Genotypic diversity of the varicella-zoster virus (Herpesviridae: Varicellovirus) and human gene variants as risk factors for severe disease

Full Text

Введение

Ветряная оспа (ВО) и опоясывающий герпес (ОГ) принадлежат к категории одних из наиболее социально и экономически значимых инфекционных заболеваний, возбудителем которых является вирус Varicella Zoster (вирус варицелла-зостер, ВВЗ). Герпесвирусы сосуществуют с человеком на протяжении многих веков. Впервые термин «опоясывающий лишай» (shingles от лат. cingulus – пояс) был использован римским энциклопедистом Авл Корнелием Цельсом (25 г. до н.э. – 50 г. н.э.) в процессе описания поражений кожи туловища, а несколько позже персидский ученый Расес (865–925 гг. н.э.) описал клиническую картину заболевания ВО [1]. Вирус был выделен в 1953 г. Томасом Веллером, показавшим его способность инфицировать человеческие клетки. Позднее Роберт Э. Хоуп-Симпсон в рамках своего исследования сформулировал гипотезу: «После первичной инфекции (ветряной оспы) вирус приобретает латентную форму в сенсорных ганглиях, где он может время от времени реактивироваться (опоясывающий герпес)» [2]. Восемнадцать лет спустя, в 1983 г., гипотеза была подтверждена благодаря открытию ДНК ВВЗ Дональдом Дж. Гилденом в латентно инфицированных человеческих ганглиях [3].

ВВЗ чрезвычайно контагиозен и относится к подсемейству Alphaherpesvirinae семейства Orthoherpesviridae. Его геном представлен двухцепочечной линейной молекулой ДНК; размер генома составляет 125 кб. Для умеренных регионов первичное инфицирование вирусом характерно в детском периоде, а в тропических регионах заражение происходит обычно в более взрослом возрасте. При первом контакте с организмом хозяина вирус распространяется по всему организму, развивается ВО с такими симптомами, как лихорадка, головная боль и характерная сыпь. Вирус нейотропен, впоследствии он проникает в сенсорные ганглии и приобретает латентную форму. При ослаблении иммунной системы вирус может реактивироваться, мигрируя по нервам к коже. К симптомам ОГ относятся сильная боль и везикулярная сыпь по ходу залегания пораженных нервов. Постгерпетическая невралгия – состояние, характеризующееся продолжительной болью, которая возникает после перенесенного ОГ, способна оказывать влияние на качество жизни пациента достаточно длительное время – от 120 сут после появления высыпаний. В основном ВО протекает относительно легко, но возможно отягощенное течение с поражением центральной нервной системы (ЦНС), в некоторых случаях заканчивающееся летальным исходом [4].

Цель работы – обобщение данных современных исследований о связях разных генотипов ВВЗ и полиморфизмов генов человека с развитием тяжелого течения болезни.

Филогеография вируса ветряной оспы

В ходе изучения ВВЗ было установлено существование разных генотипов вируса, объединяющихся в клады – группы вирусов, таксоны которых происходят от одного общего предка. При изучении происхождения современных клад ВВЗ и оценке скорости замен в ходе эволюции вирусного генома как внутри, так и между хозяевами, была установлена скорость мутаций около 10⁻³ замен на сайт в год (∼10⁻⁶ на сайт в сутки). Из этого можно сделать вывод, что расхождение клад произошло около 8000 лет назад [5].

Основные принципы номенклатуры вирусных клад и наименования штаммов были приняты в июле 2008 г. в ходе съезда в Лондоне. Кроме того, тогда же был определен набор из 27 стабильных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в 15 открытых рамках считывания (ORF) как минимальный набор, необходимый для идентификации предполагаемой клады [6]. С широким распространением технологий WGS, или полногеномного секвенирования (от англ. Whole Genome Sequencing), стало ясно, что предыдущие схемы генотипирования не актуальны. На сегодняшний момент схема генотипирования была пересмотрена и расширена группой авторов из США [7]. Пересмотренная стратегия обеспечивает избыточность в количестве консервативных SNP для каждой клады ВВЗ, повышая тем самым ее надежность. Схема генотипирования требует 6 ампликонов и также сканирует 7 SNP. Новый способ генотипирования более трудоемкий, однако позволяет однозначно различать все клады ВВЗ и охватывает более широкую область генома, чем предыдущая схема. Данное преимущество позволяет идентифицировать в том числе и рекомбинантные вирусы. На данный момент известно о циркуляции 7 основных (1–6, 9) и одной кандидатной клады VIII. Клада VII признана неактуальной по причине отсутствия новых изолятов [8]. Известно, что циркулирующие генотипы ВВЗ различаются в зависимости от географического региона. Кладам присваивается номер в соответствии с очередностью открытия новых изолятов.

