Asthenic syndrome in chronic active herpesvirus infection: immunological and clinical features. Systematic review

Full Text

Введение

Герпесвирусные инфекции относятся к числу наиболее распространенных заболеваний человека и представляют важную медико-социальную проблему. Инфицированность взрослого населения вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ) достигает 90–95%, вирусом герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6) – 70–90% [1, 2]. Уникальной особенностью этих возбудителей является способность к пожизненной персистенции в иммунокомпетентных клетках (В-лимфоцитах, моноцитах, натуральных киллерах) и нервных ганглиях с периодической реактивацией, что определяет невозможность их элиминации из организма [3, 4].

У значительной части инфицированных лиц вирусы переходят в состояние устойчивой репликации с формированием хронической активной герпесвирусной инфекции (ХА-ГВИ), сопровождающейся вторичным иммунодефицитом и системным воспалительным ответом. Наиболее частым и инвалидизирующим клиническим проявлением ХА-ГВИ является астенический синдром – устойчивый симптомокомплекс, включающий немотивированную утомляемость продолжительностью не менее 6 мес, не купирующуюся отдыхом, когнитивные нарушения, диссомнию, миалгии, артралгии, периодический субфебрилитет и эмоционально-аффективные расстройства [5, 6]. По данным разных авторов, частота астенического синдрома при ХА-ГВИ достигает 60–80%, что существенно превышает популяционные показатели астенических проявлений среди здоровых лиц и определяет высокую медико-социальную значимость проблемы [5].

Принципиальным является разграничение понятий «синдром поствирусной астении» и «астенический синдром при ХА-ГВИ». Первый термин традиционно применяется к состояниям, возникающим после перенесенной острой вирусной инфекции с элиминацией возбудителя. При герпесвирусных инфекциях вирус не элиминируется, а пожизненно персистирует в организме хозяина, периодически реактивируясь. Это определяет хронический рецидивирующий характер заболевания и требует принципиально иной диагностической и терапевтической тактики. В связи с этим в настоящем обзоре используется термин «астенический синдром при ХА-ГВИ» как наиболее точно отражающий патогенетическую сущность состояния.

Несмотря на возрастающий объем публикаций по данной проблеме, в литературе сохраняются существенные пробелы. Иммунологические нарушения описаны фрагментарно, в различных исследованиях используются разные диагностические панели и критерии включения пациентов. Недостаточно систематизированы данные о различиях клинической картины и иммунного статуса при моноинфекции и при микст-инфекции герпесвирусов. Отсутствует обобщенное представление о наиболее информативных иммунологических маркерах активности процесса. Это обусловливает необходимость систематического анализа имеющихся данных для формирования целостного представления об иммунологических и клинических особенностях астенического синдрома при ХА-ГВИ.

Цель работы – выявление особенностей иммунного статуса и клинической картины астенического синдрома у пациентов с ХА-ГВИ, включая сравнительную оценку моно- и микст-инфекции, на основе систематического анализа отечественных и зарубежных публикаций 2011–2024 гг.

Материалы и методы

Проведен систематический поиск научных публикаций в международных и отечественных библиографических базах данных PubMed (MEDLINE), Web of Science, Scopus, Российском индексе научного цитирования (РИНЦ) и научной электронной библиотеке eLIBRARY.RU. Глубина поиска составляла 14 лет (с января 2011 г. по декабрь 2024 г.). Поиск проводили по следующим ключевым словам и их комбинациям на русском и английском языках: «астенический синдром», «синдром хронической усталости», «хроническая активная герпесвирусная инфекция», «вирус Эпштейна–Барр», «вирус герпеса человека 6-го типа», «иммунный статус», «цитокиновый профиль», «клеточный иммунитет»; «asthenic syndrome», «chronic fatigue syndrome», «chronic active herpesvirus infection», «Epstein–Barr virus», «human herpesvirus 6», «immune status», «cytokine profile», «cellular immunity».

Критерии включения: оригинальные исследования и систематические обзоры, опубликованные в рецензируемых научных журналах; работы, посвященные иммунологическим и/или клиническим аспектам астенического синдрома у взрослых пациентов с лабораторно подтвержденной активной репликацией герпесвирусов (методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или серологическим выявлением маркеров активной репликации – иммуноглобулина (Ig) класса M, антител к раннему антигену (EA)).

Критерии исключения: единичные клинические наблюдения без систематического анализа; работы, посвященные острой первичной герпетической инфекции; публикации без лабораторного подтверждения активности инфекции; исследования на педиатрической популяции; экспериментальные работы на животных моделях; публикации без оригинальных данных об иммунологических или клинических параметрах; публикации на языках, отличных от русского и английского.

