Problems of VirologyProblems of VirologyВопросы вирусологии0507-40882411-2097Central Research Institute for Epidemiology1243410.36233/0507-4088-179rexveaTO VIROLOGIST’S AIDВ ПОМОЩЬ ВИРУСОЛОГУResearch ArticleMathematical model for assessing the level of cross-immunity between strains of influenza virus subtype H3N2Математическая модель для оценки уровня перекрёстного иммунитета между штаммами вируса гриппа подтипа H3N2https://orcid.org/0000-0001-6273-8615AsatryanMarina N.АсатрянМарина Норайровна
Russian Federation

PhD (Med.), senior researcher epidemiological cybernetics group of the Epidemiology Department

к.м.н., c.н.с. группы эпидемиологической кибернетики отдела эпидемиологии

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0001-7425-0457TimofeevBoris I.ТимофеевБорис Игоревич
Russian Federation

PhD (Phys.-Mat.), senior researcher D.I. Ivanovsky Institute of Virology Division

к.ф.-м.н., с.н.с. лаборатории физиологии вирусов Института вирусологии им. Д.И. Ивановского

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0002-8514-5174ShmyrIlya S.ШмырИлья Сергеевич
Russian Federation

researcher epidemiological cybernetics group of the Epidemiology Department

н.с. группы эпидемиологической кибернетики отдела эпидемиологии

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0002-1934-532XKhachatryanKarlen R.ХачатрянКарлен Ромикович
Russian Federation

master's student

студент магистратуры очного формата обучения

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0002-8518-1669ShcherbininDmitrii N.ЩербининДмитрий Николаевич
Russian Federation

PhD (Biol.), researcher, Department of Genetics and Molecular Biology of Bacteria

к.б.н., н.с. отдела генетики и молекулярной биологии бактерий

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0002-8991-8525TimofeevaTatiana A.ТимофееваТатьяна Анатольевна
Russian Federation

PhD (Biol.), head of laboratory D.I. Ivanovsky Institute of Virology Division

к.б.н., зав. лабораторией физиологии вирусов Института вирусологии им. Д.И. Ивановского

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0002-7364-163XGerasimukElita R.ГерасимукЭлита Русиндапутри
Russian Federation

PhD (Med.), Assoc. Prof.

к.м.н., доц.

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0009-0009-3824-7061AgasaryanVaagn G.АгасарянВаагн Гагикович
Russian Federation

researcher epidemiological cybernetics group of the Epidemiology Department

научный сотрудник группы эпидемиологической кибернетики отдела эпидемиологии

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0002-3333-5347ErshovIvan F.ЕршовИван Феликсович
Russian Federation

researcher epidemiological cybernetics group of the Epidemiology Department

н.с. группы эпидемиологической кибернетики отдела эпидемиологии

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0002-8754-8727ShashkovaTatyana I.ШашковаТатьяна Игоревна
Russian Federation

PhD (Biol.), senior researcher Bioinformatics group

к.б.н., c.н.с. группы «Биоинформатика»

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0002-4827-8891KardymonOlga L.КардымонОльга Леонидовна
Russian Federation

head of Bioinformatics research group

руководитель научной группы «Биоинформатика»

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0002-0333-8117IvanisenkoNikita V.ИванисенкоНикита Владимирович
Russian Federation

PhD (Biol.), senior researcher Bioinformatics group

к.б.н., с.н.с. группы «Биоинформатика»

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0002-6686-9011SemenenkoTatyana A.СемененкоТатьяна Анатольевна
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof., Full Member of RANS, head Department of Epidemiology

д.м.н., проф., акад. РАЕН, рук. отдела эпидемиологии

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0001-5522-8238NaroditskyBoris S.НародицкийБорис Савельевич
Russian Federation

D. Sci. (Biol.), professor, Deputy Director for research D.I. Ivanovsky Institute of Virology Division

д.б.н., проф., зам. директора Института вирусологии им. Д.И. Ивановского

masatryan@gamaleya.orgLogunovDenis Yu.ЛогуновДенис Юрьевич
Russian Federation

D. Sci. (Biol.), Full Member of RAS, Deputy Director for research

д.б.н., акад. РАН, зам. директора по научной работе

masatryan@gamaleya.orghttps://orcid.org/0000-0003-1769-5059GintsburgAleksander L.ГинцбургАлександр Леонидович
Russian Federation

