Problems of VirologyProblems of VirologyВопросы вирусологии0507-40882411-2097Central Research Institute for Epidemiology12231ArticlesСтатьиResearch ArticleThe аnti-viral activity of the complex glycyrrhizic acid–alpha-glutamyl-tryptophan against Experimental lethal influenza infection in white Mice caused by oseltamivirresistant strain of the virusПротивовирусная активность комплекса глицирризиновая кислота-глутамил-триптофан при экспериментальной летальной гриппозной инфекции у белых мышей, вызванной озельтамивирустойчивым штаммом вируса15102013585VOL 58, NO5 (2013)ТОМ 58, №5 (2013)192609062023Copyright ©; 2013, Smirnov V.S., Garshinina A.V., Guseva V.M., Kalinina N.A., Shtro A.A., Belyaevskaya S.V., Anikin V.B., Zarubaev V.V.Copyright ©; 2013, Смирнов В.С., Гаршинина А.В., Гусева В.М., Калинина Н.А., Штро А.А., Беляевская С.В., Аникин В.Б., Зарубаев В.В.2013Smirnov V.S., Garshinina A.V., Guseva V.M., Kalinina N.A., Shtro A.A., Belyaevskaya S.V., Anikin V.B., Zarubaev V.V.Смирнов В.С., Гаршинина А.В., Гусева В.М., Калинина Н.А., Штро А.А., Беляевская С.В., Аникин В.Б., Зарубаев В.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://virusjour.crie.ru/jour/article/view/12231

Influenza virus is a leading causing factor of infectious respiratory human pathology. The ability to implement the antigenic drift and development of drug resistance makes it important to develop novel anti-influenza drugs of wide spectrum of activity. in this work, we present the results of the study of the activity of a combination of glycyrrhizic acid with dipeptide alpha-glutamyl-tryptophan against oseltamivir-reistant strain of the virus A/ Vladivostok/2/09 (H1N1) on the model of lethal influenza infection in white mice. Application of Orvilax was shown to decrease the specific mortality of animals (index of protection 39-67% depending on the dose of the virus and drugs combination), to increase the mean day of death to 3.7-5.0 days and decrease the infectious titer of the virus in lung tissue to 1.3 lg EiD 50/20 mg. The corresponding figures for the reference compound Tamiflu were 8-11%, 0.5-1.5 days, and 0.6 lg EiD 50/20 mg. The use of Orvilax also led to reliable increase of the titers of interferon in the blood from 30.4 to 56.5 ME/mL. The results obtained allow the drug to be considered as a promising anti-influenza remedy that is active against the drug-resistant virus strains.

Вирус гриппа является ведущей причиной инфекционной респираторной патологии человека. Способность к антигенной изменчивости и выработке лекарственной устойчивости делают актуальными поиск и разработку новых противогриппозных препаратов широкого спектра активности. в настоящей работе изучена активность комбинации глицирризиновой кислоты с дипептидом - глутамил-триптофаном (препарат орвилакс) в отношении озельтамивирустойчивого штамма вируса А/Владивосток/2/09(Н1Ш) на модели летальной гриппозной инфекции у белых мышей. Показано, что применение орвилакса в виде монопрепарата и комбинации с озельтамивиром приводит к снижению специфической смертности животных (индекс защиты 39-67% в зависимости от дозы вируса и сочетания препаратов), увеличению средней продолжительности жизни животных на 3,7-5 сут и снижению титров вируса в ткани легких на 1,3 lg EiD 50/20 мг. Соответствующие показатели для препарата сравнения тамифлю составили 8-11%, 0,5-1,5 сут и 0,6 lg EiD 50/20 мг. Применение орвилакса также приводило к достоверному повышению титров интерферона в крови инфицированных животных с 30,4 до 56,5 ед/мл. Полученные данные позволяют рассматривать орвилакс как перспективное противогриппозное средство, активное в отношении лекарственно-устойчивых штаммов вируса.