Первичный поиск выявил 67 публикаций, потенциально соответствующих теме обзора. После применения критериев исключения отсеяно 47 источников: исследования на животных моделях (n = 8), публикации по острой герпетической инфекции (n = 12), работы без иммунологических данных (n = 15), публикации более раннего периода без принципиального значения для современного понимания патогенеза (n = 12). В окончательный анализ включено 20 источников, из них 12 отечественных и 8 зарубежных публикаций. География исследований включала научные центры Российской Федерации (Москва, Санкт-Петербург, Новосибирск, Краснодар, Воронеж), США, Австралии, Италии, Японии и Украины.

Результаты и обсуждение

Вирусологические маркеры активной репликации и механизмы патогенеза

Принципиальным для понимания патогенеза астенического синдрома при ХА-ГВИ является признание того, что клинические и иммунологические нарушения ассоциированы не с самим фактом носительства, а именно с активной репликацией герпесвирусов. Серологические методы позволяют выявлять качественные маркеры активной инфекции – антитела к белкам репликации: раннему антигену (EA), ДНК-полимеразе и дезоксиуридинтрифосфатнуклеотидгидролазе (dUTPase) ВЭБ и ВГЧ-6; высокие титры этих антител определяются у пациентов с астеническим синдромом и не характерны для здоровых носителей [13, 14]. Количественная оценка вирусной нагрузки возможна исключительно методом ПЦР, которая демонстрирует наличие ДНК герпесвирусов в лейкоцитах периферической крови у 40–53% пациентов; при микст-инфекции вирусная нагрузка существенно выше, чем при моноинфекции [10, 14]. Таким образом, серологические и молекулярно-биологические методы дополняют друг друга и не являются взаимозаменяемыми: серология подтверждает факт активной репликации, тогда как ПЦР дает количественную характеристику виремии.

Молекулярные механизмы вирусиндуцированного патогенеза включают прямое воздействие вирусных белков на иммунные клетки и эндотелий. Фермент dUTPase ВЭБ индуцирует синтез провоспалительных цитокинов, что клинически проявляется субфебрилитетом и системными симптомами. Латентный мембранный белок ВЭБ (LMP-1) посредством активации транскрипционного фактора NF-κβ стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов и экспрессию молекул адгезии на эндотелии, поддерживая хроническое воспаление [15, 16]. ВГЧ-6 обладает выраженным нейротропизмом: инфицирование астроцитов приводит к дисфункции глутаматного транспортера EAAT-2, накоплению возбуждающего нейромедиатора в синаптической щели и эксайтотоксической гибели нейронов, что создает морфологическую основу для развития когнитивных нарушений и описанных в литературе случаев рефрактерной височной эпилепсии [17].

Таким образом, патогенез астенического синдрома при ХА-ГВИ может быть представлен как замкнутый порочный круг: исходная иммунная дисфункция (снижение CD8⁺, NK-клеток, интерферонов (ИФН)) создает условия для реактивации герпесвирусов; продукты вирусной репликации, в свою очередь, индуцируют гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, которые усугубляют иммунную дисфункцию и опосредуют центральные нейропсихологические проявления заболевания. Это представление имеет принципиальное значение для понимания природы заболевания и обоснования необходимости комплексной диагностики.

Иммунологические особенности

Систематизация данных проанализированных публикаций позволила выделить 4 ключевых типа иммунологических нарушений при астеническом синдроме на фоне ХА-ГВИ.