Первым отсеквенированным изолятом вируса стал штамм Dumas (NC001348), полную нуклеотидную последовательность которого в 1986 г. расшифровали Дэвисон и Скотт. Штамм Dumas является прототипическим штаммом для генома первой клады и используется в качестве референсного при генотипировании ВВЗ. Клада 1 наиболее многочисленная [9], наряду с кладами 3 и 6 чаще всего встречается в Европе, Северной Америке и Австралии. Клада 1, как и клада 3, преобладает в том числе в России и в граничащим с Россией северном регионе Китая Синьцзян [5, 8, 10].

Изоляты ВВЗ, принадлежащие к кладе 2, также преобладают в Китае [10], в Японии и Южной Корее, могут встречаться в Европе и США [9]. Прототипическая последовательность генома для клады 2 получена из штамма Oka, который является родительским штаммом (pOka) по отношению к вакцинному штамму, на основе которого создана живая аттенуированная вакцина (vOka) [11]. Известны случаи реактивации вакцинного штамма спустя длительное время после вакцинации с развитием ОГ, иногда с менингитом или менингоэнцефалитом, – зарегистрировано всего 15 случаев менингита и 4 случая прогрессирующего ОГ (в трех из которых потребовалась госпитализация) у иммунокомпетентных детей и подростков после вакцинации в США, Греции, Швейцарии, Японии и Германии [12]. Однако, несмотря на существующие доказательства того, что vOka может вызывать заболевания ЦНС, это очень редкое и, как правило, самоограничивающееся состояние, а симптомы чаще всего менее выражены, чем в случаях инфицирования вирусом дикого типа [13]. Так, в одном из опубликованных ранее клинических случаев сообщается о развитии паралича руки после вакцинации против ВО у годовалого ребенка. Изначально врачи связывали развитие паралича с vOka, но в ходе проведения молекулярных исследований образцов спинномозговой жидкости было выявлено инфицирование пациента вирусом дикого типа, который в конечном итоге признали причастным к развитию данного состояния [14]. В то же время следует упомянуть об исследовании, которое предоставляет доказательства благотворного эффекта вакцинации против ОГ для предотвращения или задержки развития деменции [15].

Как и клада 1, клада 3 считается одной из наиболее распространенных в Европе и Северной Америке. Известно о четырех прототипических штаммах: 11, 22, 03-500 и HJO, которые были впервые описаны в 2006 г. Бо́льшая часть недавних последовательностей ВВЗ, относящихся к 3-й кладе, была получена из Европы [9]. В ходе проведения филогенетического анализа было установлено, что европейские вирусы 3-й клады подверглись дивергенции в наименьшей степени, чем остальные генотипы, что подтверждает европейское происхождение данной клады [5].

Клада 4, наряду с кладой 5, характеризуется широким повсеместным распространением, особенно в таких южноазиатских странах, как Индия, Пакистан, Бангладеш и Шри-Ланка. Клада 4, вероятнее всего, представляет собой предковую рекомбинантную форму, поскольку имеет общие SNP с кладами 1 и 2. Кроме того, последние анализы показывают, что и 6 клада также представляет собой рекомбинацию между кладами 1, 2, 3 и 5. Клада 6 была выявлена не так давно, в 2015 г., и в настоящее время включает три полноразмерных генома. Штамм var160, являющийся прототипическим, был выделен от 7-летнего мальчика из Мексики. В то же время наиболее вероятно, что клада 9 также является результатом рекомбинации между кладами 1, 2, 3 и 5, причем это событие отличается от того, которое привело к появлению клады 6. Клада 9 была впервые определена в 2020 г., прототипический штамм 457/2008 выделен от 5-летней девочки из Германии [8]. Семейство альфагерпесвирусов генетически стабильно и обладает низкой частотой замены нуклеотидов. Геном ВВЗ значительно более консервативен, чем геномы остальных представителей семейства, а именно вирусов простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов. За исключением областей вариабельных повторов, существует всего от 30 до 200 различий SNP между любыми двумя штаммами ВВЗ [16], таким образом, стабильная природа геномов ВВЗ и высокая степень генетического сходства между штаммами предполагает, что гомология между двумя штаммами не является препятствием для рекомбинации. Проведенный в 2015 г. анализ 115 полноразмерных последовательностей генома ВВЗ показал, что рекомбинация ВВЗ часто встречается как внутри, так и между кладами, что вызывало настороженность по поводу возможности рекомбинации между вирусом дикого типа и живым аттенуированным штаммом vOka, тем не менее на сегодняшний день ни один подобный рекомбинант не был зарегистрирован, несмотря на постоянный мониторинг [8]. Наиболее важной предпосылкой для рекомбинации остается коинфекция хозяина разными штаммами и их одновременная репликации в одной и той же клетке, однако мало что известно о том, каким образом и как часто события рекомбинации происходят в популяции хозяина [17].

