; 2026, Makiev E.A., Kozhevnikova T.N., Pronin A.V., Narovlyansky A.N., Sanin A.V., Ganshina I.V., Shmarov M.M.Copyright ©; 2026, Макиев Е.А., Кожевникова Т.Н., Пронин А.В., Наровлянский А.Н., Санин А.В., Ганшина И.В., Шмаров М.М.2026Makiev E.A., Kozhevnikova T.N., Pronin A.V., Narovlyansky A.N., Sanin A.V., Ganshina I.V., Shmarov M.M.Макиев Е.А., Кожевникова Т.Н., Пронин А.В., Наровлянский А.Н., Санин А.В., Ганшина И.В., Шмаров М.М.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://virusjour.crie.ru/jour/article/view/16799

Objective. To evaluate how influenza infection affects the hypolipidemic effect of a novel combined drug – Prenophytol based on polyisoprenoids (sodium polyprenyl phosphate and beta-sitosterol) in mice with experimental dyslipidemia.

Materials and methods. In BALB/c mice with experimentally induced dyslipidemia, the impact of Prenophytol on lipid metabolism parameters was assessed. Currently the drug is at the stage of clinical trials (Roszdravnadzor's permission to conduct clinical trials No. 362 dated 08/14/2025). A subset of animals was infected with influenza A/California/07/2009 (H1N1) virus.

Results. Administration of the drug to dyslipidemia mice resulted in a significant reduction in total cholesterol, triglycerides, and LDL levels, along with a significant increase in HDL. However, in the presence of influenza infection, the hypolipidemic effect of Prenophytol was markedly attenuated: only cholesterol levels decreased significantly, whereas changes in triglycerides, LDL, and HDL did not reach statistical significance.

Conclusions. Influenza infection diminishes the therapeutic efficacy of the Prenophytol in the treatment of dyslipidemia. These findings indicate that concomitant viral infections must be taken into account when designing dyslipidemia treatment regimens and conducting clinical trials of this drug.

Цель. Оценить влияние гриппозной инфекции на гиполипидемический эффект Пренофитола – нового комбинированного препарата на основе полиизопреноидов (полипренилфосфата натрия и β-ситостерина) у мышей с экспериментальной дислипидемией.

Материалы и методы. У мышей BALB/c с экспериментальной дислипидемией исследовали влияние Пренофитола (в настоящее время находится на этапе клинических исследований, разрешение Росздравнадзора на проведение клинических исследований №362 от 14.08.2025) на показатели липидного обмена. Часть животных была инфицирована вирусом гриппа A/California/07/2009 (H1N1).

Результаты. Введение Пренофитола мышам с дислипидемией привело к достоверному снижению уровней общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП, а также к повышению ЛПВП. Однако на фоне гриппозной инфекции гиполипидемический эффект Пренофитола был существенно ослаблен: достоверно снижался только уровень холестерина, в то время как динамика триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП не достигала статистической значимости.

Выводы. Гриппозная инфекция ослабляет терапевтическую эффективность Пренофитола при лечении дислипидемии. Полученные данные указывают на необходимость учета сопутствующей вирусной инфекции при разработке схем лечения дислипидемии и проведении его клинических испытаний.