1. Количественный и функциональный дефицит цитотоксического звена иммунитета. По данным Н.М. Калининой (2011), у пациентов с астеническим синдромом на фоне ХА-ГВИ статистически значимо снижены уровни CD8⁺-Т-лимфоцитов (270 ± 32 кл/мкл против 480 ± 46 кл/мкл в контроле; p < 0,05) и натуральных киллеров CD16⁺/CD56⁺ (130 ± 22 кл/мкл против 320 ± 40 кл/мкл; p < 0,05) [8]. Эти изменения подтверждены в более поздних работах Н.С. Пронькиной и соавт. (2013) и Д.В. Мальцева (2019) [9, 10]. Функциональная недостаточность естественных киллеров, проявляющаяся снижением их цитотоксической активности, связана с дисфункцией ионных каналов TRPM3, что показано в работах H. Cabanas и соавт. (2018) [11]. По данным О.Г. Гурской (2012), частота недостаточности NK-клеток (CD16⁺) у пациентов с астеническим синдромом на фоне герпесвирусной инфекции составила 64%, цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8⁺) – 52,8% [12].
2. Дисрегуляция системы интерферонов. У пациентов с астеническим синдромом при ХА-ГВИ выявляется выраженное снижение спонтанной и индуцированной продукции ИФН-α (82 ± 10 пг/мл против 160 ± 28 пг/мл в контроле; p < 0,05). Это нарушение носит характер первичного звена патогенеза, поскольку именно ИФН I типа обеспечивают противовирусную защиту на ранних этапах реактивации герпесвирусов [8, 13].
3. Дисбаланс цитокинового профиля. Характерной особенностью является повышение уровней провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ)-1β, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, ИЛ-6, ИЛ-8) при отсутствии адекватного компенсаторного увеличения противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, трансформирующий фактор (ТФР)-β, антагонист рецептора ИЛ-1 (IL-1Ra/РАИЛ-1)) и при недостаточной активации иммунорегуляторных факторов (ИЛ-2, ИФН-α, ИФН-γ). Данный профиль рассматривается как ключевой механизм формирования системных и нейропсихологических проявлений астенического синдрома: провоспалительные цитокины способны проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на нейроны лимбической системы, гипоталамуса и префронтальной коры, опосредуя как утомляемость и субфебрилитет, так и когнитивно-эмоциональные нарушения [9, 12, 13].
4. Изменения гуморального иммунитета. По данным О.Г. Гурской (2012), повышение уровня IgA выявлено у 75% пациентов, повышение IgM – у 47,2%; одновременно у ½ обследованных отмечалась гипогаммаглобулинемия, что отражает истощение гуморального звена иммунитета на фоне длительной антигенной стимуляции [12].

Сравнительный анализ иммунологических параметров при моно- и микст-инфекции показал, что микст-инфекция ВЭБ и ВГЧ-6 ассоциирована с более выраженным снижением CD8⁺- и CD16⁺-лимфоцитов, более значительным повышением уровней провоспалительных цитокинов и более стойкой дисфункцией системы ИФН по сравнению с моноинфекцией [5, 10]. Эти данные согласуются с описанными клиническими особенностями и формируют единую патогенетическую концепцию. Следует отметить, что между исследованиями имеются определенные расхождения в количественных пороговых значениях иммунологических параметров, что объясняется различиями в методиках, лабораторных референсных значениях и характеристиках выборок. Однако качественная направленность изменений (снижение цитотоксического звена и ИФН, повышение провоспалительных цитокинов) воспроизводится во всех проанализированных работах, что подтверждает ее патогенетическую значимость.

Клиническая характеристика астенического синдрома при хронической активной герпесвирусной инфекции

Анализ включенных источников показал, что астенический синдром при ХА-ГВИ представляет собой устойчивый клинический симптомокомплекс. Его ключевые проявления и их частота, по данным обобщенных публикаций, представлены следующим спектром: немотивированная утомляемость продолжительностью не менее 6 мес, не купирующаяся отдыхом, – у 95–100% пациентов; когнитивные нарушения с преимущественным снижением кратковременной памяти и концентрации внимания – у 68–87%; нарушения сна (диссомния, инверсия циркадного ритма) – у 60–75%; периодический или постоянный субфебрилитет – у 45–60%; миалгии и артралгии без воспалительных изменений в суставах – у 40–55%; лимфаденопатия – у 35–50%; эмоционально-аффективные расстройства тревожно-депрессивного спектра – у 50–70% [5–7].

Сравнительный анализ моно- и микст-инфекции выявил существенные различия клинической картины. Применительно к герпесвирусам под микст-инфекцией понимают одновременную активную репликацию двух и более ранее приобретенных вирусов с пожизненной персистенцией; этот термин следует отличать от коинфекции, обозначающей одновременное первичное заражение разными возбудителями. По данным Е.О. Халтуриной и И.В. Нестеровой (2023), при моноинфекции ВЭБ (27,7% обследованных пациентов) в клинической картине преобладали кожные проявления, лимфаденопатия и умеренные когнитивные нарушения. При микст-инфекции (72,3% пациентов) симптоматика была значительно более выраженной с доминированием астенического синдрома, нейровегетативных расстройств и когнитивной дисфункции [5]. Наиболее частыми вариантами микст-инфекции являлись комбинации ВЭБ + цитомегаловирус (ЦМВ) + ВГЧ-6 (14,7%), ВЭБ + ЦМВ + вирус простого герпеса 1-го типа (12,4%) и ВЭБ + ВГЧ-6 (8,8%).Умеренные когнитивные нарушения (aMCI), оцененные с помощью стандартизированных шкал MoCA и MMSE, регистрировались у 68,3% пациентов с ХА-ГВИ в целом, однако при микст-инфекции их частота достигала 87,4% против 38,8% при моноинфекции (p < 0,05). Показатели по шкале тяжести астенического синдрома MFI-20 у пациентов с микст-инфекцией составляли 52,7 ± 3,4 балла против 38,0 ± 2,8 балла при моноинфекции (p < 0,05), что подтверждает более тяжелое течение заболевания и значительное снижение качества жизни [5, 6].