Клада 5 доминирует в Африке, Малайзии и Индонезии; сообщается о ее присутствии и в России [8]. Последовательность штамма CA123, выделенного в Калифорнии в 2007 г., является прототипической [9]. Примечателен тот факт, что в развитых странах с умеренным климатом большинство детей переносят первичную инфекцию в школьном возрасте, с выраженным сезонным ростом случаев ВО весной, а сама инфекция в основном протекает без осложнений. Менее 1–3% людей остаются неинфицированными после 20 лет. В то же время во многих тропических странах, особенно в сельской местности, напротив, более 10–20% населения остаются восприимчивыми к инфекции во взрослом возрасте, а заражение чаще протекает с осложнениями, требующими госпитализации [18, 19]. Роль в этом могут играть такие факторы, как миграция, плотность населения и условия проживания [19]. Кроме того, различия в симптоматике при заболевании и его течении обуславливаются возрастными отличиями функции иммунной системы и механизмами реагирования на вирус между детьми и взрослыми. Помимо этого, различия в возрасте инфицирования в разных странах могут быть связаны с тем, что эндемичные для Африки и Юго-Восточной Азии вирусы 5-й клады обладают уникальной структурой тандемного повтора R1 в кодирующей части генома. R1 расположен на N-конце белка ORF11 (ORF11p) и находится выше области ORF11p, которая, согласно расчетам моделирования in silico, связывает РНК. R1 уникально богат отрицательно заряженными аминокислотами; C-конец этого повтора содержит плотно повторяющиеся остатки аспарагиновой и глутаминовой кислот, что делает его более кислым и гидрофобным, чем повторы R1, обнаруженные в кладах 1–4 [9, 18, 20]. Конкретная функция повтора R1 в настоящее время изучается, однако известно, что ORF11p экспрессируется как белок немедленного раннего развития (от англ. immediate early protein, IEP) в кератиноцитах и, как было показано на мышах, необходим для репликации в коже, т.е. в месте, откуда происходит основная часть воздушно-капельной передачи, а потеря ORF11p связана с уменьшением уровня экспрессии IEP [18]. Таким образом, сохраняется гипотеза о возможности того, что вирусы 5-й клады и их уникальная область повтора R1 представляют собой приобретенную в ходе распространения ВВЗ из Европы в Африку адаптацию к хозяевам – жителям экваториальных географических регионов, которая может быть связана с устойчивостью к повышенной температуре, влажности и повреждающему воздействию ультрафиолета, инактивирующих вирус, однако данная гипотеза все еще обсуждается в научном сообществе [5, 9, 18]. Также интересно отметить, что, согласно данным метаанализа 2020 г., среди разных факторов риска развития ОГ принадлежность к негроидной расе была связана с более низкими рисками [21].