dyslipidemiainfluenza virusviral infectionpolyisoprenoidsPrenophytolsodium polyprenyl phosphatebeta-sitosterolpoloxamer 407hypolipidemic therapyдислипидемиявирус гриппавирусная инфекцияПренофитолполиизопреноидыполипренилфосфат натриябета-ситостеринполоксамер 407гиполипидемическая терапияINTERHEART: A Global Case-Control Study of Risk Factors for Acute Myocardial Infarction. Available at: https://medscape.com/viewarticle/489738#vp_2Kalashnikova M.F. Metabolic syndrome: a modern view on concept, prevention methods and treatment. Effektivnaya farmakoterapiya. 2013; (55): 52–63. https://elibrary.ru/sxmwzt (in Russian)Калашникова М.Ф. Метаболический синдром: современный взгляд на концепцию, методы профилактики и лечения. Эффективная фармакотерапия. 2013; (55): 52–63. https://elibrary.ru/sxmwztKumari R., Kumar S., Kant R. An update on metabolic syndrome: Metabolic risk markers and adipokines in the development of metabolic syndrome. Diabetes Metab. Syndr. 2019; 13(4): 2409–17. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2019.06.005Vona R., Gambardella L., Cittadini C., Straface E., Pietraforte D. Biomarkers of oxidative stress in metabolic syndrome and associated diseases. Oxid. Med. Cell. Longev. 2019; 2019; 8267234. https://doi.org/10.1155/2019/8267234Zhou Y., Pu J., Wu Y. The role of lipid metabolism in influenza A virus infection. Pathogens. 2021; 10(3): 303. https://doi.org/10.3390/pathogens10030303Montone R.A., Camilli M., Calvieri C., Magnani G., Bonanni A., Bhatt D.L., et al. Exposome in ischaemic heart disease: beyond traditional risk factors. Eur. Heart J. 2024; 45(6): 419–38. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae001Haidari M., Wyde P.R., Litovsky S., Vela D., Ali M., Cassels S.W., et al. Influenza virus directly infects, inflames, and resides in the arteries of atherosclerotic and normal mice. Atherosclerosis. 2010; 208(1): 90–6. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2009.07.028Fatkhullina A.R., Peshkova I.O., Koltsova E.K. The role of cytokines in the development of atherosclerosis. Boichemistry (Mosc.). 2016; 81(11): 1358–70. https://doi.org/10.1134/s0006297916110134Chen L., Hao G. The role of angiotensin-converting enzyme 2 in coronaviruses/influenza viruses and cardiovascular disease. Cardiovasc. Res. 2020; 116(12): 1932–6. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa093Chen L., Hao G. The role of angiotensin-converting enzyme 2 in coronaviruses/influenza virusesand cardiovascular disease. Cardiovasc. Res. 2020; 116(12): 1932–6. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa093Peretz A., Azrad M., Blum A. Influenza virus and atherosclerosis. QJM. 2019; 112(10): 749–55. https://doi.org/10.1093/qjmed/hcy305Nguen J.L., Yang W., Ito K., Matte T.D., Shaman J., Kinney P.L. Seasonal influenza infections and cardiovascular disease mortality. JAMA Cardiol. 2016; 1(3): 274–81. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2016.0433Andrade F.B., Gualberto A., Rezende C., Percegoni N., Gameiro J., Hottz E.D. The weight of obesity in immunity from influenza to COVID-19. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021; 11: 638852. https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.638852Pronin A.V., Danilov L.L., Narovlyansky A.N., Sanin A.V. Plant polyisoprenoids and control of cholesterol level. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2014; 62(1): 31–9. https://doi.org/10.1007/s00005-013-0253-ySanin A.V., Pronin A.V., Narovlyansky A.N., Ozherelkov S.V., Sedov A.M. Phosphorilated polyprenols as universal agents of viral reproduction suppression. Biol. Bull. Rev. 2022; 12(6): 609–24. https://doi.org/10.1134/S207908642206007XSanin A.V., Pronin A.V., Narovlyansky A.N., Ozherelkov S.V., Sedov A.M. Phosphorilated polyprenols as universal agents of viral reproduction supression. Biol. Bull. Rev. 2022; 12(6): 609–24. https://doi.org/10.1134/S207908642206007XErshov F.I., Pronin A.V., Sanin A.V., Narovlyansky A.N. The combination of traditional therapy of genital herpes with immunotherapy: experience of using domestic immunotherapeutic drugs. Uspekhi sovremennoi biologii. 