Problems of VirologyProblems of VirologyВопросы вирусологии0507-40882411-2097Central Research Institute for Epidemiology1669110.36233/0507-4088-271hnrscvORIGINAL RESEARCHESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯResearch ArticleAnalysis of the association of influenza clinical course with single nucleotide polymorphisms in genes affecting the interferon-λ3 productionАнализ ассоциации клинического течения гриппа с однонуклеотидным полиморфизмом генов, влияющих на продукцию интерферона-λ3https://orcid.org/0000-0002-1323-5568NikolaevaLyudmila I.НиколаеваЛюдмила Ивановна
Russian Federation

D. Sci. in Biol., Leading Researcher of the Laboratory of Gene Engineering Products

д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник, руководитель лаборатории генно-инженерных препаратов

l.i.nikolaeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8544-7482StuchinskayaMaya D.СтучинскаяМайя Денисовна
Russian Federation

Junior Researcher of the Laboratory of Gene Engineering Products

младший научный сотрудник лаборатории генно-инженерных препаратов

mayastay@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0003-3380-5104TelepeninaKristina P.ТелепенинаКристина Павловна
Russian Federation

Researcher Assistant of the Laboratory of Gene Engineering Products

лаборант-исследователь лаборатории генно-инженерных препаратов

telepenina_kristina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2486-4554ShevchenkoNadezhda G.ШевченкоНадежда Григорьевна
Russian Federation

Junior Researcher of the Laboratory of Gene Engineering Products

младший научный сотрудник лаборатории генно-инженерных препаратов

dr.nadya@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8602-1974KuprianovVictor V.КуприяновВиктор Васильевич
Russian Federation

C. Sci. in Biol., Senior Researcher of the Laboratory of Gene Engineering Products

канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории генно-инженерных препаратов

vkoop@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1745-9128KrasnoslobodtsevKirill G.КраснослободцевКирилл Геннадьевич
Russian Federation

Researcher of the Laboratory of Influenza Etiology and Epidemiology

научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

kkg_87@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5688-5309MukashevaEvgenya A.МукашеваЕвгения Андреевна
Russian Federation

Researcher of the Laboratory of Influenza Etiology and Epidemiology

научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

mukasheva_evgeniya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9610-3041TrushakovaSvetlana V.ТрушаковаСветлана Викторовна
Russian Federation

C. Sci. in Biol., Senior Researcher of the Laboratory Influenza Etiology and Epidemiology

канд. биол. наук, научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

s.trushakova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7419-590XKhlopovaIrina N.ХлоповаИрина Николаевна
Russian Federation

C. Sci. in Med., Leading Researcher of the Laboratory of Chronic Viral Infections

канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории хронических вирусных инфекций

khlopova.ira@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1983-481XKruzhkovaIrina S.КружковаИрина Сергеевна
Russian Federation

Researcher of the Laboratory of Respiratory Viral Infection with Drug Testing

научный сотрудник лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств

irina-kru@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7336-409XKistenevaLidya B.КистеневаЛидия Борисовна
Russian Federation

D. Sci. in Med., Leading Researcher of the Laboratory of Chronic Viral Infections

д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории хронических вирусных инфекций

lborisovna2007@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5775-3343KolobukhinaLyudmila V.КолобухинаЛюдмила Васильевна
Russian Federation

D. Sci. in Med., Chief Researcher of Respiratory Viral Infection with Drug Testing

д-р мед. наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств

lkolobuchina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2518-6801BurtsevaElena I.БурцеваЕлена Ивановна
Russian Federation

D. Sci. in Med., Leading Researcher of the Influenza Etiology and Epidemiology

д-р мед. наук, ведущий научные сотрудник, руководитиель лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