Клиническая характеристика и генотипические свойства

Взаимодействия ВВЗ с организмом хозяина, как правило, доброкачественные и в основном протекают без осложнений, что можно объяснить длительной коэволюцией ВВЗ и человека. Тем не менее ВВЗ остается клинически важным патогеном, поскольку его очень высокая распространенность среди населения создает значительную нагрузку на систему здравоохранения [5]. Так, Всемирная организация здравоохранения ежегодно фиксирует около 140 млн случаев ВО, из них 4,2 млн случаев требуют госпитализации по поводу осложнений; 4200 заканчиваются смертельными исходами [22]. Согласно Государственному докладу «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2024 году», в Российской Федерации заболеваемость ВО возрастает; зарегистрировано более 830 тыс. случаев заболевания. ВО занимает 2-е место в рейтинге инфекционных заболеваний с показателем 567,38 случая на 100 тыс. населения, что превышает значения 2023 г. на 9,7%. За 2024 г. уровень заболеваемости вернулся к значениям, регистрируемым до начала пандемии COVID-19. Показатель частоты реактивации вируса в форме ОГ составил 16,7 на 100 тыс. населения за 2024 г. и практически эквивалентен данным прошлого периода. Важно отметить, что Правительством Российской Федерации в соответствии со Стратегией развития иммунопрофилактики инфекционных болезней на период до 2035 года запланировано введение вакцинации против ВО в национальный календарь профилактических прививок¹. За рубежом ВО занимает 2-е место среди инфекционных причин неэпидемического острого энцефалита, а наиболее распространенными тяжелыми осложнениями считаются кожные поражения и сочетанные бактериальные инфекции с развитием сепсиса, менее распространены патологии сердечно-сосудистой, мочеполовой и опорно-двигательной систем [22, 23]. В России наиболее часто встречаются заболевания с поражением кожи и ЦНС, в редких случаях органов зрения, слуха, дыхательной системы, коагуляторные нарушения, лимфатической системы, опорно-двигательной системы, органов мочеполовой и эндокринной системы [24].

В научной литературе появляются разрозненные данные, касающиеся связей генотипа вируса и тяжести течения болезни с развитием патологического процесса. Например, в работе, характеризующей генотипы ВВЗ, циркулирующие в Минске в период с 2015 по 2020 г., сделан вывод, что вирус относится к 3-й кладе. В работе описан случай тяжелой генерализованной инфекции, вызванной ВВЗ, которая развилась у пациентки молодого возраста с лимфомой Ходжкина, трансплантацией стволовых кроветворных клеток костного мозга и терапией моноклональными антителами после недавно перенесенного COVID-19 [25]. Согласно данным литературы, перенесенная новая коронавирусная инфекция (НКИ) является фактором риска реактивации ВВЗ. Так, коллектив авторов из Японии сообщил о пациенте с тяжелой пневмонией и диссеминированной реактивацией ВВЗ на фоне перенесенной НКИ. На рентгенограмме легких были выявлены помутнениями по типу матового стекла и пятнистые узелковые тени, а сам вирус был выделен из кожных образцов и бронхоальвеолярного лаважа. Исследователи отмечают, что в подобных случаях НКИ способна напрямую влиять на выживаемость таких пациентов [26].

Испанские ученые в ходе исследований установили циркуляцию рекомбинантов 1-й и 3-й клады среди пациентов с энцефалитом, ОГ и ВО, также в исследование вошли случаи реактивации vOka у трех детей с ОГ и одного взрослого пациента с энцефалитом и ретинитом. В этой же работе авторы привели данные о корреляции циркулирующих в Испании вирусных клад и развивающимися на их фоне состояниями у пациентов. В исследовании проанализированы образцы, полученные от пациентов и депонированные в период с 1997 по 2016 г. Из трех наиболее частых патологий энцефалит ассоциировался с кладами 1 (64 случаев; 41,8%) и 3 (26 случаев; 17%), ОГ – с кладами 1 (45 случаев; 50,6%) и 3 (13 случаев; 14,6%), а ВО – с кладами 1 (9 случаев; 42,8%), 5 (3 случая; 14,3%) и 6 (2 случая; 9,5%). Несмотря на то что 3-я клада – одна из самых распространенных в мире, тем не менее она не была выявлена среди пациентов с ВО, возможно, по причине малой выборки пациентов. В целом энцефалит чаще ассоциировался с кладами 1 и 3, чем с кладами 4, 5 и 6 (56,4% против 37%; p = 0,01). Кроме того, статистический анализ показал, что клады 4, 5 и 6 встречались значительно чаще в Мадриде, чем в других исследованных регионах Испании (22,7% против 11,8%; p = 0,023), но при этом в Мадриде было зафиксировано значительно меньшее количество случаев энцефалита по сравнению со всеми другими исследованными регионами (p = 0,001). Многомерный анализ генотипов выявил значимую связь энцефалита с кладами 1 и 3 в возрастной группе старше 14 лет (p = 0,035 и p = 0,021 соответственно). Авторы исследования заявили, что ими не было выявлено связи между кладами ВВЗ и полом пациентов, а также годом обнаружения [27].