influenzachemotherapyglycyrrhizic acidglutamyl-tryptophandrug resistanceгриппхимиотерапияглицирризиновая кислотаглутамил-триптофанлекарственная устойчивостьСмирнов В.С., ред. Клиническая фармакология тимогена. СПб.: ФАРМИндекс; 2004.Смирнов В.С., Зарубаев В.В., Анфимов П.М., Штро А.А. Влияние комбинации глутамил-триптофана с глицирризиновой кислотой на течение острой инфекции у мышей, вызванной вирусом гриппа (H3N2). Вопросы вирусол. 2012; 3: 23-7.Ahmed R., Oldstone M.B., Palese P. Protective immunity and susceptibility to infectious diseases: lessons from the 1918 influenza pandemic. Nat. Immunol. 2007; 8: 1188-93.Alleva L.M., Gualano R.C., Clark I.A. Current work and future possibilities for the management of severe influenza: using immunomodulatory agents that target the host response. Future Virol. 2011; 6: 843-54.Fiore A.E., Fry A., Shay D. et al. Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza. Recomm. Rep. 2011; 60(1): 1-26.Forst C.V Influenza infection and therapy: a system approach. Future Virol. 2012; 7: 973-88.Furuta Y., Takahashi K., Shiraki K. et al. T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections. Antiviral Res. 2009; 82: 95-102.Hale B.G., Randall R.E., Ortin J., Jackson D. The multifunctional NS1 protein of influenza A viruses. J. Gen. Virol. 2008; 89: 2359-76.Hauge S.H., Dudman S., Borgen K. et al. Oseltamivir-resistant influenza viruses A (H1N1), Norway, 2007-08. Emerg. Infect. Dis. 2009; 15: 155-62.Kiso M., Takahashi K., Sakai-Tagawa Y. et al. T-705 (favipiravir) activity against lethal H5N1 influenza A viruses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107: 882-7.Michaelis M., Geiler J., Naczk P. et al. Glycyrrhizin inhibits highly pathogenic H5N1 influenza A virus-induced pro-inflammatory cytokine and chemokine expression in human macrophages. Med. Microbiol. Immunol. 2010; 199: 291-7.Pizzorno A., Abed Y., Boivin G. Influenza drug resistance. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2011; 32: 409-22.Reed L.J., Muench H. A simple method of estimating fifty percent endpoints. Am. J. Hyg. 1938; 27: 493-7.Scholtissek C., Quack G., Klenk H.D., Webster R.G. How to overcome resistance of influenza A viruses against adamantane derivatives. Antiviral Res. 1998; 37: 83-95.Schrofelbauer B., Raffetseder J., Hauner M. et al. Glycyrrhizin, the main active compound in liquorice, attenuates pro-inflammatory responses by interfering with membrane-dependent receptor signaling. Biochem. J. 2009; 421: 473-82.Sleeman K., Mishin V.P., Deyde V.M. et al. In vitro antiviral activity of favipiravir (T-705) against drug-resistant influenza and 2009 A(H1N1) viruses. Antimicrob. Agents Chemother. 2010; 54: 2517-24.Smee D.F., Hurst B.L., Wong M.H. et al. Effects of the combination of favipiravir (T-705) and oseltamivir on influenza A virus infections in mice. Antimicrob. Agents Chemother. 2010; 54: 126-33.Teijaro J.R., Walsh K.B., Cahalan S. et al. Endothelial cells are central orchestrators of cytokine amplification during influenza virus infection. Cell. 2011; 146: 980-91.Thorlund K., Awad T., Boivin G., Thabane L. Systematic review of influenza resistance to the neuraminidase inhibitors. BMC Infect. Dis. 2011; 11: 134.Tisoncik J.R., Korth M.J., Simmons C.P. et al. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2012; 76: 16-32.Utsunomiya T., Kobayashi M., Pollard R. B., Suzuki F. Glycyrrhizin, an active component of licorice roots, reduces morbidity and mortality of mice infected with lethal doses of influenza virus. Antimicrob. Agents Chemother. 1997; 41(3): 551-6.Wolkerstorfer A., Kurz H., Bachhofner N., Szolar O.H.J. Glycyrrhizin inhibits influenza A virus uptake into the cell. Antiviral Res. 2009; 83: 171-8.