Problems of VirologyProblems of VirologyВопросы вирусологии0507-40882411-2097Central Research Institute for Epidemiology12017ArticlesСтатьиStudy of the antiviral activity of Russian anti-influenza agents in cell culture and animal modelsИзучение противовирусной активности отечественных противогриппозных химиопрепаратов в культуре клеток и на модели животных15062010553NO3 (2010)№3 (2010)192709062023Copyright ©; 2010, Leneva I.A., Fedyakina I.T., Eropkin M.Y., Gudova N.V., Romanovskaya A.A., Danilenko D.M., Vinogradova S.M., Lepeshkin A.Y., Shestopalov A.M., Leneva I.A., Fedyakina I.T., Eropkin M.Y., Gudova N.V., Romanovskaya A.A., Danilenko D.M., Vinogradova S.M., Lepeshkin A.Y., Shestopalov A.M.Copyright ©; 2010, Ленева И.А., Федякина И.Т., Еропкин М.Ю., Гудова Н.В., Романовская А.А., Даниленко Д.М., Виноградова С.М., Лепешкин А.Ю., Шестопалов А.М., Leneva I.A., Fedyakina I.T., Eropkin M.Y., Gudova N.V., Romanovskaya A.A., Danilenko D.M., Vinogradova S.M., Lepeshkin A.Y., Shestopalov A.M.2010Leneva I.A., Fedyakina I.T., Eropkin M.Y., Gudova N.V., Romanovskaya A.A., Danilenko D.M., Vinogradova S.M., Lepeshkin A.Y., Shestopalov A.M., Leneva I.A., Fedyakina I.T., Eropkin M.Y., Gudova N.V., Romanovskaya A.A., Danilenko D.M., Vinogradova S.M., Lepeshkin A.Y., Shestopalov A.M.Ленева И.А., Федякина И.Т., Еропкин М.Ю., Гудова Н.В., Романовская А.А., Даниленко Д.М., Виноградова С.М., Лепешкин А.Ю., Шестопалов А.М., Leneva I.A., Fedyakina I.T., Eropkin M.Y., Gudova N.V., Romanovskaya A.A., Danilenko D.M., Vinogradova S.M., Lepeshkin A.Y., Shestopalov A.M.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://virusjour.crie.ru/jour/article/view/12017

The study of the antiviral activity of Russian anti-influenza agents in the cultured MDCK cells demonstrated that arbidol and ribavirin inhibited the reproduction of various influenza A virus strains, including rimantadine- and ozeltamivir-resistant variants, as well as influenza B viruses (IC50 2-8.5 μg/ml). Rimantadine at concentrations of 1-5 μg/ml completely inhibited the reproduction of reference and ozeltamivir-resistant influenza A virus strains, and it had no effect on the reproduction of influenza B viruses and rimantadine-resistant influenza A viruses. Arbidol and ribavirin also inhibited the reproduction of pandemic influenza A/California/04/2009(H1N1), A/California/07/2009(H1N1), and A/Moscow/01/2009(H1N1)swl viruses in the cultured MDCK cells (IC50 = 1.5-4.0 μg/ml) while rimantadine had no effect on their reproduction. The cultured cells showed no significant antiviral activity of ingavirin at nontoxic concentrations (up to 200 μg/ml) against all study strains of influenza A and B viruses, including pandemic A(H1N1) influenza virus strains. The activity of rimantadine, arbidol, and ingavirin was found on a model of influenza pneumonia in mice infected with their adopted influenza A/Aichi/2/69(H3N2) virus. The preventive efficacy of the three test agents was similar and most pronounced when they were used 96 hours before infection, by preventing 40-50% death in the animals and their body weight loss and by increasing their survival by 1.3-1.5 times. Arbidol and rimantadine were more effective when used for treatment and prophylaxis in doses of 30 and 10 mg/kg/day, respectively, by protecting the infected animals from 60-80% death, increasing their survival by 1.7-2 times, and preventing their body weight loss as compared with the control. The same experiments with ingavirin showed that this agent was less effective than arbidol and rimantadine. Thus, arbidol and rimantadine have a pronounced antiviral infection in both cell culture and a model of influenza pneumonia. The found efficacy of ingavirin on an integral model of murine influenza pneumonia without its activity in the cultured cells is likely to be due to other pharmacological properties of the drug rather than its direct virus-specific action.