В другом исследовании, проведенном учеными из Великобритании, было проанализировано генетическое разнообразие ВВЗ среди пациентов с энцефалитом. В противовес результатам из предыдущей работы, никаких специфических последовательностей, характерных только для клад, которые можно было бы выделить как поражающие ЦНС, выявлено не было, на основании чего ученые сделали вывод, что инфицирование ЦНС вряд ли вызвано единичными вирусными полиморфизмами. Уровень генетического разнообразия в образцах с содержимом папул был низким, что согласуется с предположением о том, что кожные поражения происходят от одного или нескольких вирионов. Аналогичный результат был получен в случаях менингита, при энцефалите же, напротив, содержание спинномозговой жидкости отличалось значительным уровнем разнообразия. В двух случаях были обнаружены признаки смешанных инфекций, наибольшее разнообразие в образцах спинномозговой жидкости было получено в результате микст-инфекций двух или более групп вируса. Авторы статьи отметили, что вирусное разнообразие не было связано с вирусной нагрузкой. Результаты исследования показали, что инфекции смешанного типа могут возникать у молодых иммунокомпетентных пациентов без явных предрасполагающих факторов. Возможно, что повышенное вирусное разнообразие в биообразцах некоторых пациентов с энцефалитом связано с накопленными в вирусном геноме мутациями, которые могут быть вызваны иммунным давлением организма хозяина. Половина случаев энцефалитов, ассоциированных с ВВЗ, возникает на фоне иммуносупрессивных состояний, при которых, как известно, реактивация вируса встречается чаще. Исследователи отмечают, что факторы, предрасполагающие к распространенной реактивации ВВЗ у молодых иммунокомпетентных пациентов, труднее поддаются объяснению. Генетические факторы могут быть важной составляющей в подобных случаях, поскольку осложнения на фоне заболевания могут увеличивать риск развития отдаленных последствий. Например, это предположение согласуется с данными о том, что ОГ у пациентов до 40 лет значительно увеличивает риск инсульта в течение всей жизни [28].

Генетика человека

Индивидуальные особенности в геноме пациентов способны оказывать значительное влияние на реализацию противовирусного иммунного ответа, а также на исход заболевания. К таким факторам относятся: гаплотипы HLA, ответственные за кодирование поверхностных гликопротеинов для последующей презентации антигенов; полиморфизмы генов цитокинов, влияющих на противовирусный ответ за счет связывания цитокинов со специфическими мембранными рецепторами; микроРНК хозяина, участвующие в РНК-сайленсинге и необходимые для жизненного цикла вируса; киллерные иммуноглобулин-подобные рецепторы, являющиеся ключевыми регуляторами функций NK-клеток и CD8⁺-T-клеток, связанные с врожденным и адаптивным иммунитетом [29].