D. Sci. (Biol.), Prof., Full Member of RAS, Director

д.б.н., проф., акад. РАН, директор

masatryan@gamaleya.orgNational Research Center for Epidemiology and Microbiology named after Honorary Academician N.F. GamaleyaФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи»National Research University Higher School of EconomicsФГАОУ ВО Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики»State University “Dubna”Государственный университет «Дубна»Artificial Intelligence Research InstituteИнститут искусственного интеллекта0607202368325226414062023Copyright ©; 2023, Asatryan M.N., Timofeev B.I., Shmyr I.S., Khachatryan K.R., Shcherbinin D.N., Timofeeva T.A., Gerasimuk E.R., Agasaryan V.G., Ershov I.F., Shashkova T.I., Kardymon O.L., Ivanisenko N.V., Semenenko T.A., Naroditsky B.S., Logunov D.Y., Gintsburg A.L.Copyright ©; 2023, Асатрян М.Н., Тимофеев Б.И., Шмыр И.С., Хачатрян К.Р., Щербинин Д.Н., Тимофеева Т.А., Герасимук Э.Р., Агасарян В.Г., Ершов И.Ф., Шашкова Т.И., Кардымон О.Л., Иванисенко Н.В., Семененко Т.А., Народицкий Б.С., Логунов Д.Ю., Гинцбург А.Л.2023Asatryan M.N., Timofeev B.I., Shmyr I.S., Khachatryan K.R., Shcherbinin D.N., Timofeeva T.A., Gerasimuk E.R., Agasaryan V.G., Ershov I.F., Shashkova T.I., Kardymon O.L., Ivanisenko N.V., Semenenko T.A., Naroditsky B.S., Logunov D.Y., Gintsburg A.L.Асатрян М.Н., Тимофеев Б.И., Шмыр И.С., Хачатрян К.Р., Щербинин Д.Н., Тимофеева Т.А., Герасимук Э.Р., Агасарян В.Г., Ершов И.Ф., Шашкова Т.И., Кардымон О.Л., Иванисенко Н.В., Семененко Т.А., Народицкий Б.С., Логунов Д.Ю., Гинцбург А.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://virusjour.crie.ru/jour/article/view/12434

Introduction. The WHO regularly updates influenza vaccine recommendations to maximize their match with circulating strains. Nevertheless, the effectiveness of the influenza A vaccine, specifically its H3N2 component, has been low for several seasons.

The aim of the study is to develop a mathematical model of cross-immunity based on the array of published WHO hemagglutination inhibition assay (HAI) data.

Materials and methods. In this study, a mathematical model was proposed, based on finding, using regression analysis, the dependence of HAI titers on substitutions in antigenic sites of sequences. The computer program we developed can process data (GISAID, NCBI, etc.) and create “real-time” databases according to the set tasks.

Results. Based on our research, an additional antigenic site F was identified. The difference in 1.6 times the adjusted R2, on subsets of viruses grown in cell culture and grown in chicken embryos, demonstrates the validity of our decision to divide the original data array by passage histories. We have introduced the concept of a degree of homology between two arbitrary strains, which takes the value of a function depending on the Hamming distance, and it has been shown that the regression results significantly depend on the choice of function. The provided analysis showed that the most significant antigenic sites are A, B, and E. The obtained results on predicted HAI titers showed a good enough result, comparable to similar work by our colleagues.

Conclusion. The proposed method could serve as a useful tool for future forecasts, with further study to confirm its sustainability.

Введение. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) регулярно обновляет рекомендации по вакцинам против гриппа с целью достижения их максимального соответствия очередным циркулирующим штаммам. Тем не менее на протяжении нескольких сезонов эффективность вакцины против гриппа А, а именно её компоненты H3N2, определялась как низкая.

Цель исследования – разработка математической модели перекрёстного иммунитета на основании имеющегося массива опубликованных ВОЗ данных реакции торможения гемагглютинации (РТГА).

Материалы и методы. В настоящей работе представлена математическая модель, основанная на нахождении с помощью регрессионного анализа зависимости титров РТГА от замен в антигенных сайтах последовательностей. Разработанная нами компьютерная программа имеет возможность обрабатывать данные (GISAID, NCBI и др.) и формировать в режиме реального времени базы данных согласно поставленным задачам.

