Problems of VirologyProblems of VirologyВопросы вирусологии0507-40882411-2097Central Research Institute for Epidemiology12079ArticlesСтатьиAprotinin-induced inhibition of pandemic influenza virus A(H1N1) reproductionИнгибирование репродукции пандемического вируса гриппа Н1N1 апротинином15062011563NO3 (2011)№3 (2011)242809062023Copyright ©; 2011, Zhirnov O.P., Klenk H.D., Zhirnov O.P., Klenk H.D.Copyright ©; 2011, Жирнов О.П., Klenk H.D., Zhirnov O.P., Klenk H.D.2011Zhirnov O.P., Klenk H.D., Zhirnov O.P., Klenk H.D.Жирнов О.П., Klenk H.D., Zhirnov O.P., Klenk H.D.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://virusjour.crie.ru/jour/article/view/12079

Infectivity of pandemic influenza virus A(H1N1) infectivity is shown to be activated through proteolytic cleavage of hemagglutinin HA0 → HA1 + HA2 during virus propagation in the human intestinal cell line Caco-2 and chicken embryonated eggs. Injection of aprotinin, a natural serine protease inhibitor, into the liquid culture or allantoic cavity of chicken embryos inhibited the proteolysis of the viral HA0 and suppressed the proteolytic activation of the synthesized virus and its multicycle replication. These data allow aprotinin to be recommended as an antiviral drug for the treatment of swine influenza in humans.

Показано, что инфекционность пандемического вируса гриппа H1N1 активируется посредством протеолитического нарезания гемагглютинина НА0 → НА1 + НА2 при размножении в культуре клеток кишечника человека Сасо-2 и куриных эмбрионах. Инъекция апротинина - природного ингибитора сериновых протеаз - в культуральную жидкость или аллантоисную полость эмбрионов ингибировала протеолиз вирусного белка НА0 и подавляла протеолитическую активацию синтезируемого вируса и его многоцикловую репликацию. Эти данные позволяют рекомендовать апротинин в качестве противовирусного средства для терапии свиного гриппа у людей.

