Introduction. Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) causes various diseases in humans that can lead to disability and death. Current treatments are effective and relatively safe. However, the high prevalence of HSV, the necessity for long-term therapy associated with the development of drug resistance in the virus (mainly in immunocompromised patients) and severe side effects of second-line drugs complicate treatment. Obviously, there is a necessity to develop therapeutic agents with a new mechanism of action and new ways of influencing herpes infection to improve the effectiveness of therapy. The combined use of drugs with different mechanisms of action is one such approach.
The aim of the study is to evaluate the antiviral activity of combinations of LAS-131 ((3S)-4-[6-(purin-6-yl)aminohexanoyl]-3,4-dihydro-3-methyl-7,8-difluoro-2H-[1,4]-benzoxazine) with basic antiherpetic drugs and with two new compounds.
Materials and methods. The effect of LAS-131 combinations against HSV-1 was studied by constructing an isobologram and calculating the fractional inhibitory concentration index.
Results. LAS-131 selectively inhibits the reproduction of acyclovir-sensitive and -resistant HSV-1 variants (IC50 is 1.95 μg/mL, selectivity index is 63). Its target protein is the large subunit of the terminase complex (pUL15). When LAS-131 is used in combination with viral DNA polymerase inhibitors (acyclovir and related compounds) or with the minor-groove inhibitor 15Lys-bis-netropsin, a potentiating effect is observed, which allows decreasing the concentrations of the combined compounds by 4 times or more while maintaining antiviral activity. LAS-131 interacted additively with foscarnet, ribavirin, and α-interferon.
Conclusion. Combinations of LAS-131 with known antiviral agents have been established, providing synergistic and additive effects of interaction against HSV-1.
Введение. Вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) является причиной различных инфекций у людей, которые могут привести к инвалидности и даже к смерти. Современные методы лечения эффективны и относительно безопасны. Однако чрезвычайно высокий уровень распространенности этого вируса, а также необходимость проведения длительной терапии, связанной с развитием лекарственной резистентности у вируса (главным образом у пациентов со сниженным иммунитетом), и тяжелые побочные эффекты препаратов второго ряда осложняют лечение. Очевидно, что существует необходимость не только в разработке терапевтических средств с новым механизмом действия, но и новых путей воздействия на герпетическую инфекцию для повышения эффективности проводимой терапии. Комбинированное использование лекарств с различным механизмом действия является одним из таких подходов.
Цель работы – оценка противовирусной активности LAS-131 ((3S)-4-[6-(пурин-6-ил)аминогексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2Н-[1,4]-бензоксазин) при сочетанном использовании с базовыми противогерпетическими препаратами, а также с двумя оригинальными соединениями.
Материалы и методы. Комбинированный противовирусный эффект LAS-131 исследовали на модели ВПГ-1 методами построения изоболограммы и вычисления индекса фракционной ингибирующей концентрации.
Результаты. LAS-131 высокоселективно ингибирует репродукцию вируса (ИД50 составляет 1,95 мкг/мл, индекс селективности – 63) и сохраняет активность против варианта ВПГ-1, резистентного к ацикловиру. Белком-мишенью этого соединения является большая субъединица терминазного комплекса (pUL15). При сочетанном использовании LAS-131 с ингибиторами вирусной ДНК-полимеразы (ацикловиром и родственными соединениями) и с малобороздчатым ингибитором 15Lys-bis-нетропсином наблюдается потенцирующий эффект, что позволяет снизить концентрации комбинируемых соединений в 4 раза и более при сохранении противовирусной активности. Концентрации LAS-131, фоскарнета, рибавирина и α-интерферона при использовании в комбинации можно снизить в 2 раза, что соответствует аддитивному эффекту.
Заключение. Установлены комбинации LAS-131 с известными антивирусными агентами, обеспечивающие синергический и аддитивный эффекты взаимодействия против ВПГ-1.