Результаты. На основе наших исследований был вычленен дополнительный антигенный сайт F. Разница в 1,6 раза скорректированного R2 на подмножествах вирусов, выращенных в культуре клеток и культивируемых в куриных эмбрионах, демонстрирует обоснованность нашего решения о разделении первоначального массива данных по пассажным историям. Нами введено понятие степени гомологичности между двумя произвольными штаммами, которая принимает значение функции, зависящей от дистанции Хэмминга, и показано, что результаты регрессии существенно зависят от выбора функции. Проведённый анализ показал, что наиболее значимыми антигенными сайтами являются A, B и E. Полученные результаты прогноза титров РТГА показали достаточно хороший результат, сопоставимый с аналогичными работами наших коллег.

Заключение. Предложенный метод может послужить хорошим инструментом для будущих прогнозов с дальнейшим изучением для подтверждения его устойчивости.

influenza virussubtype H3N2HAI titerscross-immunityantigenic distanceantigenic siteHamming distanceregression analysisepidemiological modelimmune landscapevaccine strainвирус гриппаподтип H3N2титры РТГАперекрёстный иммунитетантигенное расстояниеантигенный сайтдистанция Хэммингарегрессионный анализэпидемиологическая модельиммунный ландшафтвакцинный штаммRussell C.A., Jones T.C., Barr I.G., Cox N.J., Garten R.J., Gregory V., et al. Influenza vaccine strain selection and recent studies on the global migration of seasonal influenza viruses. Vaccine. 2008; 26(Suppl. 4): 31–4. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2008.07.078Belongia E.A., Simpson M.D., King J.P., Sundaram M.E., Kelley N.S., Osterholm M.T., et al. Variable influenza vaccine effectiveness by subtype: a systematic review and meta-analysis of test-negative design studies. Lancet Infect. Dis. 2016; 16(8): 942–51. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(16)00129-8Jackson M.L., Chung J.R., Jackson L.A., Phillips C.H., Benoit J., Monto A.S., et al. Influenza vaccine effectiveness in the United States during the 2015-2016 season. N. Engl. J. Med. 2017; 377(6): 534–43. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1700153Rolfes M.A., Flannery B., Chung J.R., O’Halloran A., Garg S., Belongia E.A., et al. Effects of influenza vaccination in the United States during the 2017-2018 influenza season. Clin. Infect. Dis. 2019; 69(11): 1845–53. https://doi.org/10.1093/cid/ciz075Doyle J.D., Chung J.R., Kim S.S., Gaglani M., Raiyani C., Zimmerman R.K., et al. Interim estimates of 2018-2019 seasonal influenza vaccine effectiveness – United States. MMWR. Morb. Mortal. Wkly Rep. 2019; 68(6): 135–9. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6806a2Zost S.J., Parkhouse K., Gumina M.E., Kim K., Diaz P.S., Wilson P.C., et al. Contemporary H3N2 influenza viruses have a glycosylation site that alters binding of antibodies elicited by egg-adapted vaccine strains. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017; 114(47): 12578–83. https://doi.org/10.1073/pnas.1712377114Gouma S., Weirick M., Hensley S.E. Antigenic assessment of the H3N2 component of the 2019-2020 northern hemisphere influenza vaccine. Nat. Commun. 2020; 11(1): 2445. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16183-yCobey S., Gouma S., Parkhouse K., Chambers B.S., Ertl H.C., Schmader K.E., et al. Poor immunogenicity, not vaccine strain egg adaptation, may explain the low H3N2 influenza vaccine effectiveness in 2012-2013. Clin. Infect. Dis. 2018; 67(3): 327–33. https://doi.org/10.1093/cid/ciy097Klingen T.R., Reimering S., Guzmán C.A., McHardy A.C. In silico vaccine strain prediction for human influenza viruses. Trends Microbiol. 2018; 26(2): 119–31. https://doi.org/10.1016/j.tim.2017.09.001Morris D.H., Gostic K.M., Pompei S., Bedford T., Łuksza M., Neher R.A., et al. Predictive modeling of influenza shows the promise of applied evolutionary biology. Trends Microbiol. 2018; 26(2): 102–18. https://doi.org/10.1016/j.tim.2017.09.004Timofeeva T.A., Asatryan M.N., Al’tshteyn A.D., Naroditskiy B.S., Gintsburg A.L., Kaverin N.V. Predicting the evolutionary variability of the influenza A virus. Acta Naturae. 