Совпадение результатов независимых исследовательских групп (Халтурина Е.О. и Нестерова И.В., Мальцев Д.В., Калинина Н.М.) в отношении большей тяжести микст-инфекции свидетельствует о высокой воспроизводимости данной закономерности и позволяет рассматривать сочетанную реактивацию нескольких герпесвирусов как самостоятельный прогностически неблагоприятный фактор [6].

Сравнение астенического синдрома при хронической активной герпесвирусной инфекции с другими нозологическими формами и его место в современной классификации

В современной зарубежной литературе астенический синдром при ХА-ГВИ часто рассматривается в рамках более широкого понятия «миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости» (МЭ/СХУ), при котором герпесвирусная инфекция считается одним из ведущих этиопатогенетических факторов. Иммунологические особенности – снижение функции NK-клеток, дисфункция TRPM3-каналов, цитокиновый дисбаланс, описанные у пациентов с МЭ/СХУ [11, 18], – во многом совпадают с таковыми у больных ХА-ГВИ, что свидетельствует о патогенетической общности этих состояний.

Также ряд авторов подчеркивает необходимость выделения астенического синдрома при ХА-ГВИ как самостоятельной нозологической формы, поскольку наличие лабораторно подтвержденной активной репликации герпесвирусов определяет этиотропный подход к ведению пациента и принципиально отличает данное состояние от идиопатического СХУ [10, 19]. Этот вопрос остается дискуссионным и требует дальнейшего изучения, в том числе в рамках международных консенсусных классификаций.

Заключение

Систематический анализ публикаций 2011–2024 гг. позволяет сформулировать следующие выводы об особенностях иммунного статуса и клинической картины астенического синдрома при ХА-ГВИ:

1. Астенический синдром при ХА-ГВИ представляет собой устойчивый клинический симптомокомплекс с ведущими проявлениями в виде стойкой утомляемости (95–100%), когнитивных нарушений (68–87%), нарушений сна (60–75%), субфебрилитета (45–60%) и эмоционально-аффективных расстройств (50–70%).
2. Иммунный статус пациентов характеризуется устойчивым комплексом нарушений: количественным и функциональным дефицитом цитотоксического звена иммунитета (снижение CD8⁺- и CD16⁺-лимфоцитов), дисрегуляцией системы ИФН с преимущественным снижением продукции ИФН-α, дисбалансом цитокинового профиля с повышением провоспалительных факторов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8) и относительной недостаточностью противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β, антагонист рецептора ИЛ-1), а также изменениями гуморального иммунитета.
3. Микст-инфекция ВЭБ и ВГЧ-6 ассоциирована с более тяжелым клиническим течением, более высокой частотой когнитивных нарушений (87,4% против 38,8% при моноинфекции) и более выраженными иммунологическими сдвигами, что позволяет рассматривать сочетанную реактивацию герпесвирусов как самостоятельный прогностически неблагоприятный фактор.
4. Патогенетической основой астенического синдрома при ХА-ГВИ является порочный круг между иммунной дисфункцией и активной вирусной репликацией, опосредованный гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и их непосредственным воздействием на структуры центральной нервной системы.
5. Диагностический алгоритм должен включать как серологическое выявление маркеров активной репликации, так и количественную оценку вирусной нагрузки методом ПЦР, поскольку эти методы дополняют друг друга и не являются взаимозаменяемыми.

Систематизированные данные могут служить основой для разработки унифицированных диагностических панелей при подозрении на ХА-ГВИ-ассоциированный астенический синдром, а также для планирования дальнейших исследований по выделению иммунологических предикторов тяжести течения и прогноза заболевания.

About the authors

Veronika I. Shevtsova

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of Russia

Email: shevvi17@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1707-436X

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology

Russian Federation, 394036, Voronezh

Maria V. Pilyakina

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of Russia

Email: masha.stepanova-2001@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5608-095X

6th-Year Student of the Faculty of Medicine

Russian Federation, 394036, Voronezh

Daria A. Ostroverkhova

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: dariaosipova2002@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4278-1266

6th-Year Student of the Faculty of Medicine

Russian Federation, 394036, Voronezh

Vadim S. Ostroverkhov

N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of Russia

Email: vadimmidav2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-1107-0862

6th-Year Student of the Faculty of Medicine

Russian Federation, 394036, Voronezh

References

Supplementary files