elena-burtseva@yandex.ruN.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России160120251203202570125340410202415012025Copyright ©; 2025, Nikolaeva L.I., Stuchinskaya M.D., Telepenina K.P., Shevchenko N.G., Kuprianov V.V., Krasnoslobodtsev K.G., Mukasheva E.A., Trushakova S.V., Khlopova I.N., Kruzhkova I.S., Kisteneva L.B., Kolobukhina L.V., Burtseva E.I.Copyright ©; 2025, Николаева Л.И., Стучинская М.Д., Телепенина К.П., Шевченко Н.Г., Куприянов В.В., Краснослободцев К.Г., Мукашева Е.А., Трушакова С.В., Хлопова И.Н., Кружкова И.С., Кистенева Л.Б., Колобухина Л.В., Бурцева Е.И.2025Nikolaeva L.I., Stuchinskaya M.D., Telepenina K.P., Shevchenko N.G., Kuprianov V.V., Krasnoslobodtsev K.G., Mukasheva E.A., Trushakova S.V., Khlopova I.N., Kruzhkova I.S., Kisteneva L.B., Kolobukhina L.V., Burtseva E.I.Николаева Л.И., Стучинская М.Д., Телепенина К.П., Шевченко Н.Г., Куприянов В.В., Краснослободцев К.Г., Мукашева Е.А., Трушакова С.В., Хлопова И.Н., Кружкова И.С., Кистенева Л.Б., Колобухина Л.В., Бурцева Е.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://virusjour.crie.ru/jour/article/view/16691

Introduction. Predisposition to different courses of the infectious process is largely associated with the polymorphisms in human genome, especially in genes encoding proteins of the immune system. In the early stages of influenza infection such components of innate immunity as interferons I (α/β) and III (λ) type play a significant role in limiting virus replication.

The aim of the work was to investigate associations of single nucleotide polymorphism in IFNL3 (rs8099917 T/G) and IFNL4 (rs12979860 C/T) genes with different course of influenza, and identify genetic markers of influenza complicated by community-acquired pneumonia. The genes noted above affect the production of interferon-λ3, which is involved in restriction of the viral replication.

Materials and methods. Samples from 456 patients with mild (n = 150), moderate (n = 173), and severe (n = 133) influenza were studied. The viral RNA was detected by reverse transcription and polymerase chain reaction (RT-PCR). Polymorphisms in IFNL3 (rs8099917 T/G) and IFNL4 (rs12979860 C/T) genes was detected by PCR. Statistical analysis was performed using SNPStats software.

Results. Patients with the C/T or T/T genotype of IFNL4 gene (rs12979860 C/T) were more likely to have pneumonia than those with the C/C genotype (OR 2.47 (1.31–4.63); p = 0.0044; q = 0.0059). The presence of one T allele increased the risk of developing pneumonia (OR 2.02 (1.05–4.02); p = 0.006; q = 0.008). In the presence of the T/T genotype, the risk increased more than twofold: OR 2.14 (1.31–3.48). Analysis of the SNP of IFNL3 gene (rs8099917 T/G) revealed a weak association of the G allele with pneumonia (OR 1.86 (1.04–3.31); p = 0.03; q = 0.045).

Conclusion. Genetic markers of increased risk of community-acquired pneumonia in influenza include the presence of the T allele in IFNL4 gene (rs12979860 C/T) and, to a lesser extent, the G allele in IFNL3 gene (rs8099917 T/G). Patients carrying these alleles have an increased risk of developing pneumonia, especially in old age.

Введение. Предрасположенность к разному течению инфекционного процесса во многом связана с полиморфизмом генома человека, особенно генов, кодирующих белки иммунной системы. На ранних этапах гриппозной инфекции существенную роль в ограничении репликации вируса выполняют компоненты врожденного иммунитета – интерфероны I (α/β) и III (λ) типа.

Цель работы – изучить ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов IFNL3 (rs8099917 T/G) и IFNL4 (rs12979860 C/T) с разным течением гриппозной инфекции и выявить генетические маркеры осложненного внебольничной пневмонией гриппа. Отмеченные выше гены влияют на продукцию интерферона-λ3.

Материалы и методы. Исследованы образцы от 456 пациентов с легким (n = 150), среднетяжелым (n = 173) и тяжелым (n = 133) течением гриппа. Вирусную РНК выявляли методами обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции (ПЦР). ОНП генов IFNL3 (rs8099917 T/G) и IFNL4 (rs12979860 C/T) устанавливали с помощью ПЦР. При анализе ассоциаций ОНП генов использовали программу SNPStats.