2017; 9(3): 48–54. https://doi.org/10.32607/20758251-2017-9-3-48-54 https://elibrary.ru/zqitjrТимофеева Т.А., Асатрян М.Н., Альтштейн А.Д., Народицкий Б.С., Гинцбург А.Л., Каверин Н.В. Прогнозирование эволюционной изменчивости вируса гриппа А. Acta Naturae. 2017; 9(3): 104–11. https://doi.org/10.32607/20758251-2017-9-3-48-54 https://elibrary.ru/zqitorBoev B.V. Modeling of the epidemic of influenza A(H1N1) in Russia season 2009-2010. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika. 2010; (1): 52–8. https://elibrary.ru/laedxn (in Russian)Боев Б.В. Модель развития эпидемии гриппа А(H1N1) в России в сезон 2009–2010 годов. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2010; (1): 52–8. https://elibrary.ru/laedxnHuddleston J., Barnes J.R., Rowe T., Kondor R., Wentworth D.E., Whittaker L., et al. Integrating genotypes and phenotypes improves long-term forecasts of seasonal influenza A/H3N2 evolution. eLife. 2020; 9: e60067. https://doi.org/10.7554/eLife.60067CDC. Center for Disease Control and Prevention. Influenza (Flu). Available at: https://www.cdc.gov/flu/Bedford T., Suchard M.A., Lemey P., Dudas G., Gregory V., Hay A.J., et al. Integrating influenza antigenic dynamics with molecular evolution. eLife. 2014; 3: e01914. https://doi.org/10.7554/eLife.01914Anderson C.S., McCall P.R., Stern H.A., Yang H., Topham D.J. Antigenic cartography of H1N1 influenza viruses using sequence-based antigenic distance calculation. BMC Bioinformatics. 2018; 19(1): 51. https://doi.org/10.1186/s12859-018-2042-4Lee M.S., Chen J.S. Predicting antigenic variants of influenza A/H3N2 viruses. Emerg. Infect. Dis. 2004; 10(8): 1385–90. https://doi.org/10.3201/eid1008.040107Lees W.D., Moss D.S., Shepherd A.J. A computational analysis of the antigenic properties of haemagglutinin in influenza a H3N2. Bioinformatics. 2010; 26(11): 1403–8. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btq160Burnet F.M., Lush D. The action of certain surface active agents on viruses. Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 1940; 18: 141–50.Archetti I., Horsfall F.L. Persistent antigenic variation of influenza A viruses after incomplete neutralization in ovo with heterologous immune serum. J. Exp. Med. 1950; 92(5): 441–62. https://doi.org/10.1084/jem.92.5.441Lapedes A., Farber R. The geometry of shape space: application to influenza. J. Theor. Biol. 2001; 212(1): 57–69. https://doi.org/10.1006/jtbi.2001.2347Smith D.J., Lapedes A.S., de Jong J.C., Bestebroer T.M., Rimmelzwaan G.F., Osterhaus A.D., et al. Mapping the antigenic and genetic evolution of influenza virus. Science. 2004; 305(5682): 371–6. https://doi.org/10.1126/science.1097211Wiley D.C., Skehel J.J. The structure and function of the hemagglutinin membrane glycoprotein of influenza virus. Annu. Rev. Biochem. 1987; 56: 365–94. https://doi.org/10.1146/annurev.bi.56.070187.002053Wiley D.C., Wilson I.A., Skehel J.J. Structural identification of the antibody-binding sites of Hong Kong influenza haemagglutinin and their involvement in antigenic variation. Nature. 1981; 289(5796): 373–8. https://doi.org/10.1038/289373a0Wilson I.A., Cox N.J. Structural basis of immune recognition of influenza virus hemagglutinin. Annu. Rev. Immunol. 1990; 8: 737–71. https://doi.org/10.1146/annurev.iy.08.040190.003513Liao Y.C., Lee M.S., Ko C.Y., Hsiung C.A. Bioinformatics models for predicting antigenic variants of influenza A/H3N2 virus. Bioinformatics. 2008; 24(4): 505–12. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btm638Asatryan M.N., Agasaryan V.G, Shcherbinin D.N., Timofeev B.I., Ershov I.F., Shmyr I.S., et al. Influenza IDE. Registration certificate № 2020617965; 2020. (in Russian)Асатрян М.Н., Агасарян В.Г, Щербинин Д.Н., Тимофеев Б.И., Ершов И.Ф., Шмыр И.