Среди генов-кандидатов, варианты которых могут быть связаны с развитием ВВЗ-опосредованных поражений ЦНС, выделяют целый пул человеческих генов. Например, гены, кодирующие Toll-like рецепторы (TLR). Каждый из TLR обладает определенной специфичностью к патогенам. Особенное внимание ученых привлекает TLR3, который распознает вирусную двухцепочечную РНК и запускает инициацию сигнального пути для синтеза интерферонов (IFN) и провоспалительных цитокинов. Поскольку TLR3 экспрессируется в шванновских клетках, то дефекты в генетической последовательности этого рецептора или молекулах последующего сигнального каскада могут придавать специфическую восприимчивость к ВПГ- и ВВЗ-опосредованным заболеваниям ЦНС [23, 30]. TLR3-зависимая индукция IFN-α/β и IFN-λ критически важна для защиты ЦНС против ВПГ, а высокая гетерогенность в продукции цитокинов у больных считается одной из причин различий в течении, исходе заболевания и ответе на терапию [31, 32]. TLR3-сигнальный путь включает в себя ряд молекул (TLR3, UNC93B1, TRIF, TRAF3 и TBK1), дефект генов которых ассоциирован с риском развития герпетического энцефалита. Подобные события описаны в литературе. Так, отечественные исследователи описали клинический случай развития герпетического энцефалита у ребенка с редким вариантом гена TLR3 – с.889C>G (p.Leu297Val; rs35311343); in silico вариант определен как патогенный [32]. В другом исследовании авторы предположили, что аллель -412Phe и гомозиготный вариант Phe412Phe гена TLR3 (Phe412Leu), а также аллель G и гомозиготный вариант GG гена TLR9 (A2848G) предрасполагают к развитию ВО, в то время как носительство аллели -412Leu гена TLR3 (Phe412Leu), аллели A и гомозиготного варианта AA гена TLR9 (A2848G), напротив, снижают вероятность ее развития [32]. Группа ученых из Италии сообщила об обнаружении геторозиготных миссенс-мутаций гена TLR3 у пациентов с герпетическим энцефалитом. Вариант p.Leu297Val был выявлен у пациента с энцефалитом, вызванным ВПГ, а p.Leu199Phe у пациента с ветряночным энцефалитом. Авторы подчеркнули, что бо́льшая часть ранее выявленных вариантов TLR3, ассоциированных с герпетическим энцефалитом, представляла собой гетерозиготные миссенс-мутации. Некоторые из них оказывали доминирующее негативное влияние на передачу сигналов TLR3, возможно, из-за мультимерной природы активных сигнальных комплексов TLR3. Таким образом, можно предположить, что как p.Leu297Val, так и p.Leu199Phe придают аутосомно-доминантную восприимчивость к герпесвирусному энцефалиту [23]. Авторы еще одной недавней работы выделили целый ряд других генов двух функциональных кластеров: гены, связанные с врожденными вирусными сенсорами и иммунными путями (IRF1, RELB, POLR3E, IRAK1, TRIM38, DHX36, CGAS, TANK, POLR3A, TLR9, NFKB1, DDX60, RIOK3, NLRC5), и связаные с путями аутофагии (ULK1, ATG2B, ATG2A, TGM2, LAMP2, TSC1, ATG9A). Вероятно, нарушения в этих путях могут обусловливать развитие энцефалита при ВВЗ-инфекции [33].

Уклонение от иммунного надзора

Известно, что вирусы пользуются рядом ухищрений для «ускользания» от надзора иммунной системы. Не стал исключением и ВВЗ, использующий механизмы посттрансляционной модификации, которые направлены на подавление человеческого фактора регуляции интерферона-3 (IRF-3) – ключевого регулятора синтеза IFN-β, запускающего в свою очередь противовирусный иммунный ответ. Например, немедленный ранний белок ВВЗ ORF61p взаимодействует с IRF-3, что приводит к убиквитинированию фактора регуляции и его последующей протеасомной деградации, в результате чего IRF-3 разрушается до коротких пептидов. Еще один способ заключается в предотвращении необходимого для активации IFN-β фосфорилирования IRF3 на сериновом остатке 396 (Ser396) другим вирусный белком ORF47p. В результате предотвращается транслокация модифицированного IRF3 в ядро, где бы он связался с промоторами генов IFNB1 и ISG15, запуск экспрессии которых разворачивает противовирусный ответ. Третий способ «ускользания» задействует белок оболочки вириона – немедленно ранний-62 (IE-62), внедряющегося в клетку-хозяина при проникновении вируса. IE-62 также нацелен на противодействие индукции IFN ингибированием IRF3 до его фосфорилирования [34, 35]. IE62 неспособен разрушать комплексы IRF3-TBK1, однако экспрессия IE62 приводила к значительному снижению фосфорилирования IRF3 в ответ на сверхэкспрессию TBK-1 (TANK-binding kinase 1). TBK-1 является серин/треонин протеинкиназой, которая активируется в ответ на вирусную инфекцию. Активированный TBK1, в свою очередь, фосфорилирует IRF3, что приводит к его активации и транслокации в ядро, где он инициирует синтез IFN типа I и других противовирусных белков. Без полного фосфорилирования IRF3 конформационный переход к диссоциации IRF3 от TBK1 не запускается, что приводит к образованию промежуточных транскрипционно нефункциональных изоформ pIRF3, а также делает активированный TBK1 недоступным для фосфорилирования других молекул IRF3. В результате предотвращается опосредованная IRF3 трансактивация IFN-стимулируемых генов и ранняя секреция IFN типа I в ответ на инфекцию [36].

Недавно был описан новый способ уклонения вирусов от иммунного ответа при помощи аппарата малых внеклеточных везикул (small extracellular vesicle, sEV) инфицированной клетки-хозяина. Внеклеточные везикулы представляют собой группу мембранных структур, которые включают экзосомы, везикулы, происходящие из мультивезикулярных эндосом, и микровезикулы (эктосомы), которые происходят из плазматической мембраны. sEV являются важными посредниками межклеточной коммуникации, поскольку доставляют в отдаленные клетки и ткани широкий спектр грузов: белки, липиды, нуклеиновые кислоты, в том числе микроРНК. В ходе попыток охарактеризовать груз, высвобождающийся из инфицированных ВВЗ сенсорных нейронов человека sEV, исследователи обнаружили значительное увеличение уровня экспрессии микроРНК, опосредующих уклонение от иммунной системы хозяина (hsa-miR-146a-5p) и подавляющих противовирусный ответ IFN типа I, а также сверхэкспрессирующегося как при вирусных, так и при прионных неврологических и нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера. Кроме того, была увеличена экспрессия микроРНК, связанных с патогенезом сосудистых (hsa-miR-221, hsa-miR-222, hsa-miR-143, hsa-miR-100 и hsa-miR-31) и других заболеваний, возникновение которых характерно для пациентов, перенесших ОГ. Важно отметить, что плазменные sEV обладали протромботическими и провоспалительными свойствами, которые обнаруживались даже по прошествии нескольких месяцев и могли сохраняться до года после перенесенного заболевания, что, в свою очередь, еще раз доказывает наличие длительного патогенного влияния на риск развития инсульта у пациентов перенесших ОГ. Происхождение таких патогенных sEV, а также наличие/отсутствие различий в высвобождаемом грузе в зависимости от генотипа вируса в настоящее время неизвестно и планируется к дальнейшему изучению. Помимо прочего, сохраняется проблема, связанная с тем, что ВВЗ нейротропен и развивает латентную инфекцию в тройничном нерве и других ганглиях. Сенсорные нейроны, находящиеся в тройничном ганглии, иннервируют обонятельный эпителий, обеспечивающий первый барьер на пути патогенов, проникающих в обонятельную луковицу и ЦНС. Высвобождение sEV с патогенным грузом микроРНК может сделать эту область уязвимой для вторичных экзогенных патогенов [35].

Заключение

Проблемы, сопряженные с последствиями перенесенной ВВЗ-инфекцией, обусловлены множеством факторов, которые все еще требуют более детального и междисциплинарного изучения. Известно о циркуляции 7 основных (1–6, 9) и одной кандидатной клады VIII вируса ВО. Циркулирующие генотипы вируса различаются в зависимости от географического региона. Так, клады 1, 3 и 6 в основном распространены в Европе, Северной Америке и Австралии. Изоляты ВВЗ, принадлежащие к кладе 2, преобладают в Азии, а также могут встречаться в Европе и США. На основе последовательности прототипического для 2 клады штамма Oka получен вакцинный штамм vOka, который используется для создания живой аттенуированной вакцины. Бо́льшая часть последовательностей ВВЗ, относящихся к 3 кладе, получены из Европы, что согласуется с тем, что данная клада имеет европейское эволюционное происхождение. Клады 4 и 5 имеют повсеместное распространение, особенно широко представлены в южноазиатских странах. Клада 4 представляет собой предковую рекомбинантную форму, поскольку имеет общие SNP с кладами 1 и 2. Клада 5 является единственной, о циркуляции которой сообщается на африканском континенте. Эндемичные для Африки и Юго-Восточной Азии вирусы 5 клады обладают уникальной структурой тандемного повтора R1 в кодирующей части генома, что, по-видимому, является эволюционным приобретением для адаптации к климатическим условиям региона. В таком случае можно предполагать будущее перераспределение циркулирующих клад в связи с наблюдаемым глобальным потеплением. Исследования показывают, что 6 и 9 клады также представляют собой события рекомбинации, которые произошли в результате взаимодействий между кладами 1, 2, 3 и 5, но при этом протекали независимо друг от друга. Способность вируса ВО к рекомбинации объясняется высокой степенью генетического сходства между штаммами, а также коинфекцией хозяина несколькими штаммами и их единовременной репликацией в одной и той же клетке.

ВО занимает лидирующие позиции среди инфекционных причин развития поражения ЦНС; наиболее частыми тяжелыми осложнениями считаются кожные поражения и сочетанные бактериальные инфекции. В научной литературе появляются разрозненные данные, касающиеся связей генотипа вируса и тяжести течения болезни с развитием патологического процесса. В ходе исследований испанские ученые установили циркуляцию рекомбинантов 1-й и 3-й клады среди пациентов с энцефалитом, ОГ и ВО. Согласно их данным, энцефалит и ОГ ассоциировались с кладами 1 и 3, а ВО – с кладами 1, 5 и 6. В то же время исследование ученых из Великобритании, напротив, не выявило специфических последовательностей, а также показало, что инфекции смешанного типа могут возникать у молодых иммунокомпетентных пациентов без явных предрасполагающих факторов.

Генетическая предрасположенность пациента может быть также важной составляющей в подобных случаях, поскольку осложнения на фоне заболевания увеличивают вероятность риска развития отдаленных последствий. Среди генов-кандидатов, варианты которых могут быть ассоциированы с развитием ВВЗ-опосредованных поражений ЦНС, выделяют целый пул человеческих генов. Функция этих генов связана с врожденными вирусными сенсорами, иммунными путями и путями аутофагии.

Кроме того, установлено, что ВВЗ пользуется рядом «ухищрений для ускользания» от надзора иммунной системы, используя механизмы посттрансляционной модификации, которые направлены на подавление IRF-3, а также посредством аппарата sEV. Было обнаружено, что из инфицированных ВВЗ сенсорных нейронов человека при помощи sEV высвобождаются микроРНК, связанные не только с уклонением от иммунитета, но и с развитием осложнений, развивающихся после перенесенной вирусной инфекции. До сих пор остается неясным, что является первичным фактором развития тяжелого течения болезни, в том числе с присоединившейся вторичной бактериальной инфекцией и возможным развитием сепсиса, и на что в первую очередь следует обращать внимание при постановке диагноза ВО и/или ОГ. В этой связи будут актуальны диагностические подходы, в основе которых лежит транскриптомное профилирование, поскольку микроРНК определяет уровень экспрессии генов, задействованных в биологических процессах при заболевании. Кроме того, отмечено, что в группу риска входят иммунокомпрометированные пациенты с наличием случаев развития ОГ в семейном анамнезе, пациенты с наличием травм, а также люди в пожилом возрасте, на что следует обращать особенное внимание при проведении обследования и/или планировании вакцинации против ВВЗ. В чуть меньшей степени, но тем не менее присутствуют риски у пациентов при наличии психологического стресса или сопутствующих заболеваний, таких как диабет, заболевания почек, сердечно-сосудистые и аутоиммунные заболевания [21].

Таким образом, основываясь на перечисленных в статье свойствах вируса и генетических особенностях пациентов, можно предположить, что причины развития тяжелого течения болезни, в том числе с развитием сепсиса, обусловливаются перечисленными факторами, являющимися предметом современных исследований.

 

¹ О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2024 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2025.

About the authors

Polina V. Cherkasova

Federal Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency

Email: cherkasovapv@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-5154-2315

Junior researcher, Department for Experimental Medical Virology, Molecular Genetics and Biobanking

Russian Federation, 197022, St. Petersburg

Aleksandra A. Igolkina

Federal Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency

Email: gribanovaalal@bk.ru
ORCID iD: 0009-0000-4310-9741

Junior researcher, Department for Experimental Medical Virology, Molecular Genetics and Biobanking

Russian Federation, 197022, St. Petersburg

Alina V. Vasilkova

Federal Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency

Email: mock.al@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-0461-9601

laboratory research assistant, Department for Experimental Medical Virology, Molecular Genetics and Biobanking

Russian Federation, 197022, St. Petersburg

Oleg S. Glotov

Federal Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency

Email: olglotov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0091-2224

Doctor of Sciences in Biology, Head of the Department of Experimental Medical Virology, Molecular Genetics and Biobanking

Russian Federation, 197022, St. Petersburg

Olga V. Goleva

Federal Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency

Author for correspondence.
Email: golev.ao@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3285-9699

PhD, Senior Scientist, Department for Experimental Medical Virology, Molecular Genetics and Biobanking

Russian Federation, 197022, St. Petersburg

References

Supplementary files