influenza virus A(H1N1)reproductionaprotininвирус гриппа H1N1репродукцияапротининГоляндо П. Б., Овчаренко А. В., Жирнов О. П. Ингибирование репродукции вируса гриппа В апротинином // Вопр. вирусол. - 1992. - Т. 37, № 3. - С. 144-146.Жирнов О. П. Протеолитическая активация миксовирусов и новая стратегия в лечении вирусных заболеваний // Вопр. вирусол. - 1983. - № 4. - С. 9-21.Жирнов О. П., Овчаренко А. В., Голяндо П. Б. и др. Антивирусный аэрозоль апротинина: Изучение местнораздражающего и аллергизирующего действия при ингаляционном введении // Антибиотики и химиотер. - 1994. - Т. 39, № 9-10. - C. 54-59.Жирнов О. П., Киржнер Л. С., Овчаренко А. В., Малышев Н. А. Патогенетическая терапия острых респираторных заболеваний ингаляциями апротинина // Тер. арх. - 1995. - № 6. - C. 38-42.Жирнов О. П., Киржнер Л. С., Овчаренко А. В., Малышев Н. А. Клиническая эффективность аэрозоля апротинина при гриппе и парагриппе // Вестн. PAMH. - 1996. - № 5. - С. 26-31.Жирнов О. П., Поярков С. В., Малышев Н. А. Мишени противовирусного и противовоспалительного действия апротинина: перспективы нового использования // Пульмонология. - 2009. - Т. 33, № 3. - С. 27-33.Baz M., Abed Y., Papenburg J. et al. Emergence of oseltamivir-resistant pandemic H1N1 virus during prophylaxis // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361, N 23. - Р. 2296-2297.Böttcher E., Matrosovich T., Beyerle M. et al. Proteolytic activation of influenza viruses byserine proteases TMPRSS2 and HAT from human airway epithelium // J. Virol. - 2006. - Vol. 80, N 19. - P. 9896-9898.Böttcher E., Freuer C., Steinmetzer T. et al. MDCK cells that express proteases TMPRSS2 and HAT provide a cell system to propagate influenza viruses in the absence of trypsin and to study cleavage of HA and its inhibition // Vaccine. - 2009. - Vol. 27, N 45. - P. 6324-6329.Centers foe Disease Control, Prevention (CDC) Update: drug susceptibility of swine-origin influenza A (H1N1) viruses, April 2009 // MMWR Morbid. Mortal. Wkly Rep. - 2009. - Vol. 5. - P. 433-435.Chen H., Cheung C. L., Tai C. et al. Oseltamivir-resistant influenza A pandemic (H1N1) 2009 virus, Hong Kong, China // Emerg. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 15, N 12. - P. 1970-1972.Chen J., Lee K. H., Steinhauer D. A. et al. Structure of the hemagglutinin precursor cleavage site, a determinant of influenza pathogenicity and the origin of the labile conformation // Cell. - 1998. - Vol. 95, N 3. - P. 409-417.Chen Y., Shiota M., Ohuchi M. et al. Mast cell tryptase from pig lungs triggers infection by pneumotropic Sendai and influenza A viruses. Purification and characterization // Eur. J. Biochem. - 2000. - Vol. 267, N 11. - P. 3189-3197.Chowell G., Bertozzi S. M., Colchero M. A. et al. Severe Respiratory disease concurrent with the circulation of H1N1 influenza // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 674-679.Dawood F. S., Jain S., Finelli L. et al. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360, N 25. - P. 2605-2615.Fraser C., Donnelly C. A., Cauchemez S. et al. The WHO rapid pandemic assessment collaboration. Pandemic potential of a strain of influenza A (H1N1): Early findings // Science. - 2009. - Vol. 324. - P. 1557-1561.Fritz H., Wunderer G. Biochemistry and application of aprotinin, the kallikrein inhibitor from bovine organs // Drug Res. - 1963. - Vol. 33, N 4. - P. 479-494.Garten R. J., Davis C. T., Russell C. A. et al. Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans // Science. - 2009. - Vol. 325. - P. 197-201.Gulland A. First cases of spread of oseltamivir resistant swine flu between patients are reported in Wales // Br. Med. J. - 2009. - Vol. 339. - P. 4975.Hosoya M., Matsuyama S., Baba M. et al. Effects of protease inhibitors on replication of various myxoviruses // Antimicrob. Agents Chemother. - 1992. - Vol. 36, N 7. - P. 1432-1436.Kido H., Chen Y., Murakami M. Cellular proteinases and viral infection: influenza virus, sendai virus, and HIV-1 // Proteases of infections agents. - New York. - 1991. - P. 205-217.Klenk H. D., Rott R., Orlich M., Blödorn J. Activation of influenza A viruses by trypsin treatment // Virology. - 1995. - Vol. 68, N 2. - P. 426-439.Lazarowitz S. G., Choppin P. W. Enhancement of the infectivity of influenza A and B viruses by proteolytic cleavage of the hemagglutinin polypeptide // Virology. - 1985. - Vol. 68, N 2. - P. 440-454.Muad T., Hajjar L. A., Callegari G. D. et al. Lung pathology in fatal novel human influenza A (H1N1) infection // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 181. - P. 72-79.Murakami M., Towatari T., Ohuchi M. et al. Mini-plasmin found in the epithelial cells of bronchioles triggers infection by broad-spectrum influenza A viruses and Sendai virus // Eur. J. Biochem. - 2001. - Vol. 268, N 10. - P. 2847-2855.Oseltamivir-resistant pandemic (H1N1) 2009 influenza virus, October 2009. // Wkly Epidemiol. Rec. - 2009. - Vol. 84, N 44. - P. 453-459.Ovcharenko A. V., Zhirnov O. P. Aprotinin aerosol treatment of influenza and paramyxovirus bronchopneumonia of mice // Antiviral Res. - 1994. - Vol. 23, N 2. - P. 107-118.Riquelme A., Alvarez-Lobos M., Pavez C. et al. Gastrointestinal manifestations among Chilean patients infected with novel influenza A (H1N1) 2009 virus // Gut. - 2009. - Vol. 58. - P. 1567-1568.Sun Z., Lu W., Jiang A. et al. Expression, purification and characterization of aprotinin and a human analogue of aprotinin // Protein Exp. Purif. - 2009. - Vol. 65, N 2. - P. 238-243.Zhirnov O. P., Ovcharenko A. V., Bukrinskaya A. G. A modified plaque assay method for accurate analysis of infectivity of influenza viruses with uncleaved hemagglutinin // Arch. Virol. - 1982. - Vol. 71, N 2. - P. 177-183.Zhirnov O. P., Ovcharenko A. V., Bukrinskaya A. G. Suppression of influenza virus replication in infected mice byprotease inhibitors // J. Gen. Virol. - 1984. - Vol. 65. - P. 191-196.Zhirnov O. P., Ovcharenko A. V., Bukrinskaya A. G. Myxovirus replication in chicken embryos can be suppressed by aprotinin due to the blockage of viral glycoprotein cleavage // J. Gen. Virol. - 1985. - Vol. 66. - P. 1633-1638.Zhirnov O. P., Kirzhner L. S., Ovcharenko A. V., Malyshev N. A. Aerosolized aprotinin is an effective drug against viral respiratory illness // Antiinfect. Drug Chemother. - 1996. - Vol. 14. - P. 209-216.Zhirnov O. P., Ikizler M. R., Wright P. Cleavage of influenza A virus hemagglutinin in human respiratory epithelium is cell-associated and sensitive to exogenous antiproteases // J. Virol. - 2002. - Vol. 76. - P. 8682-8689.Zhirnov O. P., Klenk H. D. Human influenza A viruses are proteolytically activated and do not induce apoptosis in CACO-2 cells // Virology. - 2003. - Vol. 313. - P. 198-212.WHO (2009) Swine influenza: frequently asked questions // Wkly Epidemiol. Rec. - 2009. - Vol. 84. - P. 149-151.