Результаты. У пациентов с генотипом С/Т или T/T по гену IFNL4 (rs12979860 C/T) чаще выявляли пневмонию, чем при генотипе С/С (ОШ 2,47 (1,31–4,63); р = 0,0044; q = 0,0059). Наличие одного аллеля Т увеличивало риск развития пневмонии (ОШ 2,02 (1,05–4,02); р = 0,006; q = 0,008). При генотипе Т/Т риск повышался более чем в 2 раза: ОШ 2,14 (1,31–3,48). Анализ ОНП гена IFNL3 (rs8099917 T/G) выявил более слабо выраженную ассоциацию G-аллеля с пневмонией (ОШ 1,86 (1,04–3,31); р = 0,03; q = 0,045).

Заключение. Генетическими маркерами повышенного риска внебольничной пневмонии при гриппе является наличие T-аллеля в гене IFNL4 (rs12979860 C/T) и в меньшей значимости G-аллеля в гене IFNL3 (rs8099917 T/G). Носители этих аллелей имеют повышенный риск развития пневмонии при гриппе, особенно в пожилом возрасте.

influenzapneumoniainterferon lambdasingle nucleotide polymorphismsгрипппневмонияинтерферон-лямбдаоднонуклеотидный полиморфизмMinistry of Health of the Russian FederationМинистерство здравоохранения Российской ФедерацииIuliano A.D., Roguski K.M., Chang H.H., Muscatello D.J., Palekar R., Tempia S., et al. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study. Lancet. 2018; 391(10127): 1285–300. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(17)33293-2Аcute respiratory viral diseases in adults: Clinical recommendations. National Infectious Diseases Scientific Society, 2014. Available at: https://library.mededtech.ru/rest/documents/ORVI_adult/ (in Russian)Острые респираторные вирусные заболевания у взрослых: Клинические рекомендации. Национальное научное общество инфекционистов; 2014. Available at: https://library.mededtech.ru/rest/documents/ORVI_adult/Isakov V.A. Clinical and pathogenetic aspects of severe influenza. Allergologiya i immunologiya. 2002; 3(1): 136–44. https://elibrary.ru/xvrzmd (in Russian)Исаков В.А. Клинико-патогенетические аспекты тяжелого гриппа. Аллергология и иммунология. 2002; 3(1): 136–44. https://elibrary.ru/xvrzmdPokrovskii V.I., Semenov B.F. The concept of delayed death in influenza and vaccine prevention tactics for heart attacks, strokes and deaths from this infection. Rossiiskii meditsinskii zhurnal. 2003; 11(22): 1266–72. https://elibrary.ru/weoptp (in Russian)Покровский В.И., Семенов Б.Ф. Концепция отсроченной смерти при гриппе и тактика вакцинопрофилактики инфарктов, инсультов и летальных исходов этой инфекции. Российский медицинский журнал. 2003; 11(22): 1266–72. https://elibrary.ru/weoptpShi J., Zeng X., Cui P., Yan C., Chen H. Alarming situation of emerging H5 and H7 avian influenza and effective control strategies. Emerg. Microbes Infect. 2023; 12(1): 2155072. https://doi.org/10.1080/22221751.2022.2155072de Jong M.D., Simmons C.P., Thanh T.T., Hien V.M., Smith G.J., Chau T.N., et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nat. Med. 2006; 12(10): 1203–7. https://doi.org/10.1038/nm1477Nikolaeva L.I., Sapronov G.V., Kupriyanov V.V. The role of the interferons-lambda in immune protection against influenza. Infektsionnye bolezni. 2019; 17(1): 86–92. https://doi.org/10.20953/1729-9225-2019-1-86-92 https://elibrary.ru/dcfhfp (in Russian)Николаева Л.И., Сапронов Г.В., Куприянов В.В. Инфекционные болезни. Роль интерферонов-лямбда в иммунной защите от гриппа. Инфекционные болезни. 2019; 17(1): 86–92. https://doi.org/10.20953/1729-9225-2019-1-86-92 https://elibrary.ru/dcfhfpKlinkhammer J., Schnepf D., Ye L., Schwaderlapp M., Gad H.H., Hartmann R., et al. IFN-λ prevents influenza virus spread from the upper airways to the lungs and limits virus transmission. Elife. 