С. и др. Influenza IDE. Свидетельство о регистрации № 2020617965; 2020.Lawson C.L., Hanson R.J. Solving Least Squares Problems. New Jersey: Englewood Cliffs; 1974.Khalafyan A.A. Mathematical Statistics with Elements of Probability [Matematicheskaya statistika s elementami teorii veroyatnosti]. Moscow: Binom; 2010. (in Russian)Халафян А.А. Математическая статистика с элементами теории вероятности. М.: Бином; 2010.Stephenson I., Gaines Das R., Wood J.M., Katz J.M. Comparison of neutralising antibody assays for detection of antibody to influenza A/H3N2 viruses: an international collaborative study. Vaccine. 2007; 25(20): 4056–63. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2007.02.039Wood J.M., Major D., Heath A., Newman R.W., Höschler K., Stephenson I., et al. Reproducibility of serology assays for pandemic influenza H1N1: collaborative study to evaluate a candidate WHO International Standard. Vaccine. 2012; 30(2): 210–7. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.11.019Zacour М., Ward В.J., Brewer A., Tang P., Boivin G., Li Y. Standardization of hemagglutination inhibition assay for influenza serology allows for high reproducibility between laboratories. Clin. Vaccine Immunol. 2016; 23(3): 236–42. https://doi.org/10.1128/CVI.00613-15The Francis Crick Institute. Worldwide Influenza Centre lab. Annual and interim reports. Available at: https://www.crick.ac.uk/research/platforms-and-facilities/worldwide-influenza-centre/annual-and-interim-reportsDuPai C.D., McWhite C.D., Smith C.B., Garten R., Maurer-Stroh S., Wilke C.O. Influenza passaging annotations: what they tell us and why we should listen. Virus Evol. 2019; 5(1): vez016. https://doi.org/10.1093/ve/vez016Wu N.C., Zost S.J., Thompson A.J., Oyen D., Nycholat C.M., McBride R., et al. A structural explanation for the low effectiveness of the seasonal influenza H3N2 vaccine. PLoS Pathog. 2017; 13(10): e1006682. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006682Park Y.W., Kim Y.H., Jung H.U., Jeong O.S., Hong E.J., Kim H. Comparison of antigenic mutation during egg and cell passage cultivation of H3N2 influenza virus. Clin. Exp. Vaccine Res. 2020; 9(1): 56–63. https://doi.org/10.7774/cevr.2020.9.1.56Popova L., Smith K., West A.H., Wilson P.C., James J.A., Thompson L.F. Immunodominance of antigenic site B over site A of hemagglutinin of recent H3N2 influenza viruses. PLoS One. 2012; 7(7): e41895. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0041895Klein N.P., Fireman B., Goddard K., Zerbo O., Asher J., Zhou J. Vaccine effectiveness of cell-culture relative to egg-based inactivated influenza vaccine during the 2017-2018 influenza season. PLoS One. 2020; 15(2): e0229279. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229279GISAID. Eurosurveillance; 2017. Available at: https://gisaid.org/resources/commentary-on-gisaid/Smith T.F., Waterman M.S. Identification of common molecular subsequences. J. Mol. Biol. 1981; 147(1): 195–7. https://doi.org/10.1016/0022-2836(81)90087-5GetArea. Available at: http://curie.utmb.edu/getarea.htmlRCSB PDB: Homepage. Available at: https://www.rcsb.org/Shcherbinin D.N., Alekseeva S.V., Shmarov M.M., Smirnov Yu.A., Naroditskiy B.S., Gintsburg A.L. The analysis of B-cell epitopes of influenza virus hemagglutinin. Acta Naturae. 2016; 8(1): 13–20. https://doi.org/10.32607/20758251-2016-8-1-13-20 https://elibrary.ru/vsnklbЩербинин Д.Н., Алексеева С.В., Шмаров М.М., Смирнов Ю.А., Народицкий Б.С., Гинцбург А.Л. Анализ В-клеточных эпитопов гемагглютинина вирусов гриппа. Acta Naturae. 2016; 8(1): 14–22. https://doi.org/10.32607/20758251-2016-8-1-13-20 https://elibrary.ru/vsjyhfA standardised numbering for all subtypes of Influenza A hemaggluttin (HA) sequences based on the mature HA sequence. Available at: https://antigenic-cartography.org/surveillance/evergreen/HAnumbering/Smith D.J., Forrest S., Hightower R.R., Perelson A.S. Deriving shape space parameters from immunological data. J. Theor. Biol. 1997; 189(2): 141–50. https://doi.org/10.1006/jtbi.1997.0495Kilbourne E.D., ed. The Influenza Viruses and Influenza. London: Academic Press Inc.; 1975.Кильбурн Э.Д., ред. Вирусы гриппа и грипп. Пер. с англ. М.: Медицина; 1978.