Изучение противовирусной активности российских препаратов в культуре клеток показало, что арбидол и рибавирин подавляли размножение различных штаммов вирусов гриппа A, включая римантадинрезистентные и озельтамивиррезистентные, а также вирусов гриппа B (концентрации препаратов, ингибирующие размножение вируса на 50% (ИК50) составляли 2-8,5 мкг/мл). Римантадин в концентрации 1-5 мкг/мл полностью ингибировал репродукцию эталонных и озельтамивиррезистентного штаммов вируса гриппа A, не влияя на размножение вирусов гриппа B, римантадинрезистентных вирусов гриппа A. Арбидол и рибавирин также подавляли репродукцию пандемических вирусов A/California/04/2009(H1N1), A/California/07/2009(H1N1) и A/Moscow/01/2009(H1N1) swl в культуре клеток MDCK (ИК50 - 1,5-4,0 мкг/мл), в то время как римантадин не влиял на их размножение. Нами не выявлено какой-либо значительной противовирусной активности ингавирина в культуре клеток в нетоксичных для них концентрациях (до 200 мкг/мл) в отношении всех изученных штаммов вирусов гриппа A и B, включая штаммы пандемического вируса гриппа A(H1N1). На модели гриппозной пневмонии у мышей, инфицированных адаптированным к ним вирусом гриппа A/Аичи/2/69(H3N2), вы явлена активность арбидола, римантадина и ингавирина. Профилактическая эффективность трех изученных препаратов была сходной и наиболее выраженной при использовании их за 96 ч: предотвращена смертность 40-50% животных и потеря их массы тела, увеличилась продолжительность жизни в 1,3-1,5 раза. Арбидол и римантадин были более эффективны при лечебном и лечебно-профилактическом использовании в дозах 30 и 10 мг/кг/день соответственно, защищая от гибели 60-80% инфицированных животных, увеличивая продолжительность их жизни в 1,7-2 раза и предотвращая потерю массы тела по сравнению с группой вирусного контроля. Эффективность ингавирина в этих же опытах была менее выражена, чем у арбидола и римантадина. Таким образом, арбидол и римантадин обладают выраженной противовирусной активностью как в культуре клеток, так и на модели гриппозной пневмонии. Выявленная эффективность ингавирина на интегральной модели гриппозной пневмонии мышей при отсутствии активности в культуре клеток, вероятно, обусловлена не прямым вирусспецифическим действием, а иными фармакологическими свойствами препарата.

influenza virusespandemic influenza A/H1N1 virusarbidolrimantadineingavirinribavirinvirus-inhibitory activity in cell culturemouse influenza pneumoniaвирусы гриппапандемический вирус гриппа A(H1N1)арбидолримантадинингавиринрибавиринвирусингибирующая активность в культуре клетокгриппозная пневмония мышейБурцева Е. И., Шевченко Е. С., Ленева И. А. и др. Чувствительность к римантадину и арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004-2005 г. // Вопр. вирусол. - 2007. - № 2. - С. 24-29.Гуськова Т. А., Глушков Р. Г. Арбидол-иммуномодулятор, индуктор интерферона, антиоксидант. - М., 1999. - С. 93.Колубухина Л. В., Меркулова Л. Н., Щелканов М. Ю. и др. Эффективность ингавирина при лечении гриппа у взрослых // Тер. арх. - 2009. - Т. 81, № 3. - С. 51-54.Ленева И. А., Гуськова Т. А. Арбидол - эффективный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ: обзор результатов клинических исследований // Рус. мед. журн. - 2008. - Т. 16, № 29. - С. 1972-1976.Логинова С. Я., Борисевич С. В., Максимов В. А. и др. Изучение лечебной эффективности нового отечественного препарата ингавирина в отношении возбудителя гриппа A(H3N2) // Антибиотики и химиотер. - 2008. - Т. 53, № 7-8. - С. 29-30.Логинова С. Я., Борисевич С. В., Лыков М. В. и др. Изучение эффективности ингавирина in vitro в отношении мексиканского пандемического подтипа HINI вируса гриппа A/ штамма A/California/04/2009 и A/штамма A/California/07/ 2009 // Антибиотики и химиотер. - 2009. - Т. 54, № 3- 4. С. 15-20.Львов Д. К., Бурцева Е. И., Прилипов А. Г. и др. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ № 2452 от 24.05.2009) первого штамма A/ Moscow/01/2009(H1N1)sw1, подобного свиному вирусу A(H1N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в г. Москве // Вопр. вирусол. - 2009. - Т. 54, № 6. - С. 10- 14.Методические указания по изучению специфической противовирусной активности фармакологических веществ: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р. У. Хабриева. - М., 2005. - С. 532-557.Романовская А. А., Дурыманов А. М., Шаршов К. А. и др. Изучение чувствительности вирусов гриппа A(H1N1), вызвавших заболевания в апреле-мае 2009 года, к противовирусным препаратам в культуре клеток MDCK // Антибиотики и химиотер. - 2009. - Т. 54, № 5-6. - С. 41-47.Assay Guidance Manual. http://www/ncgc.nih.gov/guidance/ section2.html.Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E. et al. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that bloks viral fusion // Curr. Med. Chem. - 2008. - Vol. 15. - P. 997-1005.Glushkov R. G. Arbidol. Antiviral, immunostimulant, interferon inducer // Drug of the Future. - 1992. - Vol. 17. - P. 1079- 1081.Hayden F. WHO guidelines on the use of vaccines and antivirals during influenza. - Annex 5-Considerations for the use of antivirals during an influenza pandemic, Geneva, 2-4 October, 2002.Leneva I. A., Russell R. J., Boriskin Y. S. et al. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol // Antiviral Res. - 2009. - Vol. 81. - P. 132-140.Monto A. Viral susceptibility and the choice of influenza antivirals // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 47. - P. 346-348.Shi L., Xiong H., He J. et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo // Arch. Virol. - 2007. - Vol. 152. - P. 1447.Update: drug susceptibility of swine-origin influenza A(H1N1) viruses, April 2009. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009. - Vol. 58. - P. 433-435.Wang M., Cai B., Li L. et al. Efficacy and safety of arbidol in treatment of naturally acquired influenza // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. - 2004. - Vol. 26. - P. 289-293.Watanabe W., Konno K., Ijichi K. et al. MTT colorimetric assay system for the screening of anti-orthomyxo- and anti-paramyxoviral agents // J. Virol. Meth. - 1994. - Vol. 48, N 2- 3. - P. 257-265.Zlydnikov D. M., Kubar O. I., Kovaleva T. P. et al. Study of rimantadine in the USSR: a review of the literature // Rev. Infect. Dis. - 1981. - Vol. 3. - P. 408-421.