2018; 7: e33354. https://doi.org/10.7554/elife.33354Fox J.M., Crabtree J.M., Sage L.K., Tompkins S.M., Tripp R.A. Interferon lambda upregulates IDO1 expression in respiratory epithelial cells after influenza virus infection. J. Interferon Cytokine Res. 2015; 35(7): 554–62. https://doi.org/10.1089/jir.2014.0052Davidson S., McCabe T.M., Crotta S., Gad H.H., Hessel E.M., Beinke S., et al. IFNλ is a potent anti-influenza therapeutic without the inflammatory side effects of IFNα treatment. EMBO Mol. Med. 2016; 8(9): 1099–112. https://doi.org/10.15252/emmm.201606413Kim S., Kim M.J., Kim C.H., Kang J.W., Shin H.K., Kim D.Y., et al. The superiority of IFN-λ as a therapeutic candidate to control acute influenza viral lung infection. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2017; 56(2): 202–12. https://doi.org/10.1165/rcmb.2016-0174ocFeld J.J., Kandel C., Biondi M.J., Kozak R.A., Zahoor M.A., Lemieux C., et al. Peginterferon lambda for the treatment of outpatients with COVID-19: a phase 2, placebo-controlled randomised trial. Lancet Respir. Med. 2021; 9(5): 498–510. https://doi.org/10.1016/s2213-2600(20)30566-xLazear H.M., Nice T.J., Diamond M.S. Interferon-λ: immune functions at barrier surfaces and beyond. Immunity. 2015; 43(1): 15–28. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.07.001Otdel’nova K.A. Determination of the required number of observations in complex social and hygienic studies. In: Proceedings of N.I. Pirogov Medical Institute «Complex socio-hygienic studies and clinical and social research» [Sbornik trudov meditsinskogo instituta im. N.I. Pirogova «Kompleksnye sotsial’no-gigienicheskie issledovaniya i kliniko-sotsial’nye issledovaniya»]. Moscow; 1980. (in Russian)Отдельнова К.А. Определение необходимого числа наблюдений в комплексных социально-гигиенических исследованиях. В кн.: Сборник трудов медицинского института им. Н.И. Пирогова «Комплексные социально-гигиенические исследования и клинико-социальные исследования». М.; 1980.L’vov D.K., Burtseva E.I., Kolobukhina L.V., Fedyakina I.T., Kirillova E.S., Trushakova S.V., et al. Virological, epidemiological, clinic, and molecular genetic features of the influenza epidemic in 2015-2016: prevailing of the influenza A(H1N1)09 pdm virus in Russia and countries of the Northern hemisphere. Voprosy virusologii. 2016; 61(4): 159–65. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2016-61-4-159-166 (in Russian)Львов Д.К., Бурцева Е.И., Колобухина Л.В., Федякина И.Т., Кириллова Е.С., Трушакова С.В. и др. Вирусологические, эпидемиологические, клинические, молекулярно-генетические особенности эпидемии гриппа 2015–2016 гг.: доминирование вируса гриппа A(H1N1)pdm09 в России и странах Северного полушария. Вопросы вирусологии. 2016; 61(4): 159–65. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2016-61-4-159-166Kurdin A., Ambalov Yu., Pshenichnaya N. The importance of polymorphisms of lambda-interferon genes in pathogenesis and clinical aspects of Flua and other acute respiratory-viral infections. Glavnyi vrach Yuga Rossii. 2017; (3): 49–50. https://elibrary.ru/yzbirt (in Russian)Курдин А.А., Амбалов Ю.М., Пшеничная Н.Ю. Значение полиморфизмов генов лямбда-интерферонов в патогенезе и клиническом течении гриппа и других острых респираторно-вирусных инфекций. Главный врач Юга России. 2017; (3): 49–50. https://elibrary.ru/yzbirtKeshavarz M., Namdari H., Farahmand M., Mehrbod P., Mokhtari-Azad T., Rezaei F. Association of polymorphisms in inflammatory cytokines encoding genes with severe cases of influenza A/H1N1 and B in an Iranian population. Virol. J. 2019; 16(1): 79. https://doi.org/10.1186/s12985-019-1187-8Parakhonskii A.P. Aging of the immune system. Mezhdunarodnyi zhurnal prikladnykh i fundamental’nykh issledovanii. 2011; (6-1): 73–4. https://elibrary.ru/necmtj (in Russian)Парахонский А.П. Старение иммунной системы. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2011; (6-1): 73–4. https://elibrary.ru/necmtj