2020; 140(3): 263–77. https://doi.org/10.31857/S0042132420030047 https://elibrary.ru/tuqlhx (in Russian)Ершов Ф.И., Пронин А.В., Санин А.В., Наровлянский А.Н. Сочетание традиционной терапии генитального герпеса с иммунотерапией: опыт использования отечественных иммунотерапевтических препаратов. Успехи современной биологии. 2020; 140(3): 263–77. https://doi.org/10.31857/S0042132420030047 https://elibrary.ru/tuqlhxNarovlyansky A.N., Pronin A.V., Sanin A.V., Sedov A.M., Ershov F.I., Veselovsky V.V., et al. Isoprenoids: Polyprenols and Polyprenyl Phosphates as Physiologically Important Metabolic Regulators. Nova Science Publishers, INC.; 2018.Zhou B.X., Li J., Liang X.L., Pan X.P., Hao Y.B., Xie P.F., et al. β-sitosterol ameliorates influenza A virus-induced proinflammatory response and acute lung injury in mice by disrupting the cross-talk between RIG-I and IFN/STAT signaling. Acta Pharmacol. Sin. 2020; 41(9): 1178–96. https://doi.org/10.1038/s41401-020-0403-9Khan S.L., Siddiqui F.A. Beta-sitosterol: as immunostimulant, antioxidant and inhibitor of SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Arch. Pharmacol. Ther. 2020; 2(1): 12–6. https://doi.org/10.33696/Pharmacol.2.014Palmer W.K., Emeson E.E., Johnston T.P. The poloxamer 407-induced hyperlipidemic atherogenic animal model. Med. Sci. Sports Exerc. 1997; 29(11): 1416–21. https://doi.org/10.1097/00005768-199711000-00005Matrosovich M., Matrosovich T., Garten W., Klenk H.D. New low-viscosity overlay medium for viral plaque assays. Virol. J. 2006; 3: 63. https://doi.org/10.1186/1743-422x-3-63Sedova E.S., Stepanova L.A., Lysenko A.A., Shcherbinin D.N., Verkhovskaya L.V., Tsybalova L.M., et al. A study of the immunogenicity and protective properties of recombinant influenza vaccine. Molekulyarnaya genetika, mikrobiologiya i virusologiya. 2020; 38(3): 136–44. https://doi.org/10.17116/molgen202038031136 https://elibrary.ru/mmnuvs (in Russian)Седова Е.С., Степанова Л.А., Лысенко А.А., Щербинин Д.Н., Верховская Л.В., Цыбалова Л.М. и др. Исследование иммуногенности и протективных свойств рекомбинантной вакцины против гриппа. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2020; 38(3): 136–44. https://doi.org/10.17116/molgen202038031136 https://elibrary.ru/mmnuvsKuritz T. Methods and compositions for modulation of innate immunity. Patent US № 0306017; 2009.Jeong A., Suazo K.F., Wood W.G., Distefano M.D., Li L. Isoprenoids and protein prenylation: implications in the pathogenesis and therapeutic intervention of Alzheimer’s disease. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2018; 53(3): 279–310. https://doi.org/10.1080/10409238.2018.1458070Pronin A.V., Narovlyanskii A.N., Deryabin P.G., Deeva A.V., Orlova N.G., Grigor’eva E.A., et al. Antiviral effect of Phosprenyl in case of influenza infection. Veterinariya i kormlenie. 2005; (6): 25. (in Russian)Пронин А.В., Наровлянский А.Н., Дерябин П.Г., Деева А.В., Орлова Н.Г., Григорьева Е.А. и др. Противовирусное действие Фоспренила при гриппозной инфекции. Ветеринария и кормление. 2005; (6): 25.Sanin A.V., Deryabin P.G., Narovlyansky A.N., Pronin A.V., Kozhevnikova T.N. Antiviral activity of Phosprenyl and Gamapren against infection caused by influenza A (H5N1) virus in cell culture. Voprosy virusologii. 2017; 62(4): 168–73. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2017-62-4-168-173 https://elibrary.ru/zfpbtj (in Russian)Санин А.В., Дерябин П.Г., Наровлянский А.Н., Пронин А.В., Кожевникова Т.Н. Противовирусная активность препаратов Фоспренил и Гамапрен в отношении инфекции, вызванной вирусом гриппа А (H5N1 в культуре клеток. Вопросы вирусологии. 2017; 62(4): 168–73. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2017-62-4-168-173 https://elibrary.ru/zfpbtjPronin A.V., Deeva A.V., Orlova N.G., Golovischenko K.A., Golovischenko A.A., Belousova R.V. Anti-influenzal effect of Phosprenyl in experiment and its application with the prophylactic purpose in conditions of a poultry factory. Rossiiskii veterinarnyi zhurnal. Sel’skokhozyaistvennye zhivotnye. 2005; (3): 31–4. https://elibrary.ru/oeedjz (in Russian)Пронин А.В., Деева А.В., Орлова Н.Г., Головищенко К.А., Головищенко А.А., Белоусова Р.В. Противогриппозное действие Фоспренила в эксперименте и его применение с профилактической целью в условиях птицефабрики. Российский ветеринарный журнал. Сельскохозяйственные животные. 2005; (3): 31–4. https://elibrary.ru/oeedjzSantos-Marcos J.A., Perez-Jimenez F., Camargo A. The role of diet and intestinal microbiota in the development of metabolic syndrome. J. Nutr. Biochem. 2019; 70: 1–27. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2019.03.017Bouic P.J., Lamprecht J.H. Plant sterols and sterolins: a review of their immune-modulating properties. Altern. Med. Rev. 1999; 4(3): 170–7.Liu R., Hao D., Xu W., Li J., Li X., Shen D., et al. β-Sitosterol modulates macrophage polarization and attenuates rheumatoid inflammation in mice. Pharm. Biol. 2019; 57(1): 161–8. https://doi.org/10.1080/13880209.2019.1577461Bouic P.J. Sterols and sterolins: new drugs for the immune system? Drug Discov. Today. 2002; 7(14): 775–8. https://doi.org/10.1016/s1359-6446(02)02343-7Li H., Zhao X., Wang J., Dong Y., Meng S., Li R., et al. β-sitosterol interacts with pneumolysin to prevent Streptococcus pneumoniae infection. Sci. Rep. 2015; 5: 17668. https://doi.org/10.1038/srep17668Sanin A.V., Ganshina I.V., Sudiyna G.F., Sanina V.Yu., Kozhevnkova T.N., Pronin A.V., et al. Phosphorilated polyprenols – a novel class of compounds with anti-inflammatory and bronchial spasmolytic activity. Infektsiya i immunitet. 2011; 1(4): 355–60. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2011-4-355-360 https://elibrary.ru/nxerxt (in Russian)Санин А.В., Ганшина И.В., Судьина Г.Ф., Санина В.Ю., Кожевникова Т.Н., Пронин А.В. и др. Фосфорилированные полипренолы – новый класс соединений с противовоспалительной и бронхолитической активностью. Инфекция и иммунитет. 2011; 1(4): 355–60. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2011-4-355-360 https://elibrary.ru/nxerxtLoizou S., Lekakis I., Chrousos G.P., Moutsatsou P. β-Sitosterol exhibits anti-inflammatory activity in human aortic endothelial cells. Mol. Nutr. Food Res. 2010; 54(4): 551–8. https://doi.org/10.1002/mnfr.200900012Sanin A.V., Narovlyansky A.N., Pronin A.V., Kozhevnikova T.N., Sanina V.Yu., Agafonova A.D. Study of Phosprenyl antioxidant activity in various biological test systems. Rossiiskii veterinarnyi zhurnal. 2017; (10): 38–41. https://elibrary.ru/zxxxyl (in Russian)Санин А.В., Наровлянский А.Н., Пронин А.В., Кожевникова Т.Н., Санина В.Ю., Агафонова А.Д. Изучение антиоксидантных свойств Фоспренила в различных биологических тест-системах. Российский ветеринарный журнал. 2017; (10): 38–41. https://elibrary.ru/zxxxylParvez M.K., Alam P., Arbab A.H., Al-Dosari M.S., Alhowiriny T.A., Alqasoumi S.I. Analysis of antioxidative and antiviral biomarkers β-amyrin, β-sitosterol, lupeol, ursolic acid in Guiera senegalensis leaves extract by validated HPTLC methods. Saudi Pharm. J. 2018; 26(5): 685–93. https://doi.org/10.1016/j.jsps.2018.02.022Johnston T.P. The P-407-induced murine model of dose-controlled hyperlipidemia and atherosclerosis: a review of findings to date. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004; 43(4): 595–606. https://doi.org/10.1097/00005344-200404000-00016Dyadyk A.I., Kugler T.E., Suliman Y.V., Zborovskyy S.R., Zdykhovskaya I.I. Statin adverse effects: mechanisms, diagnosis, prevention and management. Arkhiv’’ vnutrennei meditsiny. 2018; 8(4): 266–77. https://doi.org/10.20514/22266704-2018-8-4-266-276 https://elibrary.ru/xvaonf (in Russian)Дядык А.И., Куглер Т.Е., Сулиман Ю.В., Зборовский С.Р., Здиховская И.И. Побочные эффекты статинов: механизмы развития, диагностика, профилактика и лечение. Архивъ внутренней медицины. 2018; 8(4): 266–77. https://doi.org/10.20514/22266704-2018-8-4-266-276 https://elibrary.ru/xvaonfPalmer W.K., Emeson E.E., Johnston T.P. Poloxamer 407-induced atherogenesis in the C57BL/6 mouse. Atherosclerosis. 1998; 136(1): 115–23. https://doi.org/10.1016/s0021-9150(97)00193-7Wout Z.G., Pec E.A., Maggiore J.A., Williams R.H., Palicharla P., Johnston T.P. Poloxamer 407-mediated changes in plasma cholesterol and triglycerides following intraperitoneal injection to rats. J. Parenter. Sci. Technol. 1992; 46(6): 192–200.Sasaki J., Otonari T., Sawayama Y., Hata S., Oshima Y., Saikawa T., et al. Double-dose pravastatin versus add-on ezetimibe with low-dose pravastatin - effects on LDL cholesterol, cholesterol absorption, and cholesterol synthesis in Japanese patients with hypercholesterolemia (PEAS study). J. Atheroscler. Thromb. 2012; 19(5): 485–93. https://doi.org/10.5551/jat.12013Matvienko O.A., Lewis D.S., Swanson M., Arndt B., Rainwater D.L., Stewart J., et al. A single daily dose of soybean phytosterols in ground beef decreases serum total cholesterol and LDL cholesterol in young, mildly hypercholesterolemic men. Am. J. Clin. Nutr. 2002; 76(1): 57–64. https://doi.org/10.1093/ajcn/76.1.57Vanstone C.A., Raeini-Sarjaz M., Parsons W.E., Jones P.J. Unesterified plant sterols and stanols lower LDL-cholesterol concentrations equivalently in hypercholesterolemic persons. Am. J. Clin. Nutr. 2002; 76(6): 1272–8. https://doi.org/10.1093/ajcn/76.6.1272Perminova O.M., Vol’sky N.N., Kudaeva O.T., Goiman E.V., Kozlov V.A. Dyslipidemia and Th1/Th2 relationship at different stages of chronic “graft-versus-host” reaction. Immunologiya. 2009; 30(6): 341–5. https://elibrary.ru/kzsxjj (in Russian)Перминова О.М., Вольский Н.Н., Кудаева О.Т., Гойман Е.В., Козлов В.А. Дислипидемия и Th1/Th2-соотношение на разных этапах развития хронической реакции «трансплантат против хозяина». Иммунология. 2009; 30(6): 341–5. https://elibrary.ru/kzsxjjGupta A.K., Savapoulos C.G., Ahuja G., Hatzitolios A.I. Role of phytosterols in lipid-lowering: current perspectives. QJM. 2011; 104(4): 301–8. https://doi.org/10.1093/qjmed/hcr007Bergamini E., Bizzarri R., Cavallini G., Cerbai B., Chiellini E., Donati A., et al. Ageing and oxidative stress: a role of dolichol in the antioxidant machinery of cell membranes? J. Alzheimers Dis. 2004; 6(2): 129–35. https://doi.org/10.3233/jad-2004-6204Bonnans C., Levy B.D. Lipid mediators as agonists for the resolution of acute lung inflammation and injury. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2007; 36(2): 201–5. https://doi.org/10.1165/rcmb.2006-0269trPoeckel D., Funk C.D. The 5-lipoxygenase/leukotriene pathway in preclinical models of cardiovascular disease. Cardiovasc. Res. 2010; 86(2): 243–53. https://doi.org/10.1093/cvr/cvq016Singh G., Gupta P., Rawat P., Puri A., Bhatia G., Maurya R. Antidyslipidemic activity of polyprenol from Coccinia grandis in high-fat diet-fed hamster model. Phytomedicine. 2007; 14(12): 792